Введение к работе
Актуальность проблемы.
Поиск ингибиторов протеинкиназ важен для борьбы с заболеваниями человека. Серин-треониновые и тирозиновые протеинкиназы - ферменты, участвующие в передаче сигналов от клеточной мембраны к ядру и аппарату генной транскрипции, играют ключевую роль в развитии многих заболеваний человека, включая различные виды опухолей, сердечнососудистые расстройства, диабет, шизофрению, нарушения иммунитета. Известны бактериальные киназы, которые обеспечивают образование бактериальных биопленок, поддержание толерантности и персистирования сложных популяций микроорганизмов. Одним из перспективных классов химических соединений - потенциальных ингибиторов протеинкиназ - являются производные индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола, такие, как стауроспорин и структурно родственные им 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимиды, например BIS-I, III (рисунок 1).
Стауроспорин BIS-I. R = Me
BIS-III. R = Н
Рисунок 1. Ингибиторы протеинкиназ
Несмотря на обилие работ в указанной области, некоторые направления поиска новых
потенциальных ингибиторов протеинкиназ остаются мало изученными. Настоящая работа
посвящена разработке методов синтеза и изучению свойств 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов.
3,4-Бис(индол-1-ил)малеинимиды отличаются от описанных ранее 3,4-бис(индол-3-
ил)малеинимидов способом сочленения индольного и малеинимидного фрагментов и являются
практически неизученными соединениями. Поэтому разработка методов синтеза и
исследование свойств производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, а также изучение их
ингибирующей активности в отношении протеинкиназ является актуальной задачей.
Цель работы заключалась в разработке методов модификации 3,4-бис(индол-1-
ил)малеинимидов и их производных - полианнелированных диазепинов[1,4] - (9Ь,10-дигидро-
Ш-индоло[Г,7':4,5,6]-пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-а]индоло-1,3(2Я)-дионов) по
положениям 3 индольных ядер и по положению 1 малеинимидного ядра с целью получения биологически активных соединений, содержащих функциональные группы. Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны два метода введения заместителей, содержащих биологически важные функциональные группы, в молекулы 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-
ил)малеинимидов: введением заместителей в индольный фрагмент 3-замещённого-4-(индол-1-ил)малеинимида; синтезом 3-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-З-ил)алкановых кислот или (индолин-З-ил)алканолов. Разработан метод получения алкиламинометильных и формильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], а также методы их дальнейшей модификации. Разработан метод получения ю-гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов. Найден новый метод получения полианнелированных диазепинов[1,4], основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Разработаны методы модификации диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы, так и по атому азота малеинимидного ядра. Получено 147 новых производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов, 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, а также диазепинов[1,4], изучены их биологические свойства. Среди новых соединений обнаружены ингибиторы ряда протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Новые ингибиторы протеинкиназ защищены патентом РФ, подана одна заявка на патент РФ.
Публикации и апробации работы. Результаты работы были представлены на девяти международных и российских конференциях, включая Всероссийскую конференцию по органической химии «Russian Confererence on Organic Chemistry» (25-30 октября 2009 года, г. Москва); Международную конференцию «Advanced Science in Organic Chemistry» (21-25 июня 2010 года, г. Мисхор, Украина); Вторую международную конференцию «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля 2011 года, г. Железноводск) и др. По результатам работы опубликовано 4 статьи в журналах рекомендуемых ВАК. Получен один патент РФ, подана одна заявка на патент РФ.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 196 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Содержит 110 библиографических ссылок, JJ_ рисунков, 77 схем и 6 таблиц.
Автор выражает глубокую признательность своим научным руководителям: д.х.н. проф. Преображенской М.Н. и к.х.н. Лакатошу С.А. (ФГБУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: д.х.н. проф. Щекотихину А.Е., к.х.н. Лузикову Ю.Н., д.х.н. Королёву A.M., к.х.н. Резниковой М.И. , к.х.н. Деженковой Л.Г. (ФГБУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), проф. Даниленко В.Н. (ФГБУ ИОГен им. НИ. Вавилова РАН), д.б.н. Штилю А.А. (ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина), с.н.с. Елизарову СМ. (ФГБУ Институт биохимии им. А.Н.Баха РАН).
Основные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 06-
03-32233, 10-03-00210-а, гранта Президента РФ НШ-5290-2010.4. а также Европейского
сообщества в рамках программы «Protein Kinases, New Drug Targets for PostGenomic Era»
(контракт № LSHB-CT-2004-503467) и государственных контрактов с Минобрнауки РФ № 16.512.11.2198 и с Министерством торговли и промышленности РФ № 11411.1008700.13.086.
