Содержание к диссертации
Введение
Лучевая терапия. Метод протонной лучевой терапии (ПЛТ) 12
1.1. Основные понятия лучевой терапии 12
1.2. Радиобиологические аспекты действия редко- и плотноионизирующих излучений 13
1.3. Метод ПЛТ. Сравнение с другими методами лучевой терапии 19
1.4. Актуальность метода 21
1.5. Методики облучения протонами 22
1.5.1. Метод пассивного рассеяния 24
1.5.2. Метод «карандашного пучка» 30
1.6. Характеристики дозных распределений 31
1.7. Мировой опыт протонной онкоофтальмологии 34
1.7.l.IFJ PAN в Кракове, Польша 35
1.7.2 CATANA в Катании, Италия 39
1.8. Гарантия качества протонной онкоофтальмологии 41
1.8.1. Общая структура программы гарантии качества 41
1.8.2. Приемо-сдаточные тесты гарантии качества 42
1.8.3. Радиационная безопасность 45
1.8.4. Характеристики дозных распределений 46
1.8.5. Системы дозиметрического планирования облучения в протонной онкоофтальмологии 50
1.8.6. Сводная таблица приемо-сдаточных тестов ГК 51
Выводы к первой главе 52
Математическая модель экспериментальной установки 54
2.1. Метод Монте-Карло 54
2.2. Модель виртуальной экспериментальной установки 56
2.3. Используемые модели физических взаимодействий 59
2.3.1. Электромагнитные взаимодействия 60
2.3.2. Описание процесса многократного рассеяния 63
2.3.3. Адронные взаимодействия 65
2.4. Тестирование программы расчета 69
2.4.1. Потери энергии и пик Брэгга 69
2.4.2. Выход вторичных частиц 71
2.4.3. Расчет выхода нейтронов 73
Выводы ко второй главе 74
Формирование дозного распределения 75
3.1. Влияние воздушного зазора на качество пучка 75
3.2. Финальный коллиматор и выход нейтронов 77
3.3. Расчет модулятора для создания МКБ 80
3.3.1. Метод Бортфилда 80
3.3.2. Уточнение метода Бортфилда 82
3.3.3. Матричный метод 84
3.3.4. Оптимизированный матричный метод и расчет параметров модулятора 87
Выводы к третьей главе 90
Оптимизация системы формирования 91
4.1. Физические модели рассеяния в Geant4 91
4.2. Формирование профиля пучка 93
4.3. Широкий пучок 96
Выводы к четвертой главе 101
Дозные распределения в биологических тканях 102
5.1. Влияние химического состава тканеэквивалентных материалов на
распределение поглощенной дозы 102
5.2. ОБЭ ускоренных протонов 106
5.3. МКБ с учетом относительной биологической эффективности ПО
Выводы к пятой главе 116
Выводы 117
Список сокращений 118
Список обозначений 118
Список литературы
- Методики облучения протонами
- Используемые модели физических взаимодействий
- Финальный коллиматор и выход нейтронов
- Формирование профиля пучка
Введение к работе
Актуальность темы. Лучевая терапия (ЛТ) злокачественных новообразований занимает особое место среди наиболее востребованных методов лечения онкологических заболеваний. В развитых странах в 70% случаев лечение онкологических больных происходит с применением методов лучевой терапии.
Задача ЛТ состоит в создании равномерного распределения поглощенной дозы в области, которая определена врачом-радиологом как клинический (патологический) объем (CTV, clinical target volume). В связи с тем, что в процессе получения информации о внутренней анатомии пациента, определении CTV, укладки пациента, расчета дозы, калибровки оборудования возможны разнообразные неточности, необходимо прибавлять к CTV некий отступ. Результирующий облучаемый объем носит название планируемого объема мишени (PTV, planning target volume). По мировым стандартам PTV должно получать дозу в пределах 90%-107% от предписанной, a CTV - в пределах 95^-107%) [Stroom et al., 2002]. При этом соседние здоровые ткани и органы риска должны получить дозу меньшую или равную толерантной (доза, при облучении которой в данном органе или ткани не возникает серьезных лучевых последствий).
Известно, что в силу характера взаимодействия фотонов с веществом, в большом ряде случаев оказывается невозможным соблюдение этих условий. Даже при использовании наиболее совершенных методов фотонной ЛТ, при которых конформность (ситуация, когда форма 90^-95% изодозы максимально приближена к форме опухоли) связана с увеличением числа направлений входа пучка, облучение здоровых тканей производится хотя и в дозах ниже толерантных, однако объем здоровой ткани, получающей малую дозу, значителен.
В тоже время, эти условия могут быть выполнены применением протонов и более тяжелых ионов. При прохождении через вещество протоны слабо рассеиваются. Поглощенная доза возрастает по направлению пучка и имеет резкий максимум в конце пробега (так называемый «пик Брэгга»). Регулируя энергетический спектр пучка, можно подобрать его так, чтобы расширенный модифицированный пик Брэгга (МКБ) полностью и равномерно покрыл весь объем облучаемой мишени. Узкий максимум глубинного распределения поглощенной
дозы моноэнергетического пучка (пика Брэгга) делает возможным облучение чрезвычайно малых объемов с дозой, в несколько раз превышающей дозу на входе в ткань. При этом практически полностью исключается облучение за пределами максимального пробега частиц.
В случае онкологических новообразований органа зрения, когда опухоль расположена в непосредственной близости от мозга, зрительного нерва, макулы и других структур глаза, облучение которых крайне нежелательно и, к примеру, может привести к потере зрения, метод протонной терапии является практически безальтернативным. Для достижения высокого градиента дозы в области между опухолью и зрительным нервом в случае фотонной терапии необходимо облучение ротационными методами. Но в таком случае, как уже было отмечено, в малой дозе облучается весь головной мозг, что может приводить к негативным последствиям, особенно в молодом и детском возрасте [Paganetti, 2012]. Методы аппликационной брахитерапии можно применять лишь для лечения опухолей очень малых размеров в связи с особенностями распределения дозы от применяющихся источников.
Прекрасные результаты протонной лучевой терапии (ПЛТ) в онкоофтальмологии, полученные за последние несколько десятилетий (95-97% локального контроля [Gragoudas, 2002]), подтверждают необходимость развития центров протонной терапии.
Разрабатываемый в ФГБУ «ПИЯФ» протонный офтальмологический комплекс на базе изохронного циклотрона Ц-80 рассматривается в качестве одного из пилотных проектов развития этого направления. В связи с высокими требованиями, предъявляемыми к качеству терапевтических пучков, создание системы формирования офтальмологического пучка представляет собой сложную задачу. Необходимым этапом ее решения является математическое моделирование с целью определения состава и параметров основных узлов системы. Моделирование таких систем позволяет также выработать критерии и определить требования к характеристикам входного пучка протонов, а также оценить возможности создаваемого комплекса на этапе его конструирования. Следует иметь в виду, что результат облучения тканей определяется биологической, а не поглощенной дозой. В связи с этим необходимо рассчитать пространственное распределение биологической дозы с учетом относительной биологической эффективности
протонов. Все вышесказанное определяет актуальность темы диссертационной работы.
Цели и задачи работы. Целью диссертационной работы является разработка
оптимальной, т.е. эффективной с точки зрения задач лучевой терапии и безопасной
как для пациента, так и для персонала, системы формирования дозного
распределения с параметрами, необходимыми для лечения
онкоофтальмологических заболеваний на базе ускорителя протонов Ц-80.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
-
Оценить методы формирования и применяющееся оборудование в центрах протонной онкоофтальмологии в мире.
-
Выбрать среду разработки и провести её тестирование.
-
Разработать математическую модель системы, позволяющую сформировать дозные распределения в пациенте с параметрами, необходимыми для лечения онкоофтальмологических заболеваний.
-
Провести виртуальный эксперимент по трансформации протонного пучка при его прохождении через систему формирования дозного распределения.
-
На основе анализа альтернативных подходов к созданию системы формирования разработать рассеивающую систему и гребенчатый фильтр.
-
Выработать рекомендации и требования к оптимальной системе формирования и к параметрам пучка протонов на входе в зал облучения.
-
Разработать математические модели и необходимые программные решения для расчета конструктивных параметров узлов системы формирования дозного поля, а также тестирования дополнительного оборудования, применяющегося при протонной онкоофтальмологии.
-
Рассчитать пространственное распределение биологической дозы с учетом относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонов.
-
Провести анализ аспектов системы контроля качества для ввода в эксплуатацию и клинического применения комплекса протонной лучевой терапии.
Положения, выносимые на защиту: 1. Оптимизированный матричный метод на основе набора кривых Брэгга, рассчитанных или полученных экспериментально, является наилучшим
методом определения параметров модулятора энергетического спектра протонов для создания необходимого профиля МКБ (как для поглощенной, так и для биологической дозы).
-
Использование входного «широкого» пучка протонов позволяет существенно снизить радиационный фон в зале облучения и упростить систему формирования медицинского пучка.
-
Расчет дозных распределений, создаваемых протонами с энергий около 60 МэВ, без учета упругих и неупругих процессов взаимодействия протонов с ядрами атомов приводит к ошибкам в величинах и пространственных распределениях поглощенной дозы, превышающим допустимые в лучевой терапии пределы.
Научная новизна работы.
-
Разработана виртуальная модель системы для формирования в фантоме дозных распределений с параметрами, необходимыми для лечения онкоофтальмологических заболеваний. Модель учитывает все основные процессы взаимодействия протонов с веществом, позволяет варьировать параметры элементов системы и оценивать радиационный фон в зале облучения.
-
Установлено, что расчеты прохождения протонов с энергий около 60 МэВ через вещество с учетом только электромагнитных процессов приводят к переоценке дозы в области пика Брэгга в сравнении с расчетами, включающими упругие и неупругие процессы взаимодействия протонов с ядрами атомов. Различия составляют 9-10%, что превышает допустимое значение погрешности величин поглощенной дозы в облучаемом объеме.
-
Впервые предложен метод «широкого» входного пучка протонов, который позволяет существенно (в несколько раз) уменьшить радиационный фон в зале облучения и несколько упростить систему формирования.
-
Установлено, что в близких по химическому составу тканеэквивалентных материалах различия в пробеге протонов до положения пика Брэгга могут составлять 1-2 мм. Такие различия превышают допустимые величины погрешности на пространственное распределение поглощенной дозы в глазе.
Практическая значимость работы состоит в том, что её результаты будут использованы при создании системы формирования дозных распределений для лечения онкоофтальмологических заболеваний методом ПЛТ на базе циклотрона Ц-80 в ФГБУ ПИЯФ. Позволяют подготовить (и частично провести) мероприятия по вводу системы в клиническую эксплуатацию, и являются также основой для разработки тестов периодического контроля качества. В последней главе диссертации обозначена проблема перехода от поглощенной к биологической дозе и показана необходимость проведения исследований для оценки биологического эффекта, производимого протонами в тканях и органах.
Полученные результаты и созданное программное обеспечение также могут применяться для расчета аналогичных систем в других учреждениях. Результаты работы могут быть использованы в качестве теоретических и экспериментальных наработок для студентов, специалистов, аспирантов и преподавателей в образовательном процессе в высших учебных заведениях, в процессе повышения квалификации и стажировки, а также для сотрудников научно-исследовательских институтов.
Достоверность результатов, полученных в диссертационной работе, обеспечивается корректным использованием современных методов проведения исследований. Теоретические положения основываются на известных достижениях фундаментальных и прикладных научных дисциплин, сопряженных с предметом исследований, выполненных в рамках диссертации. Точность и корректность численных алгоритмов проверялись тестовыми расчетами, а также сравнением с экспериментальными и расчетными данными, полученными в работах других авторов.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях:
IX Конференция по физике высоких энергий, ядерной физике и ускорителям, г. Харьков, Украина, 21-25 февраля, 2011 г.; IX Курчатовская молодежная научная школа, г. Москва, Россия, 22-25 ноября 20Иг;
XL Международная научно-практическая конференция СПбГПУ, г. Санкт-Петербург, Россия, 5-10 декабря, 2011 г.; Международная конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы мирного использования атомной
энергии», г. Алматы, Казахстан, 6-8 июня, 2012 г. (получен диплом за лучшее выступление);
X Курчатовская молодежная научная школа, г. Москва, Россия, 23-26
октября, 2012 г. (получен диплом за представленный доклад);
XI Курчатовская молодежная научная школа , г. Москва, Россия, 12-15
ноября, 2013 г.
Публикации. Основные теоретические и практические результаты по теме диссертации опубликованы в 12 печатных работах, из них: 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК РФ; 5 статей - в материалах международных и российских научных конференций, 3 статьи - в иных изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав и заключения. Содержит 128 страниц, включает 11 таблиц, 50 рисунков и 1 приложение. Список литературы включает 106 наименований.
Методики облучения протонами
Если происходит ионизация большой органической молекулы, то ее реакция с нейтральной молекулой может привести к необратимым изменениям. Свободный электрон может быть захвачен молекулой, которая в результате этого превращается в отрицательный ион, способный в свою очередь диссоциировать или вступить в реакцию. При этом чем больше молекула, тем больше в ней химических связей, которые могут быть разорваны, т.е. больше данных для восприятия энергии, передаваемой излучением, в то время как количество энергии, необходимой для повреждения любых молекул, одинаково [18]. Совокупность этих факторов указывает на то, что нельзя число ионизированных молекул считать равным числу разрушенных молекул. И в действительности можно определить лишь интегральный эффект, который производит на ткань облучение.
Присутствие кислорода влияет на выход многих радиационно-химических реакций. Некоторые окислительные процессы (например, окисление бензола в альдегид) происходят только в присутствии кислорода. С другой стороны, кислород может реагировать с некоторыми возбужденными или ионизированными молекулами и обуславливать, таким образом, химические изменения молекул, связанные с прямым эффектом, которые не появлялись бы в отсутствии кислорода. Опухоль с низким содержанием кислорода является резистентной. Для оценки резистентности опухолевых тканей, связанной с содержанием кислорода, вводится понятие кислородного эффекта. Под относительным кислородным эффектом (ОКЭ) понимается отношение биологических эффектов в условиях гипоксии и при нормальном уровне оксигенации.
Очевидно, что зависимость от содержания кислорода в облучаемом объекте тем больше, чем больше роль косвенного механизма в интегральном эффекте. Известно, что для редкоионизирующих излучений (фотоны, электроны) до 80% поражений в клетке происходит за счёт косвенного механизма, это объясняет неэффективность использования фотонного облучения для резистентных (гипоксичных) опухолей. Ситуация меняется при применении плотноионизирующих излучений (протоны низких энергий, ионы). На рисунке 1.2 представлена зависимость ОКЭ от ЛПЭ. ОКЭ при использовании редкоионизирующих излучений достигает 3, т.е. облучение гипоксических клеток втрое менее эффективно, нежели клеток с нормальным содержанием кислорода и при ЛПЭ 100 кэВ/мкм приближается к 1, т.о. плотноионизирующее излучение одинаково эффективно как для обычных клеток, так и гипоксичных.
Изменение влияния кислородного эффекта на облучение в зависимости от ЛПЭ. Заштрихована область кислородного эффекта для рентгеновского излучения Ещё в 30-е годы прошлого века на основе результатов облучения нейтронами группы пациентов в Беркли, был сделан вывод о зависимости биологического эффекта не только от величины поглощенной дозы, но и от характера её подведения, а именно от количества актов ионизации, осуществляемых частицей в критическом объеме клетки, например, хромосоме [19]. Фотоны в основном передают свою энергию за счет эффекта Комптона и фотоэффекта, посредством рождения вторичных электронов, а также образования электронно-позитронных пар Аналогичная ситуация наблюдается, если мы рассматриваем облучение протонами и ионами. Они также передают энергию за счет рождения электронов. Однако, подавляющее большинство 5-электронов, испущенных под большими углами, обладает небольшими энергиями и, соответственно, малым пробегом, что приводит к тому, что энергия поглощается локально вдоль трека частицы [20].
На рисунке 1.3 для наглядности производимого плотноионизирующими излучениями действия представлены расчеты флуктуации поглощенной дозы в микрообъеме, переданной фотонами и ионами углерода различной энергии в объеме с характерными размерами клеточного ядра, предложенные Horowitz Y. [21]. Видно, что при облучении ионами за счет того, что пространственное расположение электронов локализовано вблизи трека протонов, плотность ионизации атомов (в рамках микродозиметрии этот термин более корректен, чем доза) от отдельных ионов существенно выше, чем при облучении гамма-квантами. Таким образом, большая часть повреждений в клетке при облучении ионами связана с прямым механизмом действия, что в свою очередь и обеспечивает гораздо меньшую зависимость биологического эффекта, производимого при облучении ионами, от уровня кислорода в облучаемом объекте.
Различие в производимом биологическом эффекте приводит к необходимости сопоставлять новый тип излучения, вводимый в клиническую практику, с другими уже известными. Для учета эффекта, производимого данным видом излучения, вводится понятие относительной биологической эффективности
Флуктуации поглощенной дозы, переданной фотонами и ионами углерода различной энергии в объеме с характерными размерами клеточного ядра. Все распределения нормированы на среднюю дозу 2 Гр [21]
В качестве эталонного излучения выбирается излучение, эффект от которого хорошо изучен. Часто в этой роли выступает «жесткий» рентген (рентгеновское излучение 200-250 кВ, которое раньше в основном применялось в клинической практике) или излучение Со60.
Терапия рентгеновскими лучами была применена еще в 1911 году и показала хорошие результаты. Дальнейшее развитие радиологии дало возможность использования не только «жесткого» рентгена, но и гамма-излучения от источника Со60, электронов и тормозного излучения от ускорителя электронов. Методические и технические вопросы применения данных источников излучения за многие десятилетия хорошо отработаны. Но все они имеют одно общее негативное для ЛТ глубокорасположенных опухолей свойство - обеспечивают максимум ионизации вблизи поверхности тела человека, как правило, в области здоровых тканей.
На рисунке 1.4 изображены глубинное распределение дозы в воде для тормозного излучения от линейного ускорителя электронов с напряжением генерации 18 MB, протонов с энергией 135 МэВ и ионов углерода с энергиями 250 МэВ/нуклон и 300 МэВ/нуклон [22]. Рисунок дает наглядное представление об эффективности использования тяжелых заряженных частиц (ТЗЧ): на рисунке 1.4 можно видеть, что торможение ТЗЧ дает острый пик, получаемый в результате прохождения моноэнергетического пучка.
Используемые модели физических взаимодействий
В то время как относительно применения протонной терапии для облучения глубокорасположенных опухолей идет непрекращающаяся дискуссия, число центров протонной офтальмологии растет. Это связано с безальтернативностью протонной терапии в онкоофтальмологии. Методы фотонной лучевой терапии с модуляцией интенсивности позволяют создать достаточно хорошее распределение дозы в опухоли, но при этом по пути к опухоли и за ней в малых дозах облучается практически весь мозг, что, как уже было отмечено, может приводить к плохо предсказуемым клиническим последствиям.
В настоящее время по данным PTCOG [30] насчитываются десятки центров протонной терапии с горизонтальными пучками, применяющимися для лечения офтальмологических заболеваний. В таблице 1.2 представлены центры, которые были созданы специально для использования в протонной онкоофтальмологии (некоторые из них закончили свою работу): в ИТЭФ, Москва, Россия; в центре PSI, Виллигене, Швейцария; в Клаттербридж, Великобритания; в Ницце и Орсе, Франция; UCSF в штате Калифорния, США; TRIUMF в Ванкувере, Канада; в центре INFN-LNS в Катании, Италия; в центре IFJ PAN в Кракове, Польша.
В разрабатываемом в ПИЯФ проекте применения изохронного циклотрона Ц-80 для целей протонной онкоофтальмологии предполагается схема пассивного рассеяния на горизонтальном пучке. Данные таблицы 1.2 относятся к центрам именно такого типа. Наиболее современные из них будут рассмотрены более детально.
Изохронный циклотрон AIC-144 изначально использовался для наработки изотопов и ядерно-физических исследований, а с 2006 г. по 2008 г. был модернизирован для применения в медицине. Энергия частиц на выходе ускорительного тракта может варьироваться от 20 МэВ до 60 МэВ, ток от 10 мкА до 100 мкА [31]. Общая схема размещения ускорителя представлена на рисунке 1.15.
Система рассеяния Для расширения пучка применяется танталовая фольга толщиной 25 мкм, расположенная в коллиматоре из сплава тантала и алюминия. Система расположена в 12 м от изоцентра (точка центрации мишени). Уменьшение энергии протонов Использование пластикового поглотителя. BEAM DELIVERY SYSTEM OF AIC-144 ISOCHRONOUS CYCLOTRON Создание модифицированной кривой Брэгга Изготовление модулятора энергетического спектра пучка (далее для краткости модулятор) в форме крыла для каждого конкретного пациента. Дозиметрический контроль пучка Интенсивность: проходные камеры фирмы PTW 7861 и 7862. Пространственное и временное разрешение: шестисекционная ионизационная камера, состоящая из 4 камер в форме четвертей, круговой камеры и кольцевой.
Клиническая дозиметрия: ионизационные камеры PTW 31002 и камеры Markus PTW 23343. Для измерения плато МКБ, а также ID и 3D сканирования пучка применяется камера Markus, дозиметрический диод PTW 60012 и алмазный детектор. Калибровка пучка производится в соответствии с протоколом TRS 398 [32] с использованием клинического дозиметра UNIDOS webline Т10021 в комплекте с камерой Farmer PTW 30010.
Система управления и безопасности Система контроля основана на компьютерной системе PXI National Instruments, процесс управления происходит посредством программы, написанной на языке Lab View. Также установлена система контроля, независимая от системы управления, позволяющая прерывать процесс лечения в случае выхода каких-либо параметров за границы разрешенных отклонений.
Система позиционирования пациента Кресло для облучения пациента в положении сидя в центре IFJ PAN было изготовлено в компании Schaer Engineering Ltd с точностью позиционирования 0.01 мм [33]. Две рентгеновские системы Diamond RAD-14 (0.3/1.2) производства Varian Medical Systems, одна из которых традиционно расположена за пациентом, а вторая сбоку, позволяют производить 3D реконструкцию геометрии пациента. Рентгенограммы обрабатываются при помощи сканера Kodak РОС CR 260. Для фиксации глаза пациента и наблюдения за ним используются стандартный прием, когда взгляд пациента направляется на источник света, расположенный под углом к зрительной оси, рассчитанным в процессе планирования облучения. В процессе облучения движения глаза фиксируются видеокамерой. В случаях отклонения направления взгляда от среднего на критическую величину, система управления выключает пучок.
Система радиационного контроля Система радиационного контроля, управляющаяся при помощи утилиты NetView 32, включает четыре нейтронных и 3 гамма-детектора, расположение которых представлено на рисунке 1.15. Дозиметрическое планирование облучения Дозиметрический расчет облучения проводится в системе Eclipse Ocular Proton Planning (ЕОРР) компании Varian Medical Systems. Как и в наиболее распространенной программе для расчета протонного облучения EYEPLAN, расчет производится аналитически на основе геометрической модели (сферической и комбинированной аналитической). Для построения этой модели используются два ортогональных рентгеновских снимка головы. Параметры клинического пучка
Финальный коллиматор и выход нейтронов
Основу испарительной модели составляет предположение об установлении статистического равновесия в распадающейся системе, причем время жизни этой системы предполагается достаточно большим. Если эти условия нарушаются, то применяется неравновесная модель, разработанная Griffin [63]. В ней состояние ядра характеризуется числом возбужденных «частиц» и «дырок», которые в общем называют экситонами. В модели предполагается, что все переходы осуществляются за счет остаточных слабых двухчастичных взаимодействий внутриядерных нуклонов, которые описываются с помощью модели независимых частиц. Учет одних только двухчастичных взаимодействий приводит к тому, что в силу закона сохранения энергии оказывается вполне достаточным рассматривать лишь переходы с изменением числа экситонов An = 0,±2, а для всех других переходов положить равным нулю соответствующий элемент матрицы перехода. В большинстве исследований в этой работе использовалась полная модель, включающая в себя внутриядерные каскады, предравновесную модель и испарение в представлении ядра как ферми-газа. 2.4. Тестирование программы расчета
Geant4 широко используется для расчетов различного рода медицинских установок. Он неоднократно применялся для моделирования прохождения протонов различной энергии через вещество и неизменно результаты сравнения расчетных данных с экспериментом были крайне обнадеживающими.
Так в [64] проведено сравнение измеренного и расчетного значения ширины полутени для сформированного пучка протонов с энергией 208 МэВ. Расхождение не превосходит 0.5 мм. Сравнение МКБ, измеренной на ускорителе National Cancer Center (NCC), Корея, с результатами расчета в Geant4 авторами оценены как достаточно неплохие. Наблюдаемые различия они относят как к систематическим ошибкам расчетной программы, так и к измерениям.
Сравнение результатов расчета в Geant4, МСМРХ и экспериментальных данных, полученных на ускорителе компании IBA в Эссене, Германия, показало превосходное совпадение положения пика Брэгга (1.1%) и дозы (1%) для энергии протонов 230 МэВ [65]. Авторы заключили, что Geant4 недостаточно хорошо описывает процесс многократного рассеяния. Однако отметили, что возможно выбранный метод экспериментальной оценки при помощи пленок, размещенных в фантоме из ПММА, не является методически верным. Наилучшее согласие с результатами проведенного ими эксперимента наблюдается у программы MCNPX, что, как отмечают сами авторы, противоречит некоторым другим исследованиям [66, 67]. Geant4 использовался также для расчета систем формирования пучка в следующих работах [47, 68, 69].
Для тестирования разработанной программы прохождения протонов было произведено сравнение положения пика Брэгга от моноэнергетического пучка протонов с энергией 60 МэВ в воде, рассчитанного в Geant4, с результатами по программе SRIM: отличие в положении пика составило 0.23 % (0,07 мм). Положение пика Брэгга для протонов с энергией 60 МэВ в воде с энергетическим разбросом 300 кэВ по программе MNCPX отличается от полученного в Geant4 на 0.16% (0,05 мм). При этом доза, поглощенная в чувствительном объёме (4x4x4 см ), рассчитанная в Geant4, превосходит значение дозы, полученное в MNCPX на 2%. Как отмечается в работе [65], такое различие связано с особенностями моделей описания электромагнитных взаимодействий в этих программах. Авторы работы проводили аналогичное сравнение для энергии протона 230 МэВ и нашли, что значение, полученное в Geant4, больше значения MNCPX на 4.8%, что по их утверждению, является известным фактом, проверенным большим количеством расчетов во всем мире.
Основной вклад в дозу при взаимодействии протонов с веществом дают процессы ионизации, однако роль неупругих ядерных реакций также существенна. Для проверки корректности подбора библиотек физических взаимодействий было проведено сравнение результатов расчета с учетом и без учета неупругих процессов с данными расчетов других авторов. В работе [70] было рассчитано распределение поглощенной дозы в водном фантоме для «карандашного» моноэнергетического пучка протонов с энергией 60 МэВ и полуширине на полувысоте (ТТЛ 1MB = 2 мм). При той же статистике 200000 падающих на фантом протонов было произведено сравнение результатов, полученных в данной работе и в работе [70]. Оно представлено в таблице 2.2. Наблюдаемые различия могут быть связаны с использованием в [70] более старой версии Geant4.5.2, в то время как в настоящей работе применялась версия Geant4.10, основанная на уточненных моделях взаимодействий.
В расчете использовались параметры среды (воды) из стандартной библиотеки материалов NIST. Энергия ионизации составляла 78 эВ (/ в формуле 2.3). Как было отмечено ранее, такой подход позволяет избавиться от систематической погрешности в пробеге, связанной с неточностью в потенциале ионизации.
В работе рассчитывался выход вторичных частиц для различных материалов. На рисунке 2.6 представлены как глубинные распределения в воде поглощенных доз для отдельных продуктов ядерных реакций, так и глубинное распределение полной поглощенной дозы. Вклад от вторичных протонов в поглощенную дозу составляет 1.5%, дейтронов - 0.15%, а альфа-частиц - 0.2%. Отметим, что в ряде исследований [71] говорится, что для кислорода О16 характерен сильный эффект кластеризации, что приводит к большому числу альфа-частиц в конечном состоянии. Вклад от ядер трития и 3Не порядка тысячных процента.
Вклад в поглощенную дозу от нейтронов, рожденных непосредственно в исследуемом объеме детектора (в терминах Geant4 - чувствительном объеме), невелик. В области энергий порядка нескольких МэВ основным механизмом взаимодействия нейтронов с веществом является упругое соударение. Для термализации быстрого нейтрона, например в углероде, требуется -100 соударений, которые происходят приблизительно через 1 см. Таким образом, вероятность того, что нейтрон будет захвачен ядрами атомов на малых расстояниях очень мала, т.е. большая часть нейтронов, рожденных в результате ядерных реакций непосредственно в исследуемом объеме детектора (в терминах Geant4 - чувствительном объеме), уносится за его пределы, давая малый вклад в дозу в нём самом.
Прямое сравнение результатов, полученных для различных вторичных частиц, с данными других работ затруднено в силу разницы параметров пучков протонов, для которых подобные расчеты проводились. В частности, в [72] исследовались вклады различных вторичных частиц при энергии пучка 160 МэВ. В [72] получено, что вклад альфа-частиц составляет 0.2% . Эта величина совпадает с той, что получена в нашем исследовании.
Формирование профиля пучка
В предыдущем параграфе были показаны неточности в подведении дозы, которые могут рождаться в связи с некорректным учётом физических свойств биологической ткани. Другой аспект, который требует к себе особо внимания, биологический отклик ткани на облучение. Напомним, что цель настоящей работы состоит в разработке оптимальной, т.е. эффективной с точки зрения задач лучевой терапии и безопасной как для пациента, так и для персонала, системы формирования дозного распределения с параметрами, необходимыми для протонной терапии онкоофтальмологических заболеваний на базе ускорителя протонов Ц-80. Именно с этой точки зрения следует обсудить существующие биологические данные, влияет ли их противоречивость (см. п.5.3 и 5.4) на предложение использования данного вида излучения и его источников.
Необходимость определения относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонов, как это было отмечено в п. 1.2, инициировала ряд различных радиобиологических исследований. Исследования принципиально пошли в двух направлениях: метод in vitro (исследования на биологической культуре) и метод in vivo (исследование на живом организме). Первый путь дает, так называемый эталонный ОБЭ (Reference RBE по определению A. Wambersie [88]). При этом исследования проводятся в различных средах (культуры клеток млекопитающих, бобы, культура китайского хомяка). Установлены общие концепции биологического действия протонов, при которых не уделяется внимания некоторым особенностям краевых эффектов поля излучения, которые для методик облучения глаза как миниатюрного органа могут иметь особое значение.
Например, в [89] Е. Blakely с соавт. упоминают об эффекте увеличения протяженности МКБ из-за резкого возрастания ОБЭ медленных протонов. Авторы [89] отмечают существование соглашения о том, что биологический пробег протонов отличается от пробега физического на 1.2 мм и заключают, что необходимо перспективное исследование реакций нормальных тканей в последних нескольких миллиметрах пробега терапевтических протонных пучков.
Группой учёных в Гарварде на пучке с энергией 160 МэВ [50] было установлено, что для перехода от физического к биологическому пробегу необходимо добавлять 1,2. При энергии 80 МэВ дистальный спад пика Брэгга много короче, и если добавить к пробегу протонов 1,2 мм, то доза падает до 15% или даже ниже, т.е. использующиеся на сегодняшний момент CTV -PTV отступы становятся неприемлемыми.
A. Kacperek в том же сборнике отмечает, что поскольку эффект увеличения ОБЭ протонов в конце пробега приводит к смещению биологического пробега относительно физического и происходит это на границе критических структур, то этот аспект должен быть тщательно исследован. Отмечается также, что параметр смещения биологического пробега относительно физического зависит от параметров системы доставки. Таким образом, радиобиологические характеристики пучка и дистальные краевые эффекты необходимо исследовать до ввода пучка в клиническую эксплуатацию. Тем не менее, в настоящее время в методиках облучения глаза не применяется никакая компенсация на увеличение пробега протонов [90].
Данные соображения требуют анализа, который мы можем подразделить на две части: первая - это какую же величину биологических поправок можно ожидать из самых общих соображений и вторая - насколько эта величина значима для решения поставленной задачи.
Основным поводом для дискуссий между биологами на заседаниях комиссии PTCOG является большой разброс между данными радиобиологии при отсутствии у них общей концепции проведения радиобиологических исследований. Известно только, что опорными условиями для определения эталонного ОБЭ является сравнение с эффектом, получаемым при дозе во фракции 2 Гр для фотонного излучения, и материал для исследования должен быть подобран так, чтобы было возможно наблюдать как мгновенные, так и отдаленные последствия. Значения относительной эффективности протонов, получаемые данным методом, сильно разнятся (см. рисунок 5.3) [91]. Табличные данные представлены в табл. 1 приложения 1.
Стоит отметить, что наибольшие расхождения наблюдаются как раз в области 2 Гр, которая представляет особый интерес, поскольку это значение разовой дозы (дозы во фракции) является стандартным в клинической практике.
Значения ОБЭ протонов (относительно Со ) как функция дозы во фракции для инактивации клетки, измеренные методом in vitro в центре плато модифицированной кривой Брэгга. Закрашенные символы - использован материал от китайского хомяка, незакрашенные - другие. Круги - ОБЭ для энергий меньше 100 МэВ, треугольники - больше 100 МэВ [91].
Второй метод исследования предполагает выбор значения эффективности в соответствии с клиническими данными. Соответственно, ОБЭ, полученное таким образом, можно назвать клиническим (A. Wambersie). Такие результаты невозможно считать научно обоснованными, по причине того, что оценка эффекта зависит от опыта врача радиолога или радиобиолога. Несложно заметить, что значения ОБЭ, полученные методом in vivo существенно ближе друг к другу. На рисунке 5.4 показаны результаты, полученные в ряде исследований [91]. Табличные данные представлены в табл. 2 приложения 1.