Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Критерии отбора и клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших терапию с применением генно-инженерных биологических препаратов... 34
2.2. Методы исследования и оценки результатов 39
2.3. Оценка безопасности терапии 42
2.4. Статистическая обработка 43
Глава 3. Результаты собственных наблюдений применения ингибиторов фактора некроза опухоли а, абатацепта, ритуксимаба и канакинумаба при системном варианте ювенильного артрита 44
3.1. Результаты оценки эффективности и переносимости ингибиторов фактора некроза опухоли а 45
3.1.1. Оценка эффективности и переносимости инфликсимаба 45
3.1.2. Оценка эффективности и переносимости этанерцепта 50
3.1.3. Оценка эффективности и переносимости адалимумаба
3.2. Результаты оценки эффективности и переносимости абатацепта при системном варианте ювенильного артрита 64
3.3. Результаты оценки эффективности и переносимости ритуксимаба при системном варианте ювенильного артрита 68
3.4. Результаты оценки эффективности и переносимости канакинумаба при системном варианте ювенильного артрита
Глава 4. Результаты собственных наблюдений применения тоцилизумаба при системном варианте ювенильного артрита 85
4.1. Общие данные 85
4.2. Анализ клинических и лабораторных параметров эффективности терапии тоцилизумабом 4.2.1. Анализ динамики системных проявлений 90
4.2.2. Анализ динамики суставного статуса, рентгенологических изменений и функционального статуса 91
4.2.3. Анализ динамики лабораторных показателей 93
4.2.4. Инициация терапии тоцилизумабом на фоне синдрома активации макрофагов 96
4.3. Анализ эффективности терапии в зависимости от различных факторов.. 97
4.3.1. Эффективность терапии в зависимости от возраста дебюта системного варианта ювенильного артрита 97
4.3.2. Эффективность терапии в зависимости от длительности системного варианта ювенильного артрита 100
4.3.3. Эффективность терапии в зависимости от системных проявлений на момент начала терапии тоцилизумабом 102
4.3.4. Эффективность терапии в зависимости от числа активных суставов на момент начала терапии тоцилизумабом 107
4.3.5. Анализ эффективности терапии в зависимости от предшествующего опыта применения генно-инженерных биологических препаратов
4.4. Индивидуальная оценка эффективности терапии тоцилизумабом. Анализ путей повышения эффективности 116
4.5. Анализ безопасности и переносимости терапии тоцилизумабом 126
4.6. Анализ сопутствующей терапии на фоне терапии тоцилизумабом 142
4.7. Выживаемость терапии тоцилизумабом у пациентов с системным вариантом ювенильного артрита 143
Заключение 146
Выводы 162
Практические рекомендации 164
Библиографический список
- Методы исследования и оценки результатов
- Оценка эффективности и переносимости этанерцепта
- Анализ динамики системных проявлений
- Эффективность терапии в зависимости от длительности системного варианта ювенильного артрита
Методы исследования и оценки результатов
Публикаций, посвященных применению у пациентов с сЮА инфликсимаба значительно меньше. В Российской Федерации на базе Научного центра здоровья детей РАМН под руководством профессора Е. И. Алексеевой [1, 4] сопоставлялись результаты применения инфликсимаба у двух групп пациентов (21с сЮА и 59 с суставным вариантом ЮНА). Эффективность инфликсимаба при суставном варианте артрита была значительно выше. В группе с системным вариантом у 88 % пациентов уже после первых 3 инфузий нарастала активность системных проявлений, в связи с неэффективностью лечение прекратили 50 % пациентов, у 25 % препарат отменен из-за HP.
R. Russo, М. Katsicas опубликовали результаты лечения 45 больных сЮА, которые получали различные ингибиторы ФНОа более 6 месяцев [138]. Замена одного ингибитора ФНОа на другой в ходе исследования была выполнена у 49 % детей. Только 24 % пациентов достигли ремиссии в среднем через 26 месяцев терапии: при использовании этанерцепта — 8, инфликсимаба — 2, адалимумаба — 1. Обострения отмечались в 45 % случаев в сроки от 2 до 14 месяцев после начала ремиссии. Таким образом, только 24 % пациентов с сЮА достигли ремиссии на фоне лечения ингибиторами ФНОа и лишь у 13 % она носила устойчивый характер. Аналогичные результаты получены в исследовании P. Tynjala и соавторов. Через 24 и 48 месяцев от начала лечения 46 и 76 % пациентов с сЮА прекратили терапию ингибиторами ФНОа в основном по причине вторичной неэффективности [155].
В качестве альтернативного ГИБП для лечения сЮА в ряде исследований рассматривается абатацепт, гибридный белок, блокирующий взаимодействие CD80 и CD86 с CD28, изменяя костимуляторный сигнал, тем самым препятствуя активации Т-клеток. При назначении абатацепта больным сЮА N. Ruperto и соавторы наблюдали улучшение в 65 % случаев, из этих пациентов 30-, 50-, 70-, 90 %-ный ответ и ремиссия по педиатрическим критериям ACR отмечались у 88, 63, 13 и 25 % больных соответственно, однако авторы не включали детей с системными проявлениями за предыдущие 6 месяцев [134, 136]. Доказательная база этого РКИ позволила обосновать включение абатацепта как допустимой опции в схемы терапии сЮА в рекомендациях ACR 2011, 2013 гг. [133].
Эмпирический опыт применения ритуксимаба, химерных моноклональных антител к CD20 при сЮА основан на выявленной С. Wouters и соавторами В-клеточной активности при всех субтипах ЮИА [162] и носит очень ограниченный характер. Большинство случаев использования данного препарата у детей базируется на положительном опыте применения ритуксимаба при РА взрослых [47, 86]. Описаны отдельные наблюдения успешного применения ритуксимаба при сЮА [8, 61, 83, 111]. Наибольший интерес представляет работа Е. И. Алексеевой и соавторов по изучению применения ритуксимаба у 75 пациентов (36 мальчиков и 39 девочек) с сЮА в возрасте от 2,3 до 17 лет [8, 31]. Средняя продолжительность заболевания составила 5,3 (0,6; 7,0) лет. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м 1 раз в неделю в течение 4 последовательных недель. Следующий курс проводили через 24 недели, если у пациентов были признаки активности сЮА (системные проявления, активный артрит, повышение уровня СРБ и СОЭ). Всего проведено от одного (75 пациентов) до пяти (23 пациента) курсов лечения. Ремиссия достигнута у 25, 48, 65, 80 и 90 % пациентов на 24-й, 48-й, 72-й, 96-й и 120-й неделях соответственно. Наиболее частыми HP были нейтропении, ЛОР-инфекции, реже встречались кожные инфекции, герпетическая инфекция и пневмония.
Исследования последних лет показали, что важную роль в патогенезе сЮА играют нарушения в системе врожденного иммунитета. Исходя из этого выдвинуто предположение, что сЮА следует рассматривать как аутовоспалительный синдром, а не классическое аутоиммунное заболевание [125]. Благодаря уникальному профилю цитокинов при сЮА, блокада ФНОа, подавление активации Т и В-лимфоцитов не могут быть оптимальным терапевтическим подходом для детей с тяжелым течением сЮА. Еще одна отличительная особенность сЮА — его тесная связь с САМ [36, 141]. В связи с этим наиболее перспективным стало применение ингибиторов ИЛ-1 и ИЛ-6, показавших значительно большую эффективность в РКИ.
К настоящему времени установлено, что многие клинические и лабораторные проявления заболевания при сЮА вызваны высоким уровнем ИЛ-6 [45, 50, 51, 53, 54, 55, 144]. Гиперпродукция ИЛ-6 приводит к развитию лихорадки, стимулирует выработку острофазовых белков гепатоцитами, а также конкурентно ингибирует синтез альбумина и трансферрина, вызывает тромбоцитоз, способствует возникновению дефицита железа при эритропоэзе и развитию анемии. Повышение концентрации ИЛ-6 способствует снижению выработки адренокортико-тропного гормона, кортизола и гормона роста, что приводит к развитию астено-депрессивных состояний и задержке роста у детей с сЮА. Амилоидоз, тяжелое осложнение этого заболевания, также ассоциируется с активностью этого цитоки-на. Все это свидетельствует об актуальности ингибирования ИЛ-6 для лечения сЮА. Препаратом с таким механизмом действия является тоцилизумаб — реком-бинантное гуманизированное моноклональное IgGl антитело к рецептору ИЛ-6, которое селективно связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6. При исследовании действия тоцилизумаба на взрослых пациентов с РА была продемонстрирована его высокая эффективность и хорошая переносимость [16, 21]. В большинстве исследований тоцилизумаба при сЮА впервые использовались модифицированные педиатрические критерии ACR для оценки эффективности терапии с учетом особенностей клинической картины сЮА [68]. В связи с тем что лихорадка и характерная сыпь являются ключевыми клиническими особенностями сЮА, модифицированные ACR педиатрические критерии требуют оценки динамики этих проявлений заболевания [124]. Впервые тоцилизумаб был успешно применен S. Yokota и соавторами у четырех детей с сЮА в 2005 г. [168]. В последующем двойном слепом исследовании S. Yokota и соавторов [164-167] приняли участие 56 японских детей в возрасте от 2 до 19 лет с резистентным к предшествующей терапии сЮА, которые получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели в течение шестинедельной открытой фазы, по завершению которой 30-, 50- и 70 %-ное улучшение по педиатрическим критериям ACR было достигнуто у 91, 86 и 68 % пациентов соответственно. 43 пациента продолжили двойную слепую фазу, где только 17 % в группе плацебо сохраняли 30 %-ный ответ и уровень СРБ менее 15 мг/л по сравнению с 80 % в группе, получавшей тоцилизумаб. К 48-й неделе открытой продолженной фазы 98, 94 и 90 % пациентов соответственно достигли 30-, 50-, и 70 %-ного улучшения по педиатрическим критериям ACR. Наиболее распространенными HP были легкие инфекции и кратковременное повышение ТА. Серьезные HP включали анафилактические реакции, желудочно-кишечные кровотечения, бронхит и гастроэнтерит. P. Woo и соавторы исследовали эффективность и безопасность тоцилизумаба у 18 детей с активным сЮА в Великобритании и Франции [159]. Пациенты получали тоцилизумаб в дозе 2,4 или 8 мг/кг на инфузию. Ответ на терапию был быстрым, у 11 пациентов отмечалось 30 %-ное, у восьми — 50 %-ное улучшение по критериям ACR. Не наблюдалось заметных различий в ответе на терапию в зависимости от возраста, эффект сохранялся до 8 недель после инфузии. К сожалению, при оценке эффективности авторы не учитывали системные проявления заболевания.
Оценка эффективности и переносимости этанерцепта
Всего за период наблюдения терапия этанерцептом была инициирована 13 пациентам с сЮА (табл. 9). Этанерцепт применялся в качестве первого ГИБП у шести пациентов, второго — у шести пациентов (трое имели опыт применения инфликсимаба, двое — тоцилизумаба, один — адалимумаба), одна пациентка имела опыт предшествующей биологической терапии тремя препаратами (ин-фликсимаб, тоцилизумаб, абатацепт). Интервал между завершением предыдущего ГИБП и началом терапии этанерцептом составил у четырех пациентов 2 месяца, у одного — 4 месяца, у одного — 6 месяцев, у одного — 23 месяца. Основанием для отмены предшествующей биологической терапии у трех пациентов стала вторичная неэффективность, у четырех пациентов — инфузионные реакции на первый ГИБП.
Среди пациентов существенно преобладали девочки (76,9 %). Средняя продолжительность заболевания на момент начала терапии этанерцептом составила 100,9 месяца, в диапазоне от 11 до 165 месяцев. Две трети пациентов имели 2-ю степень активности заболевания, 46,1 % — III рентгенологическую стадию, что обусловлено большой продолжительностью заболевания.
На момент начала терапии системные проявления заболевания отмечены у пяти пациентов (38,5 %). Ни у одного пациента на момент начала терапии не было полисерозитов, только у одной пациентки фебрильная лихорадка, у двоих пациентов — сыпь, у пяти — лимфаденопатия, у двух — гепатомегалия, системный счет составил в среднем 0,77. Двое пациентов имели подтвержденный при биопсии слизистой двенадцатиперстной кишки амилоидоз без клинических проявлений.
Все пациенты на момент начала терапии имели активные суставные проявления заболевания, ЧАС составило 13,75 (4,0; 31,0), ЧСОФ — 14,75 (5,0; 31,0). У девяти пациентов (69,2 %) были артриты тазобедренных суставов. Одна пациентка перенесла ранее операцию по эндопротезированию тазобедренных суставов.
Все пациенты имели высокую лабораторную активность заболевания: СОЭ 22,1 ±10,1 мм/ч, СРБ 50,5 ± 26,2 мг/л. Лейкоцитоз отмечался только у одного пациента — 12,8 тысяч. Общая ОАЗВ по ВАШ перед началом терапии этанерцеп-том составляла 60,3 ± 10,8 мм. Пациенты с предшествующим опытом другого ГИБП имели более высокую активность заболевания на момент начала терапии: средние значения СОЭ 31,3 мм/ч (р 0,05), СРБ 71, 9 мг/л (р 0,05), ЧАС 15,8.
На момент начала терапии все пациенты получали базисную терапию МТ в средней дозе 12,54 мг/м поверхности тела, десять пациентов (76,9 %) получали терапию ГК в дозе 4,44 ± 2,04 мг в сутки (по преднизолону), 11 пациентов получали терапию НПВП (диклофенак, нимесулид, мовалис). Внутрисуставное введение ГК до начала терапии этанерцептом получали 10 пациентов (76,9 %), в среднем от 2 до 5 инъекций в год.
Этанерцепт вводился подкожно в дозе 0,4 мг/кг массы тела 2 раза в неделю у 11 пациентов, у двоих пациентов, достигших 18-летнего возраста, 1 раз в неделю в дозе 50 мг.
У одного пациента, которому этанерцепт был назначен в качестве второго ГИБП (в анамнезе САМ в дебюте заболевания, инфузионная реакция на тоцили-зумаб), после 2 инъекций препарата развилось обострение сЮА (усиление сыпи, фебрильная лихорадка, гепатоспленомегалия) с нарастанием лабораторной активности (повышение СОЭ с 25 мм/ч до 45 мм/ч, СРБ с 86 мг/л до 108 мг/л, феррити-на с 796 нг/мл до 2750 нг/мл), что потребовало немедленной отмены терапии и повышения дозы пероральных ГК. Следует отметить, что при наличии у мальчика обострения системных проявлений наблюдалась отчетливая положительная динамика по суставному статусу (уменьшение ЧАС с 13 до 2). Подробное описание клинического наблюдения представлено далее (клинический случай № 2).
Первичная неэффективность зарегистрирована у одной пациентки, имевшей опыт применения тоцилизумаба с развитием инфузионной реакции. Девочка получала этанерцепт в течение 7 месяцев без значимого ответа как со стороны лабораторных показателей, так и по суставному статусу, системных проявлений заболевания на момент назначения этанерцепта и в ходе терапии не было.
Одна пациентка прервала терапию через 2 недели в связи с повышением ТА более 2 норм, при повторной попытке назначения этанерцепта вновь отмечено нарастание ТА. У двух пациентов терапия была прекращена по организационным причинам на сроках 12 и 36 месяцев, у одной пациентки терапия прекращена через 5,5 месяцев в связи с виражом туберкулиновых проб. У четырех пациентов развилось обострение заболевания с системными проявлениями на разных сроках терапии (12, 18, 22, 34 месяцев) с рецидивом лихорадки (4), сыпи (4), лимфадено-патии (4), развитием перикардита и плеврита у одной пациентки. Двое пациентов продолжают терапию более 24 месяцев, одна пациентка более 6 месяцев и находятся в состоянии медикаментозной ремиссии, на момент назначения терапии этанерцептом у них имелись только проявления полиартрита (ЧАС 16,7 и 12 соответственно). Двое пациентов не имели ранее опыта применения других ГИБП, одна пациентка ранее получала адалимумаб в течение 54 месяцев с развитием вторичной неэффективности. Таким образом, в целом у шести пациентов (46,2 %) отмечена первичная либо вторичная неэффективность применения этанерцепта с развитием системного обострения на различных сроках у пяти пациентов (41,67 %), средняя продолжительность терапии составила 13,7 месяцев (табл. 11).
Продолжает 13-й 12 месяцев Продолжает Переносимость терапии этанерцептом можно оценить как хорошую (суммарное количество HP 0,79 на 100 пациенто-лет). Из HP легкой и средней степени тяжести зарегистрированы только ОРВИ у 10 пациентов (76, 9 %), что составило 0,72 на 100 пациенто-лет. Ни у одного пациента не зарегистрированы аллергические реакции на введение препарата. Отклонения в лабораторных показателях, расцененные как серьезная HP и потребовавшие отмены терапии (повышение ТА более 2 норм), зарегистрированы только у одной пациентки.
У одной пациентки, страдающей мочекаменной болезнью, на фоне терапии этанерцептом проведена плановая литотрипсия без признаков реактивации сЮА и инфекционных HP. Другая пациентка, получающая этанерцепт более двух лет, перенесла операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава без HP.
На фоне терапии этанерцептом при достижении положительного эффекта проводилась коррекция сопутствующей терапии. Дозу пероральных ГК удалось снизить до 3,12 ± 1,25 мг/кг в сутки по преднизолону с полной отменой ГК у одного пациента, у всех пациентов снизилась потребность в приеме НПВП. Базисную терапию продолжали получать все пациенты без коррекции дозы МТ. В целом на фоне терапии этанерцептом значительно снизилась потребность в проведении внутрисуставных инъекций ГК, у 10 пациентов с первоначальным положительным эффектом она составила в среднем менее 1 инъекции в год.
Анализ динамики системных проявлений
При анализе динамики показателей внутри каждой из групп приведенные результаты позволили отклонить нулевую гипотезу об отсутствии различий сравниваемых параметров на фоне терапии тоцилизумабом.
При проведении дисперсионного анализа динамики средних величин с использованием критерия Вилкоксона межгрупповое сравнение показало отсутствие значимых различий сравниваемых групп (р О, 05), за исключением ЧСОФ (р = 0,036), что свидетельствует о более стойком характере функциональной недостаточности в группе рано заболевших детей (рис. 18). Выявлена тенденция к нарастанию активности артрита у пациентов, заболевших до трех лет, на 24-36-м месяце терапии.
На основании проведенного статистического анализа можно сделать вывод об отсутствии достоверных различий в эффективности терапии тоцилизумабом в зависимости от возраста дебюта сЮА, однако выявленное различие по динамике ЧСОФ позволяет рассматривать ранний возраст дебюта как неблагоприятный фактор прогноза для формирования стойкой функциональной недостаточности, что необходимо учитывать при определении сроков назначения терапии.
Для оценки эффективности терапии в зависимости от длительности заболевания пациенты были разделены на две группы: 1-я группа — с длительностью заболевания в пределах трех лет (23 человека), 2-я группа — более трех лет (26 человек). Продолжительность заболевания в 1-й группе значимо отличалась от 2-й (16,9 ± 10,4 месяцев против 96,4 ± 44,6 месяцев, р = 0, 0001), по возрасту дебюта пациенты были сопоставимы в обеих группах: 53,7 ± 0,4 месяца и 45,7 ± 26,6 (р = 0, 437), соответственно. В 1-й группе системный счет был выше (3,4 и 2,6 соответственно, р = 0, 012). Показатели лабораторной активности и ЧАС на момент начала терапии в указанных группах не имели статистически значимых различий, однако во 2-й группе выше был уровень СРБ (медиана 93,7 и 136,0 мг/л соответственно) и показатель ЧСОФ (медиана ЧСОФ — 12,0 и 18,0 соответственно, р = 0, 051). Динамика основных показателей на фоне терапии представлена в таблице 28 и на рисунке 19.
При анализе динамики показателей внутри каждой из групп приведенные результаты позволили отклонить нулевую гипотезу об отсутствии различий сравниваемых параметров на фоне терапии тоцилизумабом. При этом при проведении дисперсионного анализа средних величин с использованием критерия Вилкоксона межгрупповое сравнение показало отсутствие значимых различий между группами (р 0, 05), за исключением уровня СРБ через 1 и 3 месяца от начала терапии, который оказался достоверно выше при большей длительности заболевания (р 0, 05).
Представленные графики наглядно отражают положительную динамику в обеих группах без принципиальных различий по ответу на терапию, за исключением сохраняющегося большего ЧСОФ во 2-й группе (р = 0, 043) и нарастание ЧАС на 24-36 месяце терапии в обеих группах, что, однако, оказалось статистически не достоверным (р 0, 05).
Таким образом, терапия тоцилизумабом может быть эффективной при любой длительности заболевания, однако большая длительность сЮА на момент начала терапии не позволяет добиться полного восстановления функционального статуса, подтверждая необходимость раннего применения тоцилизумаба до появления стойких функциональных нарушений.
В рамках настоящего исследования была проведена оценка зависимости эффективности терапии тоцилизумабом от числа системных проявлений на момент начала терапии. По этому признаку пациенты были разделены на четыре группы: I — без системных проявлений сЮА (8 человек), II — 1-2 системных признака (16 человек), III — 3-4 системных признака (16 человек), IV — 5-6 системных признаков (9 человек). Во II группе из системных проявлений присутствовали сочетание лихорадки и сыпи либо лихорадки и поражения органов РЭС (лимфаде-нопатия, гепатоспленомегалия). Пациенты III группы имели сочетание лихорадки, лимфаденопатии, гепатомегалии, у части из них присутствовала сыпь. IV группа — пациенты с серозитами (6), миокардитом (2), альвеолитом (1), подтвержденными инструментальными методами исследования на момент начала терапии то-цилизумабом. Все пациенты IV группы имели лихорадку и сыпь (табл. 29).
На момент начала терапии группы были сопоставимы по возрасту дебюта (р 0,05), но различались по длительности заболевания, которая была выше в первых двух группах (р 0, 05). Лабораторная активность заболевания статистически была сопоставима во всех группах, однако средние значения СРБ достоверно были выше в группах с системными проявлениями. Максимальная активность артрита выявлена у пациентов в IV группе. Оценка проводилась за первые 24 месяца терапии (сроки лимитированы количеством пациентов по группам). Результаты динамики основных показателей представлены в таблице 30 и на рисунке 20.
При анализе динамики показателей внутри каждой из групп приведенные результаты позволили отклонить нулевую гипотезу об отсутствии различий сравниваемых параметров на фоне терапии тоцилизумабом (р 0,05). При проведении дисперсионного анализа средних величин между группами с использованием критерия Шеффе для СОЭ, ОАЗВ, а также критерия Краскела — Уоллеса для СРБ, ЧАС и ЧСОФ межгрупповые сравнения показали отличие по суставному статусу (ЧАС, ЧСОФ) в IV группе (р 0,05) с постепенным выравниванием по отношению к I—III группам к 24-му месяцу терапии при отсутствии статистически достоверных различий по динамике лабораторных показателей.
Эффективность терапии в зависимости от длительности системного варианта ювенильного артрита
Анамнез жизни. Ранний анамнез без особенностей. Психомоторное развитие по возрасту. Привит до настоящего заболевания по календарю. Аллергоанамнез не отягощен. Наследственность: у матери холодовая крапивница.
Анамнез заболевания. Дебют заболевания в сентябре 2009 г. в хронологической связи с вакцинацией (АКДС + корь), когда появились эритематозная сыпь, фебрильная лихорадка, полиартралгии, увеличение лимфоузлов, эпизодическая утренняя скованность, нарушение походки. По данным лабораторного обследования Нв 69 г/л, лейкоциты 20x10 /л, СОЭ 36 мм/ч, СРБ 3+ . Госпитализирован в стационар по месту жительства с предполагаемым диагнозом системный васкулит, болезнь Кавасаки. Получал аспирин, в/в ИГ, антибиотики с положительным эффектом в течение 2 месяцев. В октябре 2010 г. возобновилась фебрильная лихорадка, сыпь, боль в горле, через 2 недели нестойкие артриты лу-чезапястных и голеностопных суставов. При обследовании в стационаре по месту жительства выявлены лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, миоперикардит, плеврит, альвеолит, анемия, лейкоцитоз, СОЭ 65 мм/ч. Диагноз: аллергосепсис Висслера — Фанкони. С 5 ноября 2010 г. начата терапия глюкокортикоидами per os в дозе 1,5 мг/кг в сутки по преднизоло-ну и в/в (пульс-терапия метипредом 250 мг № 3), инфузии ВВИТ, переливание эритромас-сы, с 25 ноября 2010 г. подключен МТ 12,5 мг/м (8 мг) в неделю. Состояние с незначительной положительной динамикой. Принимая во внимание торпидность к проводимой терапии возобновлен дифференциально-диагностический поиск с исключением гематоонкологиче-ской патологии, в связи с чем МТ отменен, снижена доза ГК до полной отмены к январю 2011 г. (получал только НПВП). С января 2011 г. наблюдается быстрое формирование субтотального полиартрита, в том числе с вовлечением шейного отдела позвоночника, тазобедренных суставов, развитие перикардита, плеврита, падение гемоглобина до 55 г/л. После проведения стернальной пункции и исключения гематоонкологической патологии подтвержден диагноз сЮА. Возобновлен МТ 18 мг/м в неделю, назначен циклоспорин А 3,5 мг/кг в сутки, метипред 12 мг/сут (1,0 мг/кг по преднизолону), проводилась пульс-терапия метипредом 20 мг/кг на инфузию № 3. Состояние оставалось нестабильным, продолжал лихорадить, сохранялся полиартрит, лимфаденопатия. Впервые находился в детском отделении Института с 3 октября по 2 ноября 2011 г. На момент госпитализации состояние мальчика расценивалось как тяжелое, имелась общая гиперестезия, плаксивость, боли практически во всех суставах, боли в горле. Обращали на себя внимание дефицит массы тела (-28 %), мышечная атрофия, гипотония, фебрильная лихорадка до 39 С. Кожные покровы бледные с желтушным оттенком, сухие, бледно-розовая полиморфная сыпь на туловище и бедрах, распространенный гипертрихоз. Выраженная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Дыхание стридорозное. Частота дыхания — 36 в минуту. Перкуторно притупление в нижних отделах легких. При аускультации ослабление дыхания в нижних отделах легких, шум трения плевры практически над всей поверхностью, шум трения перикарда. Число активных суставов — 20, кисты в подколенных областях, на тыльной и ладонной поверхностях луче-запястных суставов, с переходом на нижнюю треть предплечья, самостоятельно практически не передвигался. По данным обследования: Нв 76 г/л, лейкоциты 21,3x10 /л, тромбоциты 634x10 /л, СОЭ 44 мм/ч, ферритин 2534 мгк/л, СРБ 162 мг/л, при инструментальном об 136 следовании подтвержден альвеолит, плеврит, перикардит. В первые дни фебрильная лихорадка, преимущественно во второй половине дня, купировавшаяся в/м введением НПВП; выраженная скованность на протяжении дня; обильная распространенная полиморфная сыпь, частые ночные пробуждения из-за болей в суставах; постоянная одышка до 32-36 в минуту. Принимая во внимание фенотипические особенности, наследственность, выполнено генетическое обследование: полный анализ 11 экзона гена мевалонаткиназы (MVK) — мутаций не обнаружено, частичный анализ гена NLRP 3 (CIAS 1) (136-718 ко доны) — патогенных мутаций не выявлено; обнаружен полиморфный вариант rs3 806268 в гомозиготном состоянии. С учетом тяжелого течения заболевания с развитием полисерозитов, нарастания инвалидизации, рефрактерности к проводимой ранее терапии было принято решение о назначении терапии тоцилизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели, получено разрешение локального этического комитета, письменное информированное согласие родителей. После 1-й инфузии тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг эпизодов повышения температуры не было, значительно уменьшилась сыпь, скованность, к 3-му дню перестал выслушиваться шум трения плевры, улучшилось дыхание, сократились размеры печени и селезенки, уменьшился экссу-дативный компонент в суставах. С 10-го дня после инфузии усилились боли в суставах, наросла скованность, припухлость суставов, сыпь. После 2-й инфузии тоцилизумаба через сутки значительно уменьшились экссудативные изменения в суставах, сыпь. За период госпитализации отмечена существенная положительная со стороны сердца и легких (рис. 32), а также лабораторных показателей: СРБ снизился с 162 до 3,4 мг/л, нормализовалась СОЭ, повысился гемоглобин, снизился ферритин. В дальнейшем проводились регулярные инфузии с интервалом в 2 недели в областной больнице по месту жительства без HP с отчетливой положительной динамикой (табл. 43). Повторно госпитализирован в Институт через 3 месяца в феврале 2012 г., ЧАС — 5, лабораторной активности не выявлено. Проводимая терапия продолжена, уменьшена доза метипреда с 6 до 5 мг в сутки, получал регулярные инфузии тоцилизумаба 160 мг на введение каждые 2 недели. В начале апреля 2012 г. перенес носоглоточную инфекцию (получал флемоксин), что спровоцировало обострение заболевания: возобновилась сыпь, ухудшился суставной статус, наросла утренняя скованность вплоть до отказа от ходьбы в первой половине дня. Госпитализация в Институт с 22 мая по 27 июня 2012 г. выявила наличие активного суставного синдрома (ЧАС — 21) с формированием напряженных кист в области лучезапястных и голеностопных суставов с признаками сдавления сосудисто-нервного пучка кистой в области левой кисти, висцериты отсутствовали, имелась умеренная лимфаденопатия, гепатомегалия. Принято решение о продолжении терапии тоцилизумабом с увеличением дозы на инфузию до 12 мг/кг. Обращено внимание на выраженные индивидуальные особенности ответа на проводимую терапию: обильная сыпь, сильная скованность в суставах в течение 1-2 дней перед инфузией с парадоксальным нарастанием экссудативного полиартрита с выраженным болевым синдромом и напряженными межмышечными кистами после инфузии при положительной динамике лабораторных показателей, в том числе снижении уровня ферритина. После проведения инфузии 21 июня 2012 г. на 2-3-и сутки эпизоды приступообразных болей в животе без какой-либо локальной абдоминальной симптоматики при физикальном осмотре, что в совокупности с особенностями реакции на проводимую терапию рассматривалось как проявление надпочечниковой недостаточности у пациента с ярко выраженной зависимостью от ГК. В период госпитализации с учетом тяжести состояния принято решение о необходимости увеличения дозы пероральных ГК до 8 мг метипреда в сутки, с учетом стойких напряженных кист выполнены пункции с введением ГК (рис. 33). После выписки из стационара продолжена рекомендованная терапия в полном объеме с сохранением интервала между инфу-зиями тоцилизумаба 2 недели. При дальнейшем наблюдении с повторными госпитализациями в Институт с 25 сентября по 16 октября 2012 г., с 8 по 27 апреля 2013 г. на фоне продолжения терапии отмечена значимая положительная динамика клинического и лабораторного статуса, позволившая оценить ответ на терапию по критериям ACRpedi как 30 % / 70 % / 50 % / 70 % / 50 % / 70 % через 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 месяцев. Однако периодически рецидивировали межмышечные кисты, что требовало выполнения локальных инъекций ГК, отмечалось прогрессирующее нарастание функциональных нарушений и рентгенологических изменений со стороны тазобедренных суставов (рис. 34). При плановой госпитализации в Институт в октябре-ноябре 2013 г. на 8-й день госпитализации (5-й день после плановой инфузии тоцилизумаба) наросли артралгии, дефигурация левого голеностопного сустава, увеличились межмышечные кисты с признаками вторичного туннельного синдрома. 29 октября 2013 г. выполнена пункция левого голеностопного сустава, введен 1,0 мл дипро-спана. 30 октября 2013 г. утром появилась эритематозная сыпь, сопровождающаяся зудом кожи, отдельные элементы крапивницы на гиперемированном фоне, в течение дня сыпь приобрела характер распространенной, сливной, ярко-малинового цвета (рис. 35), присоединилась лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. В анализах крови тромбоцитопения, фибриноген на нижней границе нормы, снижено количество NK клеток. По совокупности критериев состояние расценено как вторичный САМ. Проводилась инфузионная терапия (ВВИГ суммарно 15,0 г, метипред 500 мг № 3), увеличена доза пероральных стероидов до 1 мг/кг в сутки по преднизолону. Состояние с положительной динамикой в течение 2-3 суток, нормализовались размеры лимфоузлов, печени и селезенки, суставной синдром со значи 138 тельной положительной динамикой: на момент выписки теносиновит в области левого лучезапястного сустава, сглаженность контуров запястий с ограничением движений без болевого компонента, положительная динамика объема движений в тазобедренных суставах. Повторных эпизодов высыпаний не отмечено. Лихорадки за период госпитализации не было. Последующая госпитализация в Институт в марте 2014 г. в стабильном состоянии без признаков активности заболевания, за исключением минимальных проявлений синовиальных кист в области левого лучезапястного сустава и в подколенных областях без нарушения функции этих суставов, однако наросла функциональная недостаточность за счет ограничения движений в плечевых и тазобедренных суставах. Продолжена терапия: ГК per os 0,5 мг/кг по преднизолону, МТ (методжект) 10 мг/нед, фолиевая кислота 1 мг 6 дней в неделю, проводились инфузии тоцилизумаба каждые 2 недели 160 мг (10 мг/кг).