Синтез, реакционная способность и эффекты авторадиолиза производных тиомочевины, меченных серой-35 Ткаченко, Сергей Евгеньевич

Введение к работе

Актуальность проблемы. Медицинская химия, стремительно сформировавшаяся в последние два десятилетия как новая фундаментальная и прикладная химическая наука, органично включает в себя и модифицирует сообразно своим задачам и новым перспективам многие химические дисциплины. Это в первую очередь касается современной радиохимии, претерпевшей за это время удивительную трансформацию. Радиохимия, опираясь на свое достойное «неорганическое» прошлое и сохраняя свою исключительную роль в атомной энергетике и радиоэкологии, сегодня стала во многом химией меченых органических, биоорганических и бнонеорганпческих соединений и достигла в этой области впечатляющих успехов (достаточно упомянуть только ПЭТ-томографшо, радиоиммунный и радиолигандный анализ, как выдающиеся достижения). В связи с этим актуальные задачи радиохимии как химии меченых веществ, помимо традиционной -синтеза радионуклидов в их простейших химических формах, заключаются в разработке новых регио-, стерео- и изотопомерно-селектнвиых методов синтеза меченых веществ, в том числе меченных ультра короткоживущими изотопами и меченных многократно, в разработке новых рецепторных радиолигандов, новых методов радиоиммунного и радиолнгандного анализа, а также радиохимических методов, используемых в тотальном скрининге и других современных способах рационального поиска физиологически активных веществ (ФАВ). Высокий уровень указанных задач определяет новые требования к изотопно меченным веществам. Помимо получения высокой молярной радиоактивности радиопрепарата чрезвычайно важными являются его высокая радиохимическая чистота, стабильность (сохранность), а также эквивалентность свойств меченого вещества и его холодного аналога в биологических тестах или химических превращениях. Последнее не всегда соблюдается, что отражено в некоторых публикациях, из анализа которых следует, что причиной такой «неэквивалентности» могут являться эффекты авторадиолиза меченого вещества.

В течение последних 20 лет явление авторадиолиза меченых веществ стало предметом широкого, но не систематического рассмотрения. Однако возрастающее с каждым годом разнообразие используемых радиопрепаратов, некоторые из которых чрезвычайно лабильны, широкий спектр практически доступных в настоящее время радионуклидов (в том числе, ультракороткоживущих) в различных химических и физических формах и особенно

применение соединении исключительно высокой удельной активности (100%-обогащение, многократно меченные вещества) -делают актуальным детальное изучения проблемы авторадиолиза. Помимо общего исследования этого явления представляется необходимым расширение самих границ понятия авторадиолиз и обсуждение в связи с этим определенных эффектов, тесно примыкающих к явлению саморазложения и способных искажать результаты экспериментальных работ или затруднять синтез меченых соединений.

Цель работы. 1) Разработка методов синтеза широкого ряда
меченых физиологически активных N- и S- производных
['^тиомочевины, включая гетероцнклы ряда 2-амино-2-тиазолина,
2-амнно-5,6-дпгидротиазина, а также [⁵S]tiiookhcii

бнциклофосфорильной структуры; 2) исследование эффектов авторадиолиза указанных соединений, воздействующих на радиохимическую чистоту, а также на их реакционную способность; 3) исследование механизма авторадиолиза некоторых [ "S]AB, включая его химическое и радиационное моделирование; и 4) поиск различных способов защиты от авторадиолиза [³⁵S]AB этого класса.

Научная новизна и практическая ценность работы.

1. Впервые разработаны удобные и дающие высокие радиохимические выходы методы синтеза таких [³⁵S](t>AB, как: N-аллилтиомочевина; широкий спектр производных 2-амино-2-тпазолина и 2-амнно-5,б-дигидро-4Н-1,3-тиазина; S-аллнл- и -ш-галогепалкилизотномочевины; фосфинилметилизотиурониевые соли и окиси мстил и арил бис-(изотиуроішометил)фосфинов; тиоокиси 4-замещенных бициклофосфатов.

2. Обнаружено существенное влияние эффектов авторадиолиза на кинетику и состав продуктов гетероциклизации N-аллилтиомочевнны, определена структура аномальных продуктов этих реакций, проведено их химическое и радиационное моделирование.

3. На основании моделирования авторадиолитнческих процессов предложены новые синтетические методы гетероциклизации N- и S-производных тиомочевии.

4. Определены основные продукты авторадиолиза [³⁵S]-производных пзотиомочевин.

5. Найдена новая реакция [5]тиомочевины с соединениями трехвалентного фосфора, инициируемая эффектами авторадиолиза.

6. Предложена удобная модель для изучения авторадиолиза и поиска способов защиты от него. Разработаны способы хранения

меченых производных тиомочевпны и перспективного радиолнпшдл [¹"S]tmookhch 4-этилбициклофосфита.

Публикации и апробации работы. По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ. Ряд разделов работы был представлен в виде пленарных докладов на II Всесоюзном совещании «Биологически активные соединения, меченные радиоактивными изотопами» (Звенигород, 1988) и XVII Всесоюзної"! конференции «Синтез и реакционная способность органических соединений серы» (Тбилиси, 1989). Материалы работы докладывались на Симпозиуме стран-членов СЭВ «Органические соединения, меченные радиоактивными изотопами» (Ленинград, 1981): XVI Всесоюзной конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984); на I, II и III Всесоюзных совещаниях «Биологически активные соединения, меченные радиоактивными изотопами» (Звенигород, 1985, 1988, 1991); на Всесоюзной конференции по химии непредельных соединений (Казань, 1986); на VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах, содержит 10 рисунков, 25 таблиц и состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. В литературном обзоре изложены, систематизированы и критически проанализированы основные сведения об авторадиолнзе меченых органических соединении и способах зашиты от него.