Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 18
1.1. Внебольничная пневмония: ключевые понятия (история вопроса, определение, классификация) 18
1.2. Современная этиологическая структура возбудителей внебольничной пневмонии 21
1.2.1. Роль вирусной инфекции в этиологии внебольничной пневмонии 25
1.3. Особенности патогенеза внебольничной пневмонии различной этиологии 27
1.3.1. Показатели вариабельности сердечного ритма и состояние вегетативной нервной системы у больных внебольничной пневмонией 29
1.3.2. Состояние системы гуморальной регуляции у больных внебольничной пневмонией 31
1.4. Особенности клинической картины первичной вирусной пневмонии 34
1.5. Ключевые аспекты диагностики внебольничной пневмонии различной этиологии 36
1.5.1. Оценка тяжести пациентов с внебольничной пневмонией 36
1.6. Современные методы этиологической верификации возбудителей внебольничной пневмонии 39
1.6.1. Современные методы лучевой диагностики патологических изменений в легочной ткани 41
1.7. Современные рекомендации по лечению внебольничной пневмонии 43
1.8. Методы физиотерапевтического лечения внебольничной пневмонии 46
1.8.1. Новые аппаратные методики воздействия на грудную клетку 47
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 48
2.1. Организация исследования и общая характеристика больных 48
2.2. Клиническое обследование больных 49
2.3. Лабораторные методы обследования 50
2.4. Методы этиологической диагностики 51
2.4.1. Бактериологический посев мокроты 51
2.4.2. Полимеразная цепная реакция 52
2.4.3. Иммуноферментный анализ 53
2.5. Методы оценки состояния вегетативной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и некоторых факторов гормональной регуляции 54
2.5.1. Методы электрокардиографии и эхокардиографии 54
2.5.2. Методика оценки вариабельности сердечного ритма на фоне проведения клиноортостатической пробы у больных пневмонией 55
2.5.3. Пульсоксиметрия и спирография 60
2.5.4. Радиоиммунологическое определения гормонов в сыворотке крови 2.6. Лучевые методы обследования больных 63
2.7. Применение аппарата «ВКВ–01» у больных внебольничной пневмонией 64
2.8. Статистические методы обработки полученных результатов 68
ГЛАВА 3. Особенности клинического течения современной внебольничной пневмонии в зависимости от выявленных этиологических агентов 70
3.1. Характеристика больных в изучаемых группах и анализ верифицированных возбудителей внебольничной пневмонии 70
3.2. Клиническая картина внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии 78
3.2.1. Осложнения тяжелой внебольничной пневмонии 82
3.3. Результаты лабораторных исследований у больных пневмонией 84
3.3.1. Лабораторная «картина» внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии заболевания 84
3.4. Клинические примеры лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией смешанной этиологии 92
3.4.1. Клинический случай №1 92
3.4.2. Клинический случай №2 96
ГЛАВА 4. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и некоторых факторов гуморальной регуляции у больных внебольничной пневмонией 105
4.1. Анализ показателей гемодинамики у больных внебольничной пневмонией в
зависимости степени тяжести 105
4.2. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с внебольничной пневмонией 110
4.3. Особенности гормональной регуляции у больных с внебольничной пневмонией 118
ГЛАВА 5. Функциональное состояние дыхательной системы у больных внебольничной пневмонией и оценка воспалительных изменений легочной ткани с помощью компьютерной томографии 122
5.1. Анализ динамики показателей частоты дыхания и сатурации кислорода в крови у больных внебольничной пневмонией 122
5.2. Анализ изменений основных показателей функции внешнего дыхания у больных внебольничной пневмонией 125
5.3. Оценка поздних структурно-морфологических изменений легочной ткани у больных с тяжелой вирусно-бактериальной пневмонией 127
ГЛАВА 6. Применение вибрационно-компрессионного воздействия на грудную клетку в комплексной терапии больных вп пульмонологическим аппаратом «ВКВ-01» 132
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов на основании данных многомерного статистического анализа полученного материала 141
7.1. Обсуждение результатов, полученных в ходе простого математического анализа сравниваемых величин 141
7.2. Результаты корреляционного анализа у больных внебольничной пневмонией различной тяжести 148
7.3. Математическая модель по оценке прогноза тяжести внебольничной пневмонии на основании пошагового дискриминантного анализа 155
Заключение 159
Выводы 161 практические рекомендации 163
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования 165
Список сокращений 167
Список литературы
- Особенности патогенеза внебольничной пневмонии различной этиологии
- Бактериологический посев мокроты
- Клиническая картина внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии
- Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с внебольничной пневмонией
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Внебольничная пневмония (ВП) входит в число наиболее распространенных заболеваний органов дыхания человека во всем мире. По данным академика А.Г. Чучалина, в 2012 году на территории Российской Федерации (РФ) было зарегистрировано 657643 случаев заболевания ВП. Однако эти показатели не отражают истинной картины заболеваемости ВП, которая, по различным данным, превышает 1,5 млн человек в год, что составляет не менее 14–15 [Чучалин А.Г., 2014, 2015]. Такое положение дел отмечается во многих странах мира. Причиной данного эпидемиологического неблагополучия является современная чрезвычайно неблагоприятная биологическая и социально-экономическая среда.
Можно констатировать, что заболевания органов дыхания являются одной из самых актуальных проблем как для системы здравоохранения в целом, так и для медицинской службы Вооруженных Сил Российской Федерации (ВС РФ) в частности. В ВС РФ традиционно пик заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями и другими болезнями верхних и нижних дыхательных путей связан с сезонными климатическими факторами и с особенностями воинской службы (адаптация новобранцев, военно-профессиональными, экологическими и другими факторами) [Жданов К.В. и др., 2013; Методические указания ВМедА, 2014]. По данным отчетов медицинской службы Министерства Обороны (МО) РФ, ежегодная заболеваемость пневмониями у военнослужащих проходящих службу по призыву составляет около 30–50, а в некоторых округах и флотах достигает 60 и выше, что в 2–3 раза превышает показатели Министерства здравоохранения (МЗ) РФ [Методические указания ГВМУ МО РФ, 2016].
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, смертность от ВП в РФ, по-прежнему, остается достаточно высокой и практически неизменной на протяжении последних лет и составляет 30–50 на 100000 населения, а летальность среди госпитализированных лиц варьирует от 4 до 46%. Минимальная смертность отмечается у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих хронических заболеваний (1–3%), а при тяжелой ВП она достигает 10% [Чучалин А.Г. и др., 2014]. В МО РФ, несмотря на высокую заболеваемость, летальность не превышает 0,0005–0,001% и регистрируется только среди тяжелых больных [Методические указания ГВМУ МО РФ, 2016]. В последние годы значительное распространение получили респираторные вирусные агенты, которые вследствие мутаций с образованием новых высокопатогенных подтипов смогли преодолеть межвидовой барьер. Так, в 1997 году возникла проблема «птичьего» А (H5N1), а в 2009 и 2016 годах «свиного» гриппа А (H1N1/09) [Чучалин А.Г. и др., 2009, 2014]. По последней информации, с начала декабря по февраль 2016 г. на территории РФ была зарегистрирована очередная вспышка заболеваемости гриппом, вызванная вирусом А (Н1N1), которая унесла жизни около 400 человек. Причиной летальных исходов была тяжелая вирусная или вирусно-бактериальная пневмония, осложняющая течение гриппа у 5–38% пациентов [Зайцев А.А. и др., 2016]. Данные факты еще раз подчеркивают значение и роль
вирусных агентов в развитии тяжелой внебольничной пневмонии и указывают на
необходимость проведения тщательной этиологической расшифровки
инфекционных возбудителей в каждом конкретном случае болезни.
В сложнейшем комплексе механизмов адаптации и регуляции
патологических процессов важная роль принадлежит системе гормональной регуляции [Агаджанян Н.А., 1983]. ВП вызывает напряжение всех регуляторных систем организма. Существуют данные, доказывающие, что «сбой» в эндокринной системе происходит в результате адаптационной реакции на заболевание и служит важнейшим звеном патогенеза [Баевский Р.М., 1979; Харитонов М.А., 1992, 2003; Рубцов Ю.Е., 2016]. Особое место в изучении изменений эндокринной регуляции при острых воспалительных процессах в легочной ткани занимает система «гипофиз – половые стероидные гормоны». Так, уровень восстановления содержания в крови половых стероидов позволяет судить о нормализации метаболических процессов в организме больного в период выздоровления и определять сроки реабилитационного периода [Харитонов М.А., 2003].
Кроме того, комплексное неинвазивное динамическое исследование факторов регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем при ВП позволяет оценить эффективность проведенного курса лечения, прогнозировать дальнейшее течение основного заболевания [Зулкарнеев Р.Х., 1997; Бакирова В.Э., 2006].
Актуальность внебольничной пневмонии для ВС РФ требует качественно новых подходов к применению методов лучевой диагностики, так как традиционная рентгенография органов грудной полости не всегда позволяет распознать воспалительный процесс на ранних сроках заболевания, особенно если речь идет о вирусно-бактериальной пневмонии [Ноников В.Е., 2001; Тюрин И.Е., 2003; Струтынский А.В. и др., 2011; Абросимов В.Н., 2012]. По мнению многих авторов у 2–5% больных с ВП наблюдается нетипичная рентгенологическая картина, поэтому ВП не распознается на классической рентгенограмме [Тюрин И.Е., 2003; Чучалин А.Г. и др., 2014]. В таких случаях рентгенографическое исследование должно быть дополнено компьютерной томографией (КТ). Однако в настоящее время нет методических рекомендаций относительно оптимальных сроков и кратности применения текущих и контрольных КТ-исследований при ВП.
Важной составной частью успеха в лечении пневмонии является комплексная этиотропная и патогенетическая терапия, включающая, в том числе, новые физиотерапевтические методы. Раннее назначение дополнительных факторов аппаратного физического воздействия на грудную клетку значительно повышает эффективность терапевтических мероприятий [Багель Г.Е. и др., 2003; Пономаренко Г.Н., 2014].
Таким образом, ВП на сегодняшний день является одной из самых актуальных проблем в пульмонологии. Поэтому нам представлялось весьма важным изучить влияние и взаимосвязи современной этиологической структуры возбудителей внебольничной пневмонии с клинической картиной и тяжестью течения заболевания, оценить реакцию ведущих регуляторных и гомеостатических систем организма, разработать дополнительные подходы к этиотропной и патогенетической терапии.
Степень разработанности темы исследования. С каждым годом
появляется все больше данных о значении вирусной инфекции в развитии ВП,
особенно в период эпидемий. Наиболее вирулентным является вирус гриппа А, но
в возникновении пневмонии принимают участие и другие вирусы, такие как:
аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы (РСВ) и коронавирусы
[Покровский В.И. и др., 1995; Ноников В.Е., 2000; Жоголев С.Д., 2012; 2013;
Ruuskanen O. et al., 2011]. Однако их роль как самостоятельного или
дополнительного отягчающего этиологического фактора ВП остается
дискутабельной, а некоторыми авторами вообще не признается [Гольдштейн В.Д., 2011]. В доступной литературе мы не встретили данных о подробной расшифровке вирусных агентов, вызывающих ВП у лиц молодого возраста, кроме вируса гриппа А (H1N1) [Синопальников А.И., 2008; Чучалин А.Г., 2009, 2014; Зайцев А.А. и др., 2016].
На сегодняшний день спиральная компьютерная томография (СКТ) грудной клетки – метод выбора в диагностике и оценке характера поражения легочной паренхимы, особенно у больных с тяжелой внебольничной пневмонией (ТВП) [Иванищак Б.Е. 1998; Абович Ю.А. 2003; Тюрин И.Е. 2003; Струтынский А.В. и др., 2011]. Однако, опубликованных результатов исследований о диагностике методом СКТ остаточных морфологических изменений легочной ткани после перенесенной тяжелой вирусно-бактериальной пневмонии мы вообще не нашли.
Нужно подчеркнуть, что, наряду с этиотропной, важную роль в лечении
пневмонии играет патогенетическая терапия, особенно улучшающая
экспекторацию мокроты. В современных условиях назрела необходимость
разработки дополнительных методов патогенетической терапии, поскольку
имеющиеся лекарственные средства не всегда эффективны. Эти обстоятельства
послужили основанием для изучения и внедрения новых методов
немедикаментозного патогенетического лечения. До последнего времени из
немедикаментозных методов для улучшения дренажной функции бронхов в
клинической практике применялись различные виды ингаляций, массажа,
дыхательная гимнастика и классические аппаратные методы
физиотерапевтического лечения. Специальных аппаратных средств для улучшения экспекторации мокроты у больных ВП не применялось.
В настоящее время для компрессионно-вибрационного воздействия на грудную клетку имеется одна иностранная система очистки дыхательных путей – The Vest Airway Clearance System (модель 105, США) [Sisson J.H. et al., 2013] и один отечественный пульмонологический аппарат (ВКВ-01, Россия). Опубликованы данные об их использовании лишь у больных с хронической бронхообструктивной патологией легких, согласно которым отмечается положительный эффект терапии [Мещерякова Н.Н. и др., 2012; Турусина Т.А. и др., 2012; Хадарцев А.А., 2012; Куандыкова М.В. и др., 2013; Sisson J.H. et al., 2013]. Применение пульмонологического аппарата «ВКВ-01» в комплексном лечении ВП описано в единственной работе А.А. Хадарцева в 2011 году. К сожалению, данное исследование проводилось в небольшой группе больных без учета клинической картины и тяжести заболевания.
Цель исследования – изучить особенности клинической картины, состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем, некоторых звеньев гуморальной регуляции у больных внебольничной пневмонией в зависимости от современного этиологического спектра возбудителей и тяжести течения заболевания, предложить пути оптимизации этиотропной и патогенетической терапии в военно-медицинских организациях Министерства обороны Российской Федерации.
Задачи исследования:
-
Определить современную этиологическую структуру возбудителей тяжелой и нетяжелой внебольничной пневмонией у военнослужащих.
-
Выявить клинико-лабораторные особенности современной внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии заболевания.
-
Изучить состояние сердечно-сосудистой системы и ее нейро-вегетативной регуляции у больных внебольничной пневмонией в зависимости от тяжести заболевания.
-
Изучить динамику некоторых показателей гуморальной регуляции у больных пневмонией в зависимости от этиологии и тяжести заболевания.
-
Установить структурно-функциональное состояние дыхательной системы при внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии заболевания и объема поражения легочной ткани в период разгара болезни и на этапе реконвалесценции.
-
Оценить эффективность применения вибрационно-компрессионного воздействия на грудную клетку пульмонологическим аппаратом «ВКВ-01» в комплексном лечении внебольничной пневмонии.
Научная новизна исследования. Результаты проведенного
этиологического исследования выявили современные вирусно-бактериальные
комбинации основных возбудителей внебольничной пневмонии, различающиеся в
зависимости от тяжести заболевания. Эти данные послужили обоснованием к
назначению в составе этиотропной терапии пневмоний таргетных
противовирусных препаратов.
Проведена комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных внебольничной пневмонией в зависимости от тяжести заболевания, включающая изучение спектральных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) с помощью клиноортостатической пробы.
Установлено, что у пациентов с ТВП в остром периоде наблюдается структурная перестройка в системе половых стероидов в виде значимого снижения уровня тестостерона и отчетливой тенденции к повышению эстрадиола. Данные изменения в системе гуморальной регуляции у больных с вирусно-бактериальной этиологией заболевания обусловливают более длительные и тяжелые нарушения метаболических процессов в организме.
Впервые у лиц молодого возраста после перенесенной ТВП с
рентгенологически подтвержденным разрешением пневмонической инфильтрации
при использовании СКТ были выявлены выраженные остаточные
патоморфологические изменения паренхимы легких.
Разработана математическая модель для точной оценки тяжести течения внебольничной пневмонии, с помощью которой в раннем периоде болезни можно
определить тяжесть течения заболевания, тактику и место лечения больного в стационаре (отделение реанимации и интенсивной терапии, общее отделение).
Впервые показана и обоснована эффективность применения
пульмонологического аппарата «ВКВ-01» для вибрационно-компрессионного воздействия на грудную клетку в комплексном лечении внебольничной пневмонии.
Теоретическая и практическая значимость работы. Доказана роль вирусной инфекции в развитии внебольничной пневмонии, обоснована необходимость таргетного лечения с применением современных противовирусных препаратов.
Выполнена оценка нарушений сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных ВП, изучены некоторые механизмы их нейровегетативной и гуморальной регуляции (по показателям вариабельности сердечного ритма в ходе нагрузочной пробы и секреции кортизола, эстрадиола и тестостерона).
Изучение ВСР у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией выявило у них выраженный дисбаланс в различных звеньях вегетативной нервной системы, который сохранялся до периода выздоровления и нормализации клинико-лабораторных показателей и рентгенологической картины в легких. Такой патогенетический диссонанс между клинико-рентгенологическими данными и состоянием гомеостатических регулирующих систем организма свидетельствовал о необходимости длительного реабилитационно-восстановительного периода для больных, перенесших тяжелую вирусно-бактериальную пневмонию.
Разработана математическая модель прогноза тяжести течения заболевания, позволяющая улучшить точность оценки тяжести состояния пациентов с внебольничной пневмонией. Данная математическая модель может использоваться при дальнейших исследованиях в области изучения патогенеза пневмонии.
Продемонстрирована результативность и целесообразность применения СКТ органов грудной полости на заключительном этапе лечения больных ТВП с целью визуализации поздних морфологических изменений в легочной паренхиме, несмотря на полное разрешение воспалительной инфильтрации по данным стандартной рентгенографии.
Предложено применение нового пульмонологического аппарата «ВКВ-01» в комплексном лечении ВП, что улучшает дренажную функции бронхов путем стимуляции экспекторации мокроты и ускоряет элиминацию инфицированного секрета из бронхолегочной системы.
Методология и методы исследования. Использованная в работе методология базируется на практических основах отечественной и зарубежной пульмонологии, включает основные принципы обследования и ведения больных с ВП. Методология исследования включала в себя анализ литературы по данной теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов, практических рекомендаций.
В работе использовался как обязательный диагностический алгоритм, так и дополнительные современные молекулярно-генетические методы верификации этиологических агентов, радиоиммунологическое определение гормонов в сыворотке крови, методы функциональной диагностики в кардиологии и
пульмонологии, высокотехнологичные лучевые методы. Объект исследования: 108 пациентов, страдающих внебольничной пневмонией различной тяжести. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных клинико-диагностических и высокотехнологичных методов исследования.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В современных условиях внебольничная пневмония у военнослужащих имеет преимущественно смешанную вирусно-бактериальную этиологию: при тяжелой – у 76% больных, при нетяжелой – у 80% пациентов. При выявлении вирусных агентов необходимым условием адекватной этиотропной терапии является своевременное назначение больным таргетной противовирусной терапии.
-
Динамика клинических и лабораторных показателей у больных внебольничной пневмонией напрямую зависит от этиологических факторов. Наиболее выраженные и длительные патологические изменения клинико-лабораторных данных и сроков разрешения пневмонической инфильтрации отмечаются у больных с вирусно-бактериальной пневмонией тяжелого течения.
-
Современная тяжелая внебольничная пневмония вирусно-бактериальной этиологии имеет существенные особенности патогенеза в виде выраженных нарушений функции дыхательной системы, гемодинамики и системы нейровегетативной и гуморальной регуляции.
-
Использование спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки у больных, перенесших тяжелую внебольничную пневмонию, позволяет выявить остаточные изменения в виде очагов деструкции и фиброза легочной ткани, не визуализируемые при традиционной контрольной рентгенографии.
-
Вибрационно-компрессионное воздействие на грудную клетку с помощью пульмонологического аппарата "ВКВ-01" позволяет улучшить экспекторацию мокроты и дренажную функцию бронхов у больных внебольничной пневмонией, что приводит к более раннему разрешению пневмонической инфильтрации и уменьшению сроков госпитализации.
Степень достоверности и апробация работы. Достоверность и
обоснованность результатов работы обеспечиваются достаточным и
репрезентативным количеством обследованных пациентов и проведенных
исследований с использованием современных молекулярно-генетических методов,
основанных на детекции рибонуклеиновой кислоты (РНК) и
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) инфекционных агентов ВП с помощью
полимеразной цепной реакции (ПЦР) и антигенов методами
иммунохроматографии, иммуноферментного анализа (ИФА) и оценки
клинических признаков, показателей функционального состояния дыхательной и
сердечно-сосудистой систем, спектральных показателей вариабельности
сердечного ритма, с определением уровня исследуемых гормонов, применением высокотехнологичных методов визуализации воспалительных и деструктивных изменений в легочной ткани, использованием нового физиотерапевтического аппарата «ВКВ-01» в комплексном лечении ВП. Результаты подтверждены адекватными современными методами статистической обработки полученных
данных. Методы математической обработки полученных результатов
соответствуют поставленным задачам.
Основные положения диссертации и результаты исследования были
доложены и обсуждены на XI Всероссийской научно-практической конференции
«Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в
многопрофильном учреждении (Санкт-Петербург, 2014); научно-практической
конференции «Грипп и другие респираторные инфекции: алгоритмы
профилактики, диагностики и лечения» с симпозиумами «Внутриутробные
инфекции» и «Бронхолегочные осложнения» (Санкт-Петербург, 2014);
международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника
ХХI века» (Санкт-Петербург, 2014); городской научно-практической конференции
«Решение проблем пульмонологии: инновации в Санкт-Петербурге (Санкт-
Петербург, 2014); научно-практической конференции «Актуальные вопросы
пульмонологии и организации пульмонологической службы в Санкт-Петербурге»
(Санкт-Петербург, 2014); международной научно-практической конференции
«Многопрофильная клиника XXI века. Высокотехнологичная медицинская
помощь» (Санкт-Петербург, 2015); VII международном конгрессе «Современная
курортология: проблемы, решения, перспективы» (Санкт-Петербург, 2015);
научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике и
лечению острых респираторных заболеваний и внебольничной пневмоний»
(Санкт-Петербург, 2015); городской научно-практической конференции «Решение
проблем пульмонологии: инновации в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2015);
XXV Европейском респираторном конгрессе (Амстердам, 2015); XXV
национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2015); научно-
практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Москва,
2015); международном научном форуме «Многопрофильная клиника XXI века.
Экстремальная медицина» (Санкт-Петербург, 2015); научно-практической
конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и организации
пульмонологической службы в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015); сборах главных фтизиатров, эпидемиологов и рентгенологов МО РФ (Москва, 2015); всероссийской научно-практической конференции, посвященной 175-летию кафедры госпитальной терапии и 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) ВМедА им. С.М. Кирова «Избранные вопросы внутренней медицины» (Санкт-Петербург, 2016).
По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ из них 1 – в иностранном журнале и 6 – в отечественных журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных высшей аттестационной комиссии (ВАК) РФ для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.
Результаты исследований используются в лечебно-практическом и диагностическом процессе 1-й клиники (терапии усовершенствования врачей им. Н.С. Молчанова) и в других терапевтических клиниках ВМедА им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, Лит Ж, тел. (812) 329–71– 35, ), а также в пульмонологическом отделении 442-го окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева (193163, Санкт-Петербург,
Суворовский пр. 63, тел. (812) 271–87–53, ). Полученные данные также применяются в учебном процессе и научной работе 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах
машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы
исследования и списка литературы, включающего 202 библиографический источник, в том числе 112 отечественных и 90 – зарубежных авторов. Диссертация содержит 49 таблиц и 24 рисунка.
Особенности патогенеза внебольничной пневмонии различной этиологии
Еще в середине прошлого века профессор Н.С. Молчанов выделял вирусы в качестве возбудителей ВП и описал возможность существования вирусной пневмонии как отдельной нозологической формы. В 1965 году вышла монография Н.С. Молчанова «Острые пневмонии», в которой детализированы варианты вирусной пневмонии: «При гриппе можно наблюдать вирусную, очаговую остротекущую пневмонию и, наоборот, бактериальную очаговую с затяжным течением» [59].
Другое мнение у профессора А.И. Синопальникова (2008), который считает существенным моментом разграничение респираторных вирусных инфекций и собственно пневмоний. С его точки зрения, респираторные вирусы и, в первую очередь, грипп А, безусловно, являются важными факторами риска возникновения легочного воспаления. Однако называть пневмонию, вызываемую вирусами, вирусной не следует. Он же подчеркивает, что широко распространенный термин «вирусно-бактериальная пневмония» является неудачным [цит. по 21].
Опыт изучения пневмоний при гриппе показывает частоту развития вариантов ВП [165]. Респираторные вирусы могут вызывать тяжелую ВП. Наиболее часто это вирусы гриппа, коронавирусы, риносинцитиальный вирус (РС), РСВ, метапневмовирус человека, бокавирус человека [178]. Сведения об аденовирусной этиологии, которая вызывает тяжелые формы ВП у военнослужащих, в литературе встречаются крайне редко [25, 26, 45].
Следует отметить, что в большинстве случаев инфекции, вызываемые группой респираторных вирусов, характеризуются нетяжелым течением заболевания, однако если у пациента имеется достаточно отягощённый полиморбидный фон (патология дыхательной, сердечно-сосудистой системы или вторичный иммунодефицит) они могут ассоциироваться с развитием крайне тяжелых, угрожающих для жизни осложнений, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [166, 171].
Условия жизнедеятельности и постоянное смешивание личного состава способствуют активной передаче возбудителей, циркулирующих в воинских коллективах или заносимых извне, что определяет эпидемиологическое значение гриппа и острых респираторных заболеваний (ОРЗ) для Вооруженных Сил (80-90% от общего количества инфекционных заболеваний в год) [28].
Во время эпидемий, грипп и другие ОРЗ переносят до 30% и более военнослужащих. Сезонные подъемы заболеваемости растягиваются на 3-4 месяца и оказывают неблагоприятное влияние на состояние боеготовности ВС. Помимо гриппа А и В, значительный вклад в подъем заболеваемости вносят аденовирусы (20-90%). Высокий уровень заболеваемости, возможность тяжелого течения болезни, серьезных осложнений и летальных исходов, отсутствие и недостаточная эффективность этиотропной терапии определяют актуальность гриппа и других ОРЗ для ВС [28].
В России все случаи летальных исходов ВП у военнослужащих по призыву были представлены вариантами тяжелой, в основном вирусно-бактериальной микст-инфекции, что обусловило необходимость разработки рекомендаций для медицинской службы ВС РФ по выявлению, лечению и профилактике ВП, ассоциированных с вирусной инфекцией [25, 26].
Рост заболеваемости вирусной пневмонией в последние годы обусловлен появлением и распространением пандемического вируса гриппа A H1N1, который способен самостоятельно оказывать первичное токсическое воздействие на легочную ткань, которое проявляется нарастающей дыхательной недостаточностью [5, 40, 109, 171]. В связи с этим в последнее время все чаще отмечается «агрессивное», угрожающее жизни течение вирусной или смешанной внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии у пациентов любого возраста [45, 165].
Воздушно-капельный путь инфицирования респираторных отделов легких связан с распространением возбудителей с вдыхаемым воздухом. Этот путь проникновения микроорганизмов в легочную ткань имеет много общего с бронхогенным путем распространения инфекции, поскольку во многом зависит от состояния системы бронхопульмональной защиты. Принципиальное отличие заключается в том, что воздушно-капельным путем в легкие попадает в основном не условно-патогенная микрофлора, содержащаяся в аспирируемом секрете ротовой полости (пневмококки, гемофильная палочка, моракселла, стрептококки, анаэробы и т.п.), а патогены, которые в полости рта обычно не содержатся (легионеллы, микоплазма, хламидии, вирусы и др.) [177, 197]. При нарушении механизмов «самоочищения» дыхательной системы, например, при вирусной этиологии заболевания нарушается функция ресничек эпителия бронхов. Это приводит к увеличению числа бокаловидных экзокриноцитов в результате чего создаются благоприятные условия для их размножения и присоединения бактериальных агентов, что приводит к развитию смешанной вирусно-бактериальной ВП [118, 119, 144].
В отдельных случаях самостоятельным патогенетическим звеном в развитии ВП является проникновение в респираторные отделы легочной системы высоковирулентных агентов [119]. Также нарушения мукоцилиарного клиренса могут возникать под влиянием факторов риска: курение, алкоголь, особенно, у пациентов пожилого возраста с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы. Классические возбудители ВП, такие как пневмококки, гемофильная палочка и другие инфекционные агенты, обсеменяющие дистальные отделы легочной системы, после адгезии к поверхности эпителиальных клеток, сами способны продуцировать факторы, которые поражают реснитчатый эпителий бронхов. У больных хроническим бронхитом слизистая оболочка трахеобронхиального дерева всегда обсеменена различными микроорганизмами и, в первую очередь, пневмококками и гемофильной палочкой [132].
Ранее предполагалось, что вирусы поражают только верхние дыхательные пути и мерцательный эпителий трахеобронхиального дерева, что создает условия для присоединения бактериальной микрофлоры. В настоящее время доказано, что вирусы способны самостоятельно поражать дыхательные пути и альвеолы, поэтому клиническое течение внебольничной вирусно-бактериальной пневмонии существенно отличается от обычной ВП [25, 26, 40].
Как известно, в основе поражения различных органов и систем при тяжелом гриппе ведущую роль играет тропность вирусов к эндотелию сосудов, в результате чего развиваются нарушения тонуса, эластичности и проницаемости сосудистой стенки, прежде всего капилляров, и как результат – циркуляторные расстройства. Повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к возникновению геморрагического синдрома: носовые кровотечения, кровохарканья, а при тяжелом течении – кровоизлияния в вещество и оболочки головного мозга, в альвеолы, что проявляется синдромом инфекционно-токсической энцефалопатии и геморрагическим токсическим отеком легких с присоединением вирулентной бактериальной флоры ОРИТ с развитием тяжелой вирусно-бактериальной пневмонии. Отек интерстиция легкого, инфекционно-токсическое поражение альвеолярных структур способствуют нарушению диффузии кислорода через аэрогематический барьер в кровь, что приводит к гипоксемии и критической дыхательной недостаточности [25, 28, 105, 124, 133, 152].
Бактериологический посев мокроты
Исследование проводилось так называемым количественным методом, позволяющим определять число микробных клеток в 1 мл исследуемого материала. Диагностическим считались титры 106 для мокроты и 104 – для промывных вод бронхов, при наличии которых выделенный возбудитель расценивался как причинно значимый. Параллельно проводилось определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.
С целью определения чувствительности обнаруженного возбудителя к антибактериальным препаратам использовался диско-диффузионный метод: идентифицированный возбудитель наносился на твердую питательную среду АГВ «агар Гивенталя – Ведьминой» (ФГУП «НПО «Микроген», Россия), имеющую следующий состав (на литр среды): питательный агар сухой – 41,0 г, крахмал растворимый – 0,5 г, динатрия гидрофосфат – 3,5 г рН 7,2–7,6. Полученные данные о выявленном возбудителе позволяли в ряде случаев назначить таргетную АБТ.
Во всех случаях независимо от степени тяжести основного заболевания проводилась этиологическая расшифровка возбудителей ВП с помощью современных экспресс-методик, одной из которых является молекулярно-генетический метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющий добиться значительного увеличения малых концентраций определённых фрагментов нуклеиновой кислоты ДНК в биологическом материале (пробе) в течение 5-8 часов. Метод основан на многократном избирательном копировании определённого участка ДНК при помощи ферментов в искусственных условиях (in vitro). При этом происходит копирование только того участка, который удовлетворяет заданным условиям, и только в том случае, если он присутствует в исследуемом образце. Материалом для выполнения данной методики послужили мокрота и плазма крови больных. Метод применялся для идентификации РНК/ДНК генома различных возбудителей ВП: вирусов гриппа А и В, РСВ, аденовирусов, S.pneumoniae, H.pneumoniae, M.pneumoniae, Cl.pneumoniae; L.pneumophila, S.aureus, P.aeruginosae. Исследование выполнялось на следующих современных аппаратах для детекции возбудителей ВП в режиме реального времени: детектирующий амплификатор ДТ–322, многоканальный амплификатор «Терцик», флуоресцентный ПЦР–детектор «Джин-4» (все – ООО «ДНК– Технологии», Москва), система гель–электрофореза. Каждый прибор использовался для целенаправленного определения того или иного возбудителя в мокроте или в крови пациентов.
У всех больным ВП, в дополнение к бактериологическому посеву мокроты и ПЦР, применялся метод ИФА. Это лабораторный иммунологический метод выявления антигенов и антител, основанный на определении комплекса «антиген-антитело», за счет введения в один из компонентов реакции ферментативной метки с последующей ее детекцией с помощью соответствующего субстрата, изменяющего свою окраску.
Методом ИФА исследовали сыворотку крови для обнаружения иммуноглобулинов класса М к вирусам гриппа А и В, аденовирусам, РСВ. Данная методика выполнялась на системах Nova Tec (Германия).
Кроме вирусов определялись иммуноглобулины класса М к атипичным патогенам – M.pneumoniae и Cl.pneumoniae на тест-системах ЗАО «Вектор Бест» (Новосибирск). Данный современный экспресс-метод позволил нам в течение ближайших суток (5–8 часов от момента доставки материала) верифицировать различные вирусные агенты, что помогло оперативно диагностировать вирус-ассоциированные пневмонии. 2.5. Методы оценки состояния вегетативной, сердечно-сосудистой, дыхательной систем и некоторых факторов гормональной регуляции
Всем больным для выявления нарушений ритма и проводимости, выявления ишемических и метаболических изменений в миокарде при поступлении в стационар выполнялось электрокардиографическое исследование (ЭКГ). В дальнейшем данное исследование проводилось по показаниям или на 7-10-е сутки пребывания в стационаре. Выполнение ЭКГ в покое осуществляли по стандартной методике (в 12 отведениях) с помощью электрокардиографа «MAC-5000» (General Electric, США). Наряду с источником ритма и частотой сердечных сокращений определялись положение электрической оси сердца, наличие нарушений проведения, эктопическая активность, оценивались процессы реполяризации миокарда.
Эхокардиографическое (ЭХОКГ) исследование проводилось всем больным с ВП дважды: при поступлении в клинику (или после перевода в общее отделение из ОРИТ) и перед выпиской из стационара, при необходимости – в индивидуальных случаях. Для определения сократительной способности миокарда, оценки размеров миокарда и полостей сердца по показаниям в первые сутки пребывания выполнялась эхокардиография с доплерографическим исследованием. Данное исследование проводилось по стандартным методикам одним специалистом функциональной диагностики в режиме сканирования на приборе «Sequoia – 512» (Acuson, США) с использованием датчика с частотой ультразвука 3,5 МГц. Исследование выполнялось в положении пациента на левом боку при свободном дыхании. Определяли следующие геометрические параметры:
Клиническая картина внебольничной пневмонии в зависимости от этиологии
Мы уже приводили данные о том, что у больных с нетяжелой ВП независимо от этиологии заболевания наблюдались односторонние поражения легочной ткани с захватом в среднем 2–3-го сегментов легкого (см. табл. 9). Иная рентгенологическая картина наблюдалась при ТВП. Сводные данные об объеме поражения легочной ткани у пациентов с тяжелой ВП представлены в таблице 15. Анализируя результаты рентгенологических исследований, мы установили, что в большинстве случаев (78%) при тяжелом течении ВП наблюдались двусторонние поражения легочной ткани, из которых в 46% случаев воспалительная инфильтрация носила тотальный характер (33% от общего числа больных ТВП).
Двустороннее поражение легочной ткани:- субтотальное поражение легочной ткани- тотальное поражение легочной ткани 28 (72) 15 (38) 13 (33)
В 51% случаев (16 пациентов) ВВБП пациенты на протяжении 8,3±5,2 суток находились на ИВЛ. При бактериальной пневмонии (группа ВБП) количество больных на ИВЛ не превышало 25%, т.е. было в 2 раза меньше (табл. 16).
У 2 больных с крайне тяжелым течением вирусно-бактериальной пневмонии искусственная вентиляция легких была неэффективной. Для предотвращения летального исхода впервые в лечебных организациях МО РФ успешно был применен метод экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Так называемый метод «искусственные легкие» позволил спасти данных военнослужащих и показал свою эффективность при терминальных формах дыхательной недостаточности.
Интегральным показателем, свидетельствующим об эффективности проведенного лечения, являлся срок разрешения пневмонической инфильтрации. В таблице 14 приведены соответствующие данные, из которых следует, что при смешанной вирусно-бактериальной этиологии ВП, независимо от степени тяжести болезни, наблюдалось статистически значимое (p 0,05) увеличение срока разрешения пневмонии: в среднем на 3 суток (при ТВП – 21,9±2,9 и 17,7±2,6 сутки; при НВП – 13,2±1,5 и 10,9±1,6 сутки соответственно подгруппе). Соответственно сроки госпитализации больных ВП нетяжелого и тяжелого течения в подгруппах с вирусной этиологией заболевания также закономерно удлинялись и их различия были статистически значимы (p 0,05), особенно при ТВП.
Говоря об осложнениях, сразу следует подчеркнуть, что у всех обследуемых 39 пациентов с ТВП, встречались осложнения. К наиболее частым осложнениям ТВП относились: острая дыхательная недостаточность (ОДН), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), парапневмонический плеврит, инфекционно-токсический миокардит, нефропатия. Количество осложнений у пациентов с ТВП в зависимости от этиологии представлены в таблице 17. Анализируя количество осложнений на каждого пациента, следует подчеркнуть, что из 31 военнослужащего с тяжелой ВВБП 5 пациентов были с двумя осложнениями, 8 пациентов с тремя, 14 пациентов с четырьмя осложнениями и только 1 пациент имел одно осложнение. В итоге можно констатировать, что у 24 (71%) пациентов наблюдалось одновременное сочетание трех или четырех осложнений – ОДН, ОРДС, парапневмонического плеврита и/или инфекционно-токсического миокардита, что значительно утяжеляло состояние больных и требовало применения помимо длительного курса антибактериальной терапии и дополнительных патогенетических мероприятий.
Осложнения в группе тяжелой ВБП наблюдалось у 7 (87%) больных, без осложнений был только пациент. Однако в отличие от пациентов с ВВБП у них имелось преимущественно только по одному осложнению и лишь у одного больного наблюдалось сочетание трех осложнений одновременно.
Примечание: – пропуском в таблице обозначено, что у данной категории больных сочетание осложнений отсутствует.
Следует подчеркнуть, что в группе пациентов с вирусной этиологией заболевания ОРДС развивался в 45% случаев. Данное жизнеугрожающее осложнение требовало проведения респираторной поддержки путем ИВЛ, а в некоторых случаях – применения метода экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
Изучение показателей клинических анализов крови и мочи, биохимического состава крови и острофазовых реакций в динамике заболевания у больных НВП и ТВП продемонстрировало, что все выявленные изменения лабораторных показателей полностью согласуются с результатами ранее проведенных исследований, характеризуют выраженность воспалительных реакций на патологический процесс и отражают его динамику под влиянием лечения [21, 60, 83, 101, 112, 104, 107, 109].
Поэтому далее в соответствии с задачами нашего исследования мы детально проанализировали лабораторные показатели в выделенных подгруппах больных пневмонией в зависимости от этиологии и степени тяжести заболевания.
Нами были проанализированы показатели общего анализа крови у больных с НВП и ТВП в зависимости от этиологии заболевания на разных сроках лечения (табл. 18, 19). Наиболее существенные различия определялись в сравниваемых подгруппах у больных с ТВП.
Так, у больных типичной бактериальной пневмонией (ВБП) наблюдался закономерный лейкоцитоз при поступлении и на 6-е сутки лечения (15,8±5,8х109/л и 10,4±3,69х109/л). В группе ВВБП, наоборот, уровень лейкоцитов был в пределах нормы, а у 25–30% больных была отмечена тенденция к снижению лейкоцитов или лейкопения в начальном периоде болезни (8,1±5,2х109/л и 6,1±2,5х109/л соответственно). Таблица 18 – Динамика показателей общего клинического анализа крови у
Также как при тяжелой ВП, у пациентов в группе с подтвержденной вирусной этиологией в общем анализе крови наблюдались различия по уровню содержания лимфоцитов: 24,0±4,0% против 20,3±3,1% при поступлении (p 0,05) и на 6-е сутки заболевания (21,0±4,5% и 16,3±4,4% соответственно, p 0,05).
Оценка работы выделительной системы при пневмонии проводилась по данным общего анализа мочи в динамике течения заболевания. Значения показателей общего анализа мочи у больных ВП различной этиологии представлены в таблице 20. Полученные результаты в целом свидетельствовали, что существенных различий по таким показателям, как относительная плотность мочи, клеточный состав мочевого осадка, в сравниваемых группах больных не было. При этом в остром периоде болезни, преимущественно у тяжелых больных, имели место проявления нефропатии в виде различной степени выраженности протеинурии, транзиторной глюкозурии с закономерным метаболическим кетозом. Сравнительный анализ продемонстрировал наличие статистически значимой протеинурии (p 0,05 между группами) лишь при тяжелой пневмонии с вирус-ассоциированной этиологией, которая сохранялась до 12 суток лечения в клинике.
Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с внебольничной пневмонией
Высокочастотные волны HF, характеризующие парасимпатическую регуляцию гемодинамики по амплитуде до пробы не выходили за пределы референсных значений, но превышали показатели контрольной группы на всех этапах наблюдения за больными ТВП. При этом в начальном периоде болезни у пациентов во время клиноортостатической пробы в положении стоя показатели HF претерпевали временные существенные изменения в виде их снижения более чем в 2 раза и последующего значимого повышения. На завершающем этапе болезни наблюдались парадоксальные сдвиги волн HF в процессе пробы в сторону двукратного повышения в сравнении с контролем и референсными значениями. По всей видимости, такая активация парасимпатического кардиоингибиторного центра продолговатого мозга на этапе выздоровления направлена на оптимизацию гемодинамики в условиях дисфункции симпатических отделов регуляции.
Закономерным фактом при ТВП на фоне описанных изменений спектра мощности волн низкой и высокой частоты являлось значимое (в несколько раз) повышение коэффициента вагосимпатического баланса (LF/HF) на всем протяжении болезни, свидетельствующее о выраженной активации преимущественно симпатического отдела нервной системы при ТВП. При этом максимальные показатели данного коэффициента отмечались в конце клиноортостатической пробы. Изучение мощности волн низкой частоты (VLF) у больных с ТВП позволило нам оценить состояние активности эрготропных и гуморально метаболических механизмов регуляции сердечного ритма. В остром периоде болезни до пробы данный показатель не выходил за пределы нормальных значений. Однако на фоне проведения клиноортостатической пробы мы наблюдали его преходящее значительное снижение до 222,8±32,8 мс2 с последующим восстановлением до контрольных цифр. В середине госпитализации и при выписке на фоне проводимого комплексного лечения пневмонии показатели волн VLF снизились почти в 2 раза по сравнению с исходными данными и группой здоровых лиц. Уменьшение показателей волн VLF сохранилось до периода выздоровления без существенных изменений в процессе пробы (после возвращения из вертикального положения в горизонтальное). По-видимому, стойкое снижение показателя VLF в восстановительном периоде свидетельствовало об истощении и выраженном гуморально-метаболическом дисбалансе в регуляции сердечного ритма, которое можно проецировать и на другие патогенетические процессы поствоспалительного саногенеза в организме больных пневмонией. В процессе исследования ВСР с помощью клиноортостатической пробы были замечены статистически значимые различия одного из важнейших показателей вариационной пульсометрии – вариационного размаха, характеризующего состояние центрального контура регуляции сердечного ритма. Вариационный размах в норме отражает уровень вагусной регуляции сердечного ритма. 116 Показатели вариационного размаха исходно и в процессе проведения клиноортостатической пробы не выходили за рамки референсных значений. Однако нами выявлен интересный факт, который показал, что при завершении клиноортостатической пробы у больных ТВП происходило резкое существенное увеличение изучаемого показателя в несколько раз в отличие от пациентов контрольной группы, где на всем протяжении исследования показатели вариационного размаха оставались в пределах нормы. Это свидетельствовало о выраженном дисбалансе сердечной регуляции, дисметаболических и электрофизиологических нарушениях в миокарде у пациентов с ТВП в виде скрытых нарушений ритма и проводимости. Мы проанализировали показатель RRNN (математическое ожидание), характеризующий средние значения всех R–R интервалов на кардиоритмограмме. Повышение данного показателя у больных ТВП свидетельствовало бы об активации симпатической нервной системы и некоторых гуморальных механизмов регуляции сердечного ритма.
По нашим данным, на начальном этапе болезни отмечалось временное повышение данного показателя по сравнению с контрольной группой пациентов. В последующем в процессе лечения в покое отклонений показателя RRNN у больных ТВП не отмечалось. Однако при выполнении нагрузочной ортостатической пробы отмечалось временное существенное снижение данного показателя с последующим резким подъемом до максимальных значений в период отдыха и на этапе выздоровления (5957±525 мс). Это было очередным косвенным свидетельством выраженной активации симпатического отдела нервной системы и изменением некоторых механизмов гуморальной регуляции сердечного ритма у больных, перенесших тяжелое легочное воспаление. Анализируя и оценивая полученные результаты ВСР с помощью клиноортостатической пробы у пациентов с ТВП, мы констатировали, что в большинстве случаев у них выявлялся астеносимпатический вариант (95%) (табл. 33).