Введение к работе
1. Актуальность исследования. Одним из серьезных осложнений онкологических заболеваний различной локализации, несмотря на современную противоопухолевую терапию, является развитие костных метастазов. Метастатическое поражение скелета сопровождается ремоделированием пораженных участков кости вследствие стимуляции опухолевой клеткой костного обмена. Патологическое изменение в пораженных участках приводит к стойкому болевому синдрому, нарастающему по мере прогрессирования процесса; патологическому перелому и, как следствие, инвалидизации. Одним из перспективных методов паллиативной терапии при метастатическом поражении скелета является радионуклидная терапия (РНТ). Преимущества паллиативной терапии костных метастазов радиофармацевтическими препаратами (РФП) сегодня общеизвестны и не вызывают сомнения - это стойкое и длительное подавление болевого синдрома (до 6 месяцев и более), снижение потребления анальгетиков (или их полная отмена), улучшение качества жизни пациентов (Рыжков А.Д. и др., 2008; Крылов В.В. и др., 2005, 2006, 2007; Цыб А.Ф и др., 2006). Главное преимущество радионуклидной терапии заключается в том, что это системное лечение в равной мере воздействует как на манифестирующие, так и на субклинические метастатические очаги. Бисфосфонаты (в том числе золедроновая кислота) как таргетные носители для Р-эмиттеров обладают оптимальными характеристиками для доставки изотопа в патологический очаг, так как известна их высокоселективная тропность к костной ткани. Радионуклид
1 ЯЯ
Re по своим ядерно-физическим характеристикам соответствует требованиям, предъявляемым к радионуклиду терапевтического назначения - высокая энергия излучения Етйх = 2,120 МэВ, короткий период полураспада (Тш = 17,0 часов), способность образовывать комплексы с бисфосфонатами, которые избирательно накапливаются в очагах ремоделирования кости. Все эти факторы делают комплекс золедроновой кислоты и рения-188 перспективным для терапии метастатического поражения скелета. По сравнению с традиционно использующимися радиофармацевтическими препаратами, такими как Sm-
EDTMP, e*SrCl2, свойства Re-золедроновой кислоты позволяют избежать излишней миелотоксичности и получить высокие поглощенные дозы непосредственно в метастатических очагах. При этом возможно использовать высокую терапевтическую активность, что предполагает более раннее наступление паллиативного эффекта (Liepe К., 2007; Silberstein Е.В., 2003; Lin W.Y., 1997). Необходимость проведения экспериментов по оценке безопасности и
1 ЯЯ
функциональной пригодности радиофармацевтического препарата Re-
золедроновая кислота обусловлена отсутствием исследований в мировой
1 ЯЯ
литературе, посвященных РФП на основе Re. Анализ состояния проблемы эффективности радионуклидной терапии в комплексном лечении метастатического поражения костной системы при злокачественных новообразованиях различной локализации подтверждает необходимость внедрения новых радиофармпрепаратов, обладающих высокой специфичностью накопления в патологическом очаге.
Цель и задачи исследований. Цель настоящего исследования заключается в экспериментальной оценке функциональной пригодности и безопасности
1 ЯЯ
радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота.
Исходя из поставленной цели, необходимо решить следующие задачи:
1 ЯЯ
-
Изучить распределение радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота в организме крыс с моделью костной патологии.
-
Определить лучевые нагрузки и поглощенные дозы на органы и ткани при эквивалентном перерасчете на человека; определить соотношение «польза-риск» для применения в клинической практике.
1 ЯЯ
3. Изучить безопасность препарата Re-золедроновая кислота и компонентов
1 ЯЯ
для приготовления радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота на экспериментальных животных.
4. Изучить аллергезирующие и иммунологические свойства лиофилизата для
1 ЯЯ
приготовления радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота.
Научная новизна. Впервые определены поглощенные дозы Re-золедроновой кислоты на органы и ткани у экспериментальных животных при эквивалентном пересчете на человека. Расчетные данные о лучевых нагрузках
Re-золедроновой кислоты предполагают достижение высокой поглощенной
дозы в патологическом очаге при низких лучевых нагрузках на интактные ткани.
Впервые определен коэффициент соотношения «польза-риск»
радиофармацевтического препарата для паллиативной терапии скелета для применения в практике. Исследован характер биораспределения, а также
1 ЯЯ
получены данные эффективного периода полувыведения Re-золедроновой кислоты; показано специфическое накопление препарата в очагах ремоделирования кости на экспериментальной модели костной патологии. Впервые для оценки безопасности применения радиофармацевтического
препарата Re-золедроновая кислота изучены радиотоксические свойства и токсичность его компонентов в виде раствора лиофилизата для приготовления РФП на экспериментальных животных. На основании результатов гематологических, биохимических, морфологических и гистологических
1 яя
исследований радиофармацевтический препарат Re-золедроновая кислота охарактеризован как безопасный в терапевтической дозировке/активности, что позволяет рекомендовать препарат для проведения клинических исследований.
Теоретическая и практическая значимость исследований. Показана
1 ЯЯ
возможность применения радиофармацевтического препарата Re-золедроновая кислота для паллиативной терапии метастатического поражения скелета. Теоретически обосновано и экспериментально доказано остеотропное
распределение препарата Re-золедроновая кислота в организме крыс, безопасность его применения. Результаты исследований Re-золедроновой кислоты используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий в ФГБОУ ВПО МГАВМиБ, при производстве и проведении клинических исследований в фармацевтическом предприятии ЗАО «Фарм-Синтез» (г. Москва, Россия).
6 Положения, выносимые на защиту
1 ЯЯ
-
Радиофармацевтический препарат Re-золедроновая кислота обладает выраженной остеотропностью, высокой скоростью выведения из организма и специфическим накоплением в очаге ремоделирования кости.
-
Лучевые нагрузки на органы и ткани не превышают предельно допустимых значений. Расчетные данные поглощенной дозы в экспериментальном патологическом очаге (7,8±5,3 мГр/МБк) предполагают достижение паллиативного эффекта при проведении радионуклидной терапии.
1 ЯЯ
3. Re-золедроновая кислота с активностью 45,0 МБк/кг при внутривенном
введении крысам оказывает относительную миелосупрессию обратимого
характера.
-
Компоненты радиофармацевтического препарата в виде раствора лиофилизата при однократном введении до 6 мг/кг и многократном введении до 0,6 мг/кг по основному веществу (золедроновой кислоте) не вызывают токсических изменений в организме крыс.
-
Компоненты радиофармацевтического препарата в виде раствора лиофилизата стимулируют неспецифический иммунный ответ организма мышей за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании секции радиобиологии отделения ветеринарной медицины РАСХН (г. Москва, 2012 г.); основные положения диссертации были представлены и обсуждены на следующих научных форумах: 7-я Международная конференция по радиофармацевтической терапии (г. Леви, Финляндия, 2012 г.), Международная научно-практическая конференция «Рений. Научные исследования, технологические разработки, промышленное применение» (г. Москва, 2013 г.).
Личный вклад автора. Разработка методов и экспериментальные исследования, представленные в диссертации, проводились либо лично автором, либо при непосредственном участии автора. Изучение биораспределения радиофармацевтического препарата было осуществлено совместно с канд. биол.
наук Клементьевой О.Е., под руководством докт. мед. наук, профессора Корсунского В.Н.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных статей, все в журналах, рекомендованных ВАК и 2 тезисов.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 179 источников, из них 119 зарубежных авторов.
