Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в России и за рубежом активно развивается направление паллиативной радионуклидной терапии (ПРНТ) с применением остеотропных радиофармпрепаратов (РФП), содержащих (3-излучающие радионуклиды. В России, в процессе клинического применения РФП на основе 153Sm, в ряде случаев был отмечен прямой лечебный эффект ПРНТ, выраженный в форме лучевой стерилизации ряда метастазов. Это резко повысило значение систематической дозиметрии метастазов в ПРНТ, которое там до определенного времени отсутствовало. Роль дозиметрического подхода здесь также возрастает в связи с разработкой новых эффективных вариантов технологии РНТ: а) применения высоких удельных активностей 153Sm - до 30 мКи/кг веса больного (за рубежом); б) сочетанных методов радиационной терапии, в частности, комбинации дистанционной лучевой терапии и РФП на основе 153Sm. Эффективность РНТ по прямому лечебному эффекту, то есть лучевой стерилизации метастазов, является в данном случае главной целью терапии. Поэтому контроль и прогноз, очаговых доз является определяющим в рамках дозиметрического сопровождения РНТ. В этих случаях возникает необходимость более тщательного анализа уровней облучения критических органов, особенно кроветворных органов пациентов, а также параметров внешнего облучения персонала клиники и лиц, контактирующих с пациентом после выписки.
Оценка состояния современной дозиметрии ПРНТ, в частности с РФП (153Sm), позволяет утверждать, что в этой области до сих пор доминируют методы, опирающиеся на консервативные рекомендации ICRP. В них превалируют расчетные дозиметрические схемы, разработанные применительно к модели стандартного человека и не учитывающие индивидуальные особенности поведения РФП, которые могут иметь место в организме больных с костными метастазами. Несмотря на жесткую критику методологии ICRP со стороны ряда авторитетных специалистов, и значительное продвижение технологий индивидуального дозиметрического планирования (ИДП) в области РНТ, достигнутые результаты не позволяют утверждать о формировании к настоящему времени какой-либо последовательной системы дозиметрического сопровождения ПРНТ, которая могла бы найти широкое распространение в клинической практике. Можно отметить лишь наличие ряда частных разработок, результатами которых невозможно воспользоваться в общем случае, поскольку они опираются на конкретное радиометрическое оборудование, и ориентированные на них инструментальные методики.
Поскольку в России также начинается внедрение новых технологий РНТ в целях прямой терапии метастазов, разработка оригинальных дозиметрических методов для российского РФП - 1538т-оксабифора - является весьма актуальной. Она также обусловлена тем, что носитель 1538т-оксабифора
отличается от аналогов, как по химической структуре, так и по характеру обращения его в организме пациента. Поэтому непосредственное заимствование в целях дозиметрии каких-либо зарубежных данных является неправомерным. Таким образом, прежде всего, существует необходимость в разработке оригинальных методов экспериментальных исследований метаболизма данного РФП в организме больных с костными метастазами. И только после этого, опираясь на результаты этих исследований, необходимо осуществить разработку соответствующих дозиметрических методик.
Цель работы - разработка методов идентификации активностей и определение поглощенных доз в здоровых и пораженных костных структурах, а также в критических органах больных, проходящих радионуклидную терапию с РФП на основе 153Sm (1538т-оксабифор) по поводу метастазов в кости.
Задачи:
Провести серии статических сцинтиграфических и рентгенологических исследований больных, проходящих РНТ по поводу метастазов в кости. Обработать данные и провести анализ накопления РФП в них.
Разработать методы определения активностей в костных структурах с учетом факторов рассеяния у-излучения от РФП в теле пациента и факторов пропускания у-квантов в септе коллиматора гамма-камеры.
Смоделировать методом Монте-Карло процессы переноса у-излучения 153Sm в системе «коллиматор - источник излучения - тело пациента» для последующих оценок влияния факторов рассеяния на формирование сцинтиграфических изображений и идентификацию активностей в костях пациентов.
Разработать методы идентификации параметров многокамерных моделей применительно к исследованию фармакокинетики РФП -1538т-оксабифор. Использовать их для обработки данных повременных радиометрических исследований и последующего описания кинетики РФП организме больных с костными метастазами.
Рассчитать поглощенные дозы (ПД) в пораженных и здоровых костных структурах больных. Оценить ПД в ряде критических органов пациентов с учетом установленных зависимостей метаболизма РФП в их организме.
Научная новизна работы. Проведены комплексные экспериментально-расчетные радиометрические и дозиметрические исследования пациентов, проходящих курс РНТ 1538т-оксабифором по поводу костных метастазов рака различной этиологии, в ходе которых:
1. предложены (в терминологии данной работы) В-воксельные модели костных структур, и на их основе разработаны методики оценки фак-
торов рассеяния у-излучения и идентификации активностей 153Sm в костных структурах пациентов в процессе обработки их сцинтиграфических изображений;
разработаны методики численного моделирования и идентификации параметров кинетики остеотропных РФП в организме больных по данным сцинтиграфических и радиометрических исследований;
численно исследована фармакокинетика 1538т-оксабифора в организме пациентов и рассчитаны ПД в ряде критических органов;
по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований больных с костными метастазами определены активности 153Sm-оксабифора и рассчитаны ПД в здоровых и пораженных костных структурах пациентов.
Практическая ценность работы
Разработанные методы и модели могут быть положены в основу системы индивидуального дозиметрического планирования или дозиметрического контроля при проведении РНТ с РФП (153Sm) больным с костными метастазами.
Разработанные методы и модели могут быть применены в клинической практике с целью прогноза возможной лучевой стерилизации части метастазов и планирования безопасного уровня облучения критических органов пациентов при проведении РНТ.
Разработанные экспериментально-расчетные методы позволят оценить возможность проведения РНТ больным с костными метастазами амбулаторно - в случае применения повышенных активностей РФП на основе 153Sm (более 1 мКи/кг).
Основные положения, выносимые на защиту
Методы идентификации параметров метаболизма РФП и расчета поглощенных доз в критических органах и костных метастазах на базе че-тырехкамерной/пятикамерной моделей фармакокинетики и данных радиометрии мочи/сцинтиграфии тела пациентов.
Методы идентификации активностей РФП и расчета поглощенных доз в здоровых и пораженных костных тканях, с учетом факторов рассеяния у-квантов, по данным сцинтиграфических и рентгенологических исследований пациентов.
Методы определения поправок на рассеяние у-квантов в костной ткани, посредством оценивающих факторов рассеяния модельных структур, предложенных в настоящей работе, и вычисляемых, в свою очередь, методом Монте-Карло.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были использованы: 1) в рамках государственного контракта МЧС РФ - ГУ МРНЦ
РАМН 1/2.4.1 от 10.07.2008г. «Разработка протоколов радионуклидной терапии онкологических заболеваний у больных, проживающих на загрязненных вследствие аварии на Чернобыльской АЭС территориях России и Республики Беларусь»; 2) при выполнении НИР ГУ МРНЦ РАМН по гранту РГНФ РФ на тему «Исследование качества жизни и социально-психологических аспектов лечения больных с метастазами в кости при использовании новых методов лучевой и радионуклидной терапии».
Основные материалы диссертации докладывались на конференциях, в том числе, и с международным участием: II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», г. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, МГУ, 2005 г.; V Международный симпозиум «Актуальные проблемы дозиметрии», г. Минск, МГЭУ им. А. Д. Сахарова, 2005 г.; 9th SAC Seminar on NEW TRENDS ON POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (PET) Physics, Radiochemistry, Modeling, Pharmacology and Clinical applications. St. Petersburg, 2006 г.; VI Международная конференция «Ядерная и радиационная физика», г. Алматы, Республика Казахстан, 2007 г.; Всероссийский конгресс радиологов с международным участием «Организационные, медицинские и технические аспекты радиологии», г. Москва, 2008 г.; III Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине», г. Москва, МОНИКИ, 2008 г; III Международная научно-техническая конференция «Аналитические и численные методы моделирования естественнонаучных и социальных проблем» Пенза, 2008 г.; VI Региональная научная конференция «Техногенные системы и экологический риск» - Обнинск: ИАТЭ, 2009 г.; III Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика-2010», Москва, 2010 г., и других 6 международных и всероссийских конференциях.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 34 работы: 21 статья (9 статей в журналах из списка ВАК) и материалы докладов, 13 тезисов по материалам конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из списка сокращений и некоторых определений, введения, 5 глав, списка литературы и 2-х приложений. Содержит 157 страниц основного текста и 34 страницы приложений, 41 рисунок и 13 таблиц. Список литературы включает 148 наименований, из них 104 на иностранных языках.
