Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Бронхиальная астма с позиции современной медицины 13
1.2.Этиология, патогенез бронхиальной астмы 14
1.3. Современные представления о фенотипах бронхиальной астмы 17
1.4. «Контроль» бронхиальной астмы – определение, ключевые проблемы в достижении. Принципы терапии бронхиальной астмы 22
1.5. Анализ пищевого статуса 25
1.6. Влияние фактического питания на течение бронхиальной астмы 26
1.7. Витамина D, его роль при бронхиальной астме и коморбидных состояниях 31
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1. Общая характеристика исследования 43
2.2. Дизайн исследования 43
2.3. Методы исследования 46
2.4. Общая характеристика больных 49
2.5. Анализ уровня IL-10, IL-17 в сыворотке крови 55
2.6. Анализ уровня витамина 25(ОН)D в сыворотке крови 55
2.7. Анализ фактического питания 56
2.8. Статистическая обработка данных 58
Глава 3. Результаты собственных исследований 60
3.1. Особенности клинической картины пациентов с бронхиальной астмой в исследуемых группах 60
3.2 Оценка уровня IL-17 и IL-10 в исследуемых группах 66
3.3. Влияние фактического питания на течение бронхиальной астмы 73
3.4. Анализ уровня витамина D в сыворотке крови в исследуемых группах 87
Глава 4. Обсуждение результатов 99
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Список сокращений 112
Список использованной литературы 114
Приложения 136
- Современные представления о фенотипах бронхиальной астмы
- Общая характеристика больных
- Особенности клинической картины пациентов с бронхиальной астмой в исследуемых группах
- Анализ уровня витамина D в сыворотке крови в исследуемых группах
Введение к работе
Актуальность исследования. Бронхиальная астма (БА) является глобальной медико-социальной проблемой [Трофимов В.И., 2013; Авдеев С.Н., 2017; GINA, 2016]. Современные достижения в лечении и диагностике БА привели к значительному снижению смертности и инвалидности вследствие данного заболевания [Чучалин А.Г., 2011; Будневский А.В., 2015]. Однако ведение пациентов с тяжелой, неконтролируемой БА остается трудной задачей и составляет существенную проблему для практикующих врачей во всем мире [Федосеев Г.Б., 2011; Шапорова Н.Л., 2012; Wang E., 2016]. Несмотря на значительные достижения в современной аллергологии, патофизиологические процессы, лежащие в основе развития тяжелой, неконтролируемой БА не вполне ясны [Ненашева Н.М., 2013; Княжеская Н.П., 2013].
Наряду с генетическими факторами, значительную роль в развитии бронхиальной астмы играют также и эпигенетические факторы, такие как питание [Жук Е.А., 2014; Uddenfeldt M., 2010]. Большое количество пациентов имеют проявления пищевой аллергии, что заставляет их отказываться от целого ряда продуктов. Нередко продуктами исключения становятся фрукты и овощи, что может привести к дефициту витаминов и минералов в рационе питания [Купаев В.И., 2015]. Зачастую пациенты не могут самостоятельно справиться с проблемой избыточного веса, сбалансировать диету [Тутельян В.А., 2015, Мартинчик А.Н., 2017].
Актуальным направлением клинических и экспериментальных
исследований в начале ХХI века стало изучение роли витамина D в генезе БА [Древаль А.В., 2017; Norman A.W., 2012]. В опытах in vitro, показано, что витамин D способен блокировать путь дифференцирования Т-хелперных клеток (Th) в субпопуляцию Th-17, тем самым подавляя нейтрофильное воспаление в слизистой бронхов и уменьшая тяжесть течения бронхиальной астмы [Foong R.E., 2013; Konstantinopoulou S., 2017]. Однако остаются недостаточно изученными особенности течения БА на фоне дефицита витамина D, а также влияние дефицита витамина D на степень контроля БА.
Степень разработанности темы. В настоящее время достижение контролируемого течения БА является основной целью терапии [Ненашева Н.М., 2013; Урясьев О.М., 2013]. Рядом авторов было доказано влияние витамина D на гуморальный и клеточный иммунитет в опытах in vitro [Захарова И.Н.,2014; Bikle D.D., 2010].Однако ни в одном из исследований не проводилась комплексная оценка индивидуального фактического питания пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с биохимическим исследованием уровня витамина D в сыворотке
крови. Поэтому представляется актуальным провести оценку риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы на фоне недостаточности витамина D и несбалансированного питания, с учетом цитокинового профиля.
Цель исследования. Провести комплексный анализ роли дефицита витамина D в достижении контроля бронхиальной астмы у взрослых.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинической картины у пациентов с неконтролируемым течением бронхиальной астмы.
-
Оценить индивидуальное фактическое питание пациентов с бронхиальной астмой.
-
Определить концентрацию витамина D в сыворотке крови взрослых пациентов с бронхиальной астмой и установить взаимосвязь уровня витамина D с контролем заболевания.
-
Изучить взаимосвязь уровня цитокинов IL-10 и IL-17 в сыворотке крови с течением бронхиальной астмы.
-
Разработать алгоритм ведения пациентов с неконтролируемым течением бронхиальной астмы с учетом факторов риска (дефицит витамина D, нерациональное питание, избыточная масса тела).
Научная новизна исследования. Впервые установлено влияние витамина D на формирование иммунного ответа у пациентов с бронхиальной астмой. Расширены представления о патогенетической роли витамина D в формировании иммунного ответа у пациентов с бронхиальной астмой. Впервые показано, что уровень витамина D в сыворотке крови может служить дополнительным критерием в прогнозировании тяжести течения бронхиальной астмы. Впервые была изучена роль фактического питания в контроле бронхиальной астмы у взрослых, с учетом фенотипа Полученные данные позволяют разработать дифференцированный подход к ведению пациентов с бронхиальной астмой с неконтролируемым течением заболевания, с учетом факторов риска.
Теоретическая и практическая значимость. На основании комплексной
оценки уровня витамина D, IL-17, IL-10, фактического питания выявлены
прогностически значимые факторы риска снижения контроля бронхиальной
астмы у взрослых. Доказана необходимость оценки фактического питания
пациентов с бронхиальной астмой в целях профилактики развития
неконтролируемого течения заболевания. На основании полученных данных разработан алгоритм ведения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой. Предлагаемый алгоритм может применяться в офисах врачей общей практики, в центрах здоровья, врачами терапевтами, врачами пульмонологами.
Показана целесообразность определения уровня витамина D в комплексе с клинико-функциональными показателями и сывороточным маркером воспаления
(IL-17) среди пациентов с поздно возникшей бронхиальной астмой на фоне ожирения. Полученные сведения о связи уровня витамина D и фактического питания с течением бронхиальной астмы могут быть использованы как терапевтические мишени для достижения контролируемого течения заболевания.
На основании полученных результатов разработана и внедрена в учебный
процесс и практическое здравоохранение методика оптимизации питания
взрослых пациентов с бронхиальной астмой «коррекция фактического питания
при бронхиальной астме» (удостоверение на рационализаторское предложение №
345 от 18 февраля 2016 г.). Разработана программа для ЭВМ
(Автоматизированная система достижения контроля бронхиальной астмы на фоне коррекции фактического питания № 2017663985 от 14.12.2017), для осуществления контроля течения бронхиальной астмы в динамике и коррекции фактического питания.
Методология и методы диссертационного исследования. Методология
диссертационного исследования построена на изучении и анализе отечественной
и зарубежной литературы, посвященной вопросам влияния витамина D и
фактического питания на течение БА. В соответствии с поставленной целью и
задачами исследования был разработан план выполнения диссертационной
работы, определены исследуемые группы и методы исследования (клинический
метод, функциональный, иммунологический, статистический). В ходе
выполнения научной работы были изучены и научно обоснованы основные
предикторы развития неконтролируемого течения БА (нерациональное питание,
увеличение массы тела, поздний дебют БА, дисбаланс в системе
провоспалительного цитокина (IL-17) и противовоспалительного цитокина (IL-
10), дефицит витамина D). Фактическое питание обследуемых оценивалось с
помощью метода 24-часового (суточного) воспроизведения питания.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием
статистического пакета Statistica 10 (StatSoftinc, США). Были применены методы дискриптивной статистики, дисперсионного и корреляционного анализа, позволяющие выявить связи между признаками. Методы логистической регрессии применялись для прогнозирования событий.
Все обследуемые пациенты были информированы о целях и задачах
исследования. Исследование проводилось согласно международным и
российским этическим принципам и нормам.
Положения, выносимые на защиту
1. Дефицит витамина D ассоциируется с более тяжелым течением
бронхиальной астмы, снижением функциональных показателей легких, уменьшением уровня контроля бронхиальной астмы.
-
Дефицит витамина D приводит к дисбалансу в системе противовоспалительного цитокина IL-10 и провоспалительного цитокина IL-17, что лежит в основе развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы.
-
Риск развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы выше среди пациентов с избыточной массой тела и поздним дебютом заболевания.
-
Избыточное потребления жира (в том числе за счет насыщенных жирных кислот) увеличивает риск развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы.
Внедрение результатов исследования. На основании полученных данных выдвинуто рационализаторское предложение «коррекция фактического питания при бронхиальной астме» (удостоверение на рационализаторское предложение № 345 от 18 февраля 2016 г.). Новые подходы коррекции фактического питания были внедрены в работу КДЦ «Здоровое питание» НИИ гигиены и экологии человека ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (акт внедрения от 25.02.2016). Полученные результаты внедрены в учебный процесс и используются при проведении практических занятий и чтении лекций для врачей, проходящих обучение по программам дополнительного профессионального образования, на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре семейной медицины ИПО ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (акт внедрения от 01.02.2018). Алгоритм ведения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой, разработанный на основе проведенного исследования, внедрен в практическую работу врачей пульмонологов и врачей общей практики на базе ГБУЗ СО СГП №15 (акт внедрения от 09.02.2018), ГБУЗ СО СГП № 3 (акт внедрения от 12.02.2018). Основные положения, сформулированные в диссертационной исследовании, внедрены в работу НИИ гигиены и экологии человека ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (акт внедрения 15.02.2018).
Личный вклад автора. Автором самостоятельно изучены отечественные и зарубежные литературные источники по теме диссертационной работы, самостоятельно осуществлен набор и обследование пациентов, распределение больных на группы, проведен анализ полученной информации, произведена статистическая обработка данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.
Степень достоверности полученных результатов и их внедрение.
Достоверность полученных данных подтверждена обширным первичным
материалом, определяется использованием достаточного объема клинических,
гигиенических, биохимических методов исследования, однородностью выборки
участников исследования, статистической обработкой полученных данных с
использованием методов дескриптивной статистики, корреляционного,
дисперсионного анализа. Комиссия по проверке первичной документации
(председатель – д.м.н., профессор Е.А. Бородулина, члены комиссии: д.м.н.,
профессор И.И. Березин, д.м.н., профессор, А.В. Жестков, д.м.н., доцент О.В.
Фатенков, д.м.н., профессор А.М. Спиридонов) пришла к выводу, что все
материалы диссертационной работы получены лично автором и достоверны.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертационного
исследования доложены на Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2014), XXIV конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014), XXV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2015), на конгрессе в Амстердаме (Европейское Респираторное Общество, 2015), на научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые – от технологии XXI века к практическому здравоохранению» (Самара, 2016), на XXVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2017), Thirteen International Conference on Biology and Medical Sciences (Вена, 2017), на конференции « Исследования молодых ученых XXI века в рамках приоритетных направлений стратегии научно-технологического развития страны» (Самара, 2017), XII Национальном конгрессе терапевтов (Москва,2017).
Соответствие заявленной специальности и связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета. Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.25 – Пульмонология, 14.02.01 – Гигиена. Исследование выполнено в рамках комплексной межкафедральной научной темы кафедры семейной медицины ИПО и НИИ гигиены и экологии человека ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России «Персонализированная система раннего выявления, адекватного лечения и профилактики хронических неинфекционных заболеваний в условиях общей врачебной практики» (номер государственной регистрации темы 012.014.62.334) Публикации. По теме диссертации было опубликовано 16 научных работ, в том числе 8 статей, из них 6 статей в журналах из перечня ВАК, 8 тезисов докладов на региональных и международных конференциях. Получено 1 свидетельство на программу для ЭВМ, 1 удостоверение на рационализаторское предложение. Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 141 странице текста, набранного на компьютере, и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, обобщающих результаты собственного исследования, обсуждения полученных данных, вывода и практических рекомендаций, приложений и списка литературы, который включает 64 русскоязычных и 164 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами и 8 рисунками.
Современные представления о фенотипах бронхиальной астмы
Бронхиальная астма характеризуется совокупностью многих переплетающихся признаков, которые объясняют гетерогенность и вариабельность клинических проявлений [35]. Разнообразие клинических проявлений БА легло в основу представления о фенотипах. Основы данного представления были заложены Г.Б. Федосеевым, который в 1982 г. представил клинико-патогенетические варианты БА. На многоликость бронхиальной астмы влияет множество факторов, такие как возраст, пол, социальный статус, раса, наследственные предпосылки [53, 146].
Под «фенотипом» подразумевают совокупность видимых характеристик организма, обуславливающих взаимодействие факторов окружающей среды и генетической составляющей [160]. Определение фенотипов является требованием времени, поскольку персонализированная терапия не подразумевает создание отдельных лекарственных препаратов, методов диагностики или способов профилактики для каждого пациента. Поскольку пациенты с различными фенотипами по-разному отвечают на базисную терапию, основной целью является нахождение определенного кластера пациентов, отвечающих на данный препарат, метод диагностики или профилактики. Определение фенотипических особенностей заболевания позволяет оптимизировать диагностику, лечение и профилактику БА. Фенотип БА основан на определении клинико физиологических признаков, триггеров и типа воспаления [82].
Согласно этиологической концепции, выделяют аллергический вариант течения БА и неаллергический. Также в отдельный фенотип выделена БА на фоне ожирения, стероидозависимая БА и синдром перекреста при сочетании БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [114]. Основываясь на эпидемиологических исследованиях, следует отметить, что частота встречаемости клинико-патогенетических вариантов БА не одинакова. Удельный вес атопической (Ig-E обусловленной) бронхиальной астмы выше, в сравнении с другими фенотипами [53].
Аллергическая астма является наиболее распространенным фенотипом БА и диагностируется более, чем у половины пациентов [199, 200]. Дебют заболевания с данным фенотипа характерен для детского возраста, нередко сочетание с аллергическим ринитом, дерматитом. Также характерно формирование сенсибилизации к неинфекционным аллергенам и более легкое течение в сравнении с неаллергической БА [178]. Частота аллергических заболеваний среди кровных родственников пациентов с БА составляет 40-45% [199, 200].
Клеточный состав мокроты при цитологическом исследовании представлен в основном эозинофилами. Эозинофильное воспаление, повышенная экспрессия рецепторов к IgE, инфильтрация слизистой бронхов CD4+ лимфоцитами формируют основу патогенеза данного фенотипа. Пациенты с данным фенотипом, как правило, хорошо отвечают на терапию иГКС [180].
Объективными методами диагностики аллергической БА являются положительные кожные пробы с аллергенами, повышение общего уровня IgE, а также определение связи клинических симптомов с аллергическими триггерами [82]. Воспаление, обусловленное Th-2 ответом, вызывает гиперреактивность легких на обычные аллергены [174]. Эта реакция в норме подавляется регулирующими Т клетками (Т – супрессорами), которые обуславливают толерантность организма к вдыхаемым аллергенам [97]. Биомаркерами Th-2 иммунного ответа являются IL-4,IL-5,IL-9,IL-13,IL-31,IL-33 [64]. Данные цитокины создают иммунологический паттерн, характерный для аллергического фенотипа БА [56].
Неаллергический фенотип БА часто сопровождается назальными полипами, синуситами и непереносимостью НПВС [44]. Биомаркеры данного фенотипа полностью не изучены. В воспалении принимают активное участие Th1-лимфоциты, при этом повышена секреция цитокинов IL-2, IFN-,IL-8,IL-15. Клинически неаллергический фенотип проявляется выраженной симптоматикой и худшим ответом на базисную терапию иГКС [190].
В отдельный фенотип была также выделена БА на фоне ожирения. Распространенность как ожирения, так и БА продолжает неуклонно расти. По данным ВОЗ уровень распространенности ожирения и БА приближается к рубежу пандемии [54]. Согласно эпидемиологическим исследованиям Министерства Здравоохранения РФ, среди 40 % пациентов с БА диагностируется избыточная масса тела либо ожирение. Обострения пациентов с БА, страдающих ожирением, чаще приводят к госпитализации, требуют более длительного стационарного лечения [20].
Высокий ИМТ неуклонно приводит к ухудшению контроля БА и формированию стероид-резистентности. Вопрос о влиянии ожирения на течение БА и особенности сочетанного течения данных нозологических форм представляет собой актуальную проблему современной медицины [15]. Для пациентов с БА на фоне ожирения характерно более длительное течение обострений заболевания по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ. Нарушение физиологии дыхания, гастроэзофагиальнорефлюксная болезнь, наличие синдрома обструктивного апноэ во сне лежат в основе более тяжелого течения БА на фоне ожирение [14, 16]. Отложение жира вокруг ребер приводит к уменьшению податливости стенок грудной клетки и затруднению увеличения объема грудной клетки на вдохе. Уменьшение легочного объема, особенно резервного объема выдоха и функциональной резервной емкости значительно нарушают механику легких. Ожирение приводит также к изменениям в дыхательных путях, нарушается способность хрящевых колец поддерживать достаточный для полноценного дыхания просвет дыхательных путей. Таким образом, для пациентов с ожирением характерны как рестриктивные изменения (уменьшение легочного объема), так и обструктивные (сужение дистальных дыхательных путей) [15].
Немаловажным аспектом также является эндокринная активность висцеральной жировой ткани. Цитокины и гормоны, синтезируемые висцеральной жировой тканью, регулируют метаболизм и иммунный ответ. Запускается процесс синтеза и секреции провосполительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF- ), а также адипокинов (лептина), что приводит к поддержанию в организме хронического воспаления [14, 33, 34]. В современных научно-исследовательских работах показано, что уровень лептина, определяемый в бронхо-альвеолярном лаваже выше у пациентов с БА на фоне ожирение в сравнении с больными только с ожирением [33, 34]. Экспрессия рецепторов к лептину на поверхности дыхательных путей обуславливает развитие и поддержание гиперреактивности бронхов среди данной группы пациентов [77].
Таким образом, наличие ожирения у больных БА ведет к образованию сложных патоиммунологических связей, способствующих формированию феномена взаимоотягощения, что существенно снижает контроль течения БА [213].
Фенотип БА на фоне ожирения более характерна для женщин, а также для пациентов с поздним дебютом заболевания [33]. Следует отметить, что ряд авторов связывает ожирение с повышенным нейтрофилез дыхательных путей, повышенным синтезом IL-17 [164].
Согласно консенсусу специалистов GINA 2016, поздно возникшая БА также выделена в отдельный фенотип. Актуальность изучения данного фенотипа обусловлена неуклонным ростом количества людей старшей возрастной группы в промышленно-развитых странах. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, количество людей старше 65 лет увеличиться с 546 миллионов до 1,6 миллиарда к 2050 году [133]. Проведенные эпидемиологические исследования показывают, что доля пожилых пациентов с БА составляет от 6,5 до 17% [75]. Заболевания органов дыхания являются одной из ведущих причин смертности среди данной группы пациентов. Частота смертельных исходов различается в зависимости от возрастной группы. Так в возрасте 55-59 лет данный показатель составляет 2,8 на 100,000 населения, тогда как среди пациентов в возрасте 60-64 этот показатель увеличивается до 4,2 [157].
Основной принцип геронтологии заключается в том, что старость не является болезнью. Однако физиологические изменения в органах и тканях приводят к уменьшению функционального резерва и увеличению восприимчивости к повреждающим факторам окружающей среды [142]. К развитию поздно-возникшей БА приводят генетические, эпигенетические и экологические факторы, обуславливающие формирование патологического иммунного ответа [129,84].
Функция легких традиционно оценивается с помощью спирометрии. Уменьшение сократительной способности дыхательной мускулатуры, а также потеря эластичности легких приводит к неуклонному снижению показателей FEV1 и FVC на 25-30 мл в год после 20 лет [221]. Функциональные изменения происходят также в иммунной системе. Длительное воздействие антигенов приводит к уменьшению числа наивных Т-лимфоцитов, активности В-лимфоцитов, к снижению активности клеточного иммунитета [124].
Данный клинический фенотип характеризуется более высокой вероятностью формирования неконтролируемой, тяжелой БА, с частыми обострениями. Зачастую, пациенты с поздним дебютом БА имеют сочетанную патологию (ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы), что усугубляет течение заболевания [99].
В настоящее время патогенетические механизмы развития БА с поздним дебютом до конца не ясны. Изучение экзогенных факторов, влияющих на формирование хронического воспаления в слизистой дыхательный путей, а также ведение пациентов старшей возрастной группы с БА на фоне сочетанной патологии, представляет собой значительный интерес для дальнейшего изучения.
Общая характеристика больных
С ноября 2016 по апрель 2017 нами были обследованы 79 пациентов с БА : мужчин 22 (27,8 %) и женщин 57 (72,2 %) в возрасте от 20 до 69. Из них в возрасте от 20 до 29 – 4 (5 %) человека, от 30 до 39 – 3 (3,8 %) человека, от 40 до 49 – 12 (15,2 %) человек, от 50 до 59- 30 (38 %) человек, от 60 до 69 – 30 (38 %) человек. Медиана возраста составляла 57 (50-63) лет. Характеристика пациентов с БА представлена в таблице 3.
БА легкой степени тяжести была диагностирована у 22 (27,8 %) пациентов, средней степени тяжести - у 45 (57 %) пациентов, тяжелой степени тяжести – у 12 (15,2 %) пациентов. Анализируя медицинскую документацию, возраст дебюта БА старше 40 лет был выявлен среди 29 пациентов (36,7 %), моложе 40 лет – среди 50 (63,3 %) пациентов.
Пациенты с диагнозом БА получали базисную терапию согласно тяжести заболевания. Анализ фармакотерапии БА до включения в исследование показал, что монопрепараты иГКС получали 47 (59,5 %) пациентов, комбинированную противовоспалительную терапию иГКС+ДДБА в низких дозах получали 20 (25,3%) пациентов, средние дозы иГКС/ДДБА получали 2. (3,8 %) пациентов, высокие дозы иГКС/ДДБА получали 6 (7,6 %) пациентов, высокие дозы иГКС+ДДБА+Тиотропий получали 3 (3,8 %) пациента. Данные представлены в таблице 4.
Аллергические проявления на один или несколько продуктов питания, пыльцу растений, шерсть животных отмечали у 49 (62%) пациентов. Среди данных пациентов были положительные кожные пробы и высокий уровень общего IgE. Непереносимость аспирина была выявлена у 1 человека (1,3 %). Поздний дебют БА, в сочетании с отрицательными кожными пробами был выявлен у 29 (36,7 %) пациентов.
При распределении пациентов по ИМТ, было выявлено 24 (30,3%) пациента с ожирением, 28 (35,4 %) пациентов с избыточной массой тела, 27 (34,3 %) пациентов с нормальным ИМТ (рис. 2).
Пациенты с БА (n=79), в соответствии с критериями включения и исключения, были распределены на две группы, в зависимости от уровня контроля заболевания.
В первую группу (n=31) были включены пациенты с неконтролируемой БА: 12 (38,7 %) мужчин, 19 (61,2 %) женщин. Из них в возрасте от 40 до 49 – 4 (12,9 %) человека, от 50 до 59- 13 (41,9 %) человек, от 60 до 69 – 14 (45,2 %) человек. Медиана возраста 58 лет (54-65). В этой группе было диагностировано 14 (45,2 %) пациентов с аллергической БА, 17 (54,8 %) пациентов с поздно возникшей БА. Степень тяжести у больных с БА была преимущественно средней тяжести. Так, БА среднетяжелого течения была диагностирована у 19 (61,3 %) пациентов, тяжелого течения- у 12 (38,7 %) пациентов (табл.3). Пациенты получали монопрепараты иГКС в средних и высоких дозах, комбинированную терапию иГКС+ДДБА в низких,средних и высоких дозах, а также комбинацию иГКС+ДДБА+Тиотропий. В данной группе 19 (61,3 %) пациентов находились на третьей степени терапии, 9 (29 %) пациентов на четвертой и 3 (9,7 %) пациента на пятой ступени.
Во вторую группу были включены 48 пациентов с контролируемой БА: 10 (20,8 %) мужчин, 38 (79,2 %) женщин. Из них в возрасте от 20 до 29 – 4 (8,3 %) человека, от 30 до 39 – 3(6,3 %) человека, от 40 до 49 – 8 (16,7 %) человек, от 50 до 59- 17 (35,4 %) человек, от 60 до 69 -16 ( 33,3%) человек. Медиана возраста 56.5 лет (42-62). Среди пациентов группы сравнения было диагностировано 35 (72,9 %) пациентов с аллергической БА, 12 (25 %) пациентов с поздно возникшей БА, 1 (2,1%) пациент с аспирининдуцированной БА. БА легкой степени тяжести была диагностирована у 22 (45,8 %) пациентов, средней степени тяжести- у 26 (54,2 %) пациентов (табл.2). Согласно тяжести течения БА, 22 (45,8 %) пациента получали низкие дозы иГКС, средние дозы иГКС – 11 (22,9%) пациентов, высокие дозы иГКС- 4 (8,4%).
В отношении возраста, пола и сопутствующих соматических заболеваний, пациенты статистически не отличались. Статистически достоверные различия были выявлены при анализе ИМТ. Так, среди пациентов с контролируемой БА медиана ИМТ составляла 25,4(22,4-28,6) кг/м2 , во второй группе медиана ИМТ составила 29,1(26,8-33,6) кг/м2 (p 0.05). Статистически достоверные отличия также наблюдались при сравнении фенотипа, степени тяжести и АСТ (p 0.05) (табл.5).
Для более детального сравнения, пациенты с БА были разделены по ИМТ, согласно рекомендации ВОЗ. Внимание на себя обращает более высокий процент пациентов с ожирением среди пациентов с неконтролируемым течением заболевания. Так, среди пациентов с неконтролируемым течением заболевания нами было выявлено 15 (48,4 %) пациентов с ожирением, 11 (35,5 %) пациентов с избыточной массой тела и 5 пациентов с нормальным ИМТ. В группе сравнения количество пациентов с ожирением составляло 9 (18,75 %), 17 (35,1 %) пациентов с избыточной массой тела, 22 (48,5 %) пациента с нормальным ИМТ (табл.6).
Группа контроля состояла из 30 пациентов без БА: женщин 17 (56,7 %), мужчин 13 (43,3 %), в возрасте от 20 до 65. Медиана возраста составляла 52 (30-58) лет. Из них в возрасте от 20 до 29 – 6 (20 %) человека, от 30 до 39 – 3 (10 %) человека, от 40 до 49 – 6 (20 %) человек, от 50 до 59- 8 (26,7 %) человек, от 60 до 69 – 7 (23,3 %) человек. Медиана ИМТ составляла 23 (20.1-24.2) кг/м2 . Все пациенты были с нормальным индексом массы тела ((18,5-24,9) кг/м2). Показатели функции внешнего дыхания были статистически выше в данной группе, в сравнении с группой пациентов с БА (табл.1). Группа контроля была сопоставима по полу (2=5.15, p=0.08) и возрасту с I и II группами (табл.7).
Особенности клинической картины пациентов с бронхиальной астмой в исследуемых группах
В исследование были включены 79 пациентов с БА, отвечающие критериям включения. На основании анамнестических данных, данных медицинской документации, а также физикального и инструментального методов обследования, пациенты были разделены на две группы:
I группа (n-31) – пациенты с неконтролируемой БА;
II группа (n-48) – пациенты с контролируемой БА.
Группа контроля состояла из 30 обследуемых без БА.
С целью определения особенностей клинической картины пациентов с БА, нами был проведен анализ антропометрических данных, возраста дебюта заболевания, фенотипа, количества обострений за год, показателей АСТ, степени тяжести БА.
Медиана возраста пациентов с контролируемой БА составляла 56,5 (42-62) лет, с неконтролируемой БА – 58(54-65) лет. Статистически значимых различий в возрасте среди исследуемых групп установлено не было (U=577, р=0,09). Доля женщин в первой и во второй группах была выше, чем мужчин. Так, среди пациентов с контролируемой БА было 38 (79,2 %) женщин и 10 (20,8 %) мужчин, в группе пациентов с неконтролируемой БА -19 (61,2 5) женщин и 12 (38,7 %) мужчин (2=2,9, p 0,05).
Клинические проявления БА были выше среди пациентов с неконтролируемым течением БА. Так, показатели АСТ статистически значимо были выше среди пациентов с контролируемой БА (24,5 (23-25) баллов), в сравнении с пациентами с неконтролируемой БА (12 (10-17) баллов) (U=31, z=7.15, p 0,001).
ИМТ среди пациентов с неконтролируемым течением БА был статистически выше и составлял 29,1 (26,8-33,6) кг/м2, в сравнении с пациентами с контролируемым течением БА (25,4(22,4-28,6) кг/м2) (U=395, Z=-3.5, p 0,001). Среди пациентов с контролируемой БА преобладал аллергический фенотип заболевания. Так, доля пациентов с аллергическим фенотипом составила в первой группе 72,9 % (35 чел.), доля пациентов с поздно возникшей БА (возраст дебюта заболевания старше 40 лет) составляла 25% (12 чел), и лишь у 1 пациента (2,1 %) была диагносностирована неаллергическая (аспирининдуцированная) БА.
В группе с неконтролируемым течением БА, напротив преобладали пациенты с поздно возникшей БА. Данный фенотип в этой группе был выявлен у 17 (54,8 %) пациентов. Доля пациентов с аллергической БА составила 45,2 % (14 человек). Пациентов с аспиринундуцированной БА во второй группе диагностировано не было.
Отношение шансов развития неконтролируемого течения БА среди пациентов с дебютом заболевания позднее 40 лет составило 0,6 (95 % ДИ: 0,41 – 0,94, p=0,02).
Нами были отмечены статистически значимые различия в тяжести течения БА в исследуемых группах. Среди пациентов с неконтролируемым течением БА, заболевание имело более тяжелый характер. В первой группе доля пациентов со средней степенью тяжести составляла 20 (64,5 %) пациентов, с тяжелой степенью тяжести -11 (35,5 %) пациентов. Пациентов с легкой степенью тяжести БА в первой группе диагностировано не было. Во второй группе было диагностировано 22 (45,8 %) пациента с БА легкой степени тяжести, 26 (54,2 %) пациентов со средней степенью тяжести. Пациентов с тяжелым течением БА во второй группе выявлено не было. (2 =31,59 , p 0,01).
Функциональные показатели легких статистически значимо зависили от уровня контроля БА. Пациенты с неконтролируемым течением заболевания имели статистически достоверно более низкие показатели спирометрии (табл.9). Выявлены также более высокие показатели спирометрии среди пациентов без БА, в сравнении с I и II группами. Сравнительный анализ результатов спирометрии представлен в таблице 10.
Нами также была отмечена отрицательная корреляционная связь между возрастом дебюта и значениями ПСВ (r=-0,3, p 0,05). Отрицательная корреляционная связь также была выявлена между возрастом дебюта и значениями ОФВ1/ФЖЕЛ (%) (r=-0.28, p 0,05). Полученные результаты могут быть объяснены более легким течением заболевания пациентов с ранним дебютом БА, менее выраженным воспалительным процессом в слизистой бронхов и как следствие менее выраженными процессами ремоделирования.
Общая длительность заболевания среди пациентов с неконтролируемой БА, составляла 17 (5-43) лет, медиана возраста дебюта – 40 (14-51) лет. Общая длительность заболевания среди пациентов с контролируемой БА- 33 (12,5-48,5) года, медиана возраста дебюта – 14,5 (5-37) лет.
Все пациенты с БА были нами разделены на группы в зависимости от частоты обострений за предыдущий год. I группа- не было обострений за предыдущий год, II группа- не более одного обострения, III группа- два и более обострения. Количество обострений анализировалось на основании медицинской документации. Под обострением нами понималось клиническое состояние пациента, сопровождающееся эпизодами нарастающей одышки, кашля, свистящего дыхания, или заложенности в грудной клетке, требующее изменений обычного режима терапии [114].
Среди пациентов с контролируемой БА 22 (45,8 %) пациента не имели обострений за предшествующий исследованию год, 22 (45,8 %) имели одно обострение и 4 (8,4 %) пациента имели два и более обострений в год. Среди пациентов с неконтролируемой БА, 13 (42%) имели два и более обострения, 18 (58 %) одно обострение (2=24,6, p 0,01)(табл. 11).
Основываясь на современной концепции ведения БА, все пациенты получали базисную терапию иГКС, соответственно тяжести течения заболевания. В исследуемых группах были выявлены статистически достоверно значимые различия базисной терапии. Пациенты с неконтролируемым течением БА находились на более высоких ступенях терапии, в сравнении с пациентами с контролируемой БА (2 = 32.9, р 0,01).
Среди пациентов с контролируемой БА 22 (45,8 %) пациента находились на первой ступени терапии и принимали низкие дозы иГКС, 26 (54,2 %) пациентов получали терапию согласно третьей ступени. Из них 11 (22,9%) пациентов получали средние дозы иГКС, 4 (8,4%) пациента получали высокие дозы иГКС, 11 (22,9%) пациентов получали низкие дозы иГКС+ДДБА. Пациенты с неконтролируемой БА получали терапию соответственно третьей, четвертой и пятой ступеням. Средние дозы иГКС получали 2 пациента (6,5 %), высокие дозы иГКС – 8 (25,7 %), низкие дозы иГКС+ДДБА – 9 (29 %) пациентов, средние дозы иГКС+ДДБА – 3 (9,7 %) пациента, высокие дозы иГКС+ДДБА – 6 (19,4 %) пациентов, высокие дозы иГКС+ДДБА+Тиотропий -3 пациента (9,7 %) (2 = 32.9, p 0,01) (табл.12).
Таким образом, исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что особенность клинической картины течения неконтролируемой БА складывается из нескольких факторов: поздний дебют заболевания, частые обострения, более тяжелое течение заболевания и наличие избыточной массы тела.
Полученные данные, свидетельствующие о преобладании БА с поздним дебютом среди пациентов с неконтролируемой БА, не противоречат современным представлениям. Так, согласно исследованию Baptist A.P et al. (2017), пациенты с дебютом БА старше 40 лет имеют более тяжелое течение заболевания и менее склонны к аллергическим реакциям.
Наши данные также не противоречат эпидемиологическим исследованиям распространённости клинико-патогенетических вариантов БА. Согласно данным Федосеева Г.Б. (2011) удельный вес атопической (Ig-E обусловленной) бронхиальной астмы выше, в сравнении с другими фенотипами. Закономерным является также прием монопрепаратов содержащих более высокие дозы иГКС, либо комбинированных с ДДБА препаратов, для пациентов с неконтролируемой БА.
Положительная корреляционная связь между степенью тяжести и количеством обострений за предшествующий исследованию год (r=0.75, p 0.05), свидетельствует о большем риске развития обострений среди пациентов с тяжелым течением БА.
Необходимость применения более высоких доз иГКС среди пациентов с неконтролируемой БА, можно объяснить преобладанием пациентов с поздно возникшей БА в данной группе. В литературе подробно описан аллергический фенотип БА. Пациенты с данным фенотипом, как правило, хорошо отвечают на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) [180]. Тогда как фенотип БА с поздним началом проявляется выраженной тяжестью симптоматики и худшим ответом на базисную терапию иГКС [190].
Анализ уровня витамина D в сыворотке крови в исследуемых группах
Уровень витамина D был определен у 109 пациентов. Пациенты с БА были разделены на две группы, в зависимости от степени контроля заболевания :
I группа (n-31) – пациенты с неконтролируемым течением БА;
II группа (n-48) – пациенты с контролируемым течением БА.
Группа контроля состояла из 30 обследуемых без БА. В группе с контролируемой БА было выявлено 44 (91,6 %) пациента с нормальным уровнем витамина D, 4 (8,4 %) пациента с недостаточностью витамина D. В группе с неконтролируемой БА – 12 (38,7 %) пациентов с нормальным уровнем витамина D, 17 (54,8 %) пациентов с недостаточным содержанием витамина D и 2 пациента (6,5 %) с дефицитом витамина D. В группе контроля было выявлено 28 (93,3 %) пациентов с нормальным уровнем витамина D, 2 (6,7 %) пациента с недостаточностью витамина D. Пациентов с дефицитом витамина D в данной группе не было. (2 = 36.7, p 0,001)( Рис.3).
Среди пациентов с контролируемой БА уровня витамина D был статистически выше и составлял 29,9 (23,1-34,3) нг/ мл, тогда как среди пациентов с неконтролируемой БА, данный показатель составлял 17,8 (14,7- 24,4) нг/мл (p 0.01) (табл.33, табл.34).
Уровень витамина D значительно зависел от тяжести бронхиальной астмы. Так, в группе с контролируемой БА, при БА легкой степени тяжести уровень витамина D составлял 33,7 (31,4-37,9) нг/мл, при средней степени тяжести БА – 23,71(20,8-27,52) нг/мл (U=47,5, Z=4,92, p 0,01).В группе с неконтролируемой БА, при БА средней степени тяжести уровень витамина D составлял 21,25 (17,68-27,53) нг/мл; тяжелой БА – 13,2 (12,3-15,54) нг/мл (U=17,5, Z=3,79, p 0,01) (рис.4).
При распределении пациентов с контролируемой БА по ИМТ согласно классификации ВОЗ, уровень витамина D был выше у пациентов с нормальным ИМТ, в сравнении с пациентами с ожирением (U=30.5, Z=2.96, p=0.03). Статистически значимых различий уровня витамина D в группе пациентов с неконтролируемой БА при распределении по ИМТ обнаружено не было (U=31, Z=0.5, p=0.6). Медиана уровня витамина D представлена в таблице 23 (табл.35). Результаты сравнительного анализа уровня витамина D в зависимости от ИМТ представлены на рисунке 5 (рис.5).
При дальнейшем сравнительном анализе исследуемых групп, были выделены пациенты с поздним дебютом бронхиальной астмы. Нами установлено, что уровень витамина D в группе пациентов с контролируемой БА был меньше среди пациентов с поздно возникшей БА (U=123, Z=-19, p=0,03), такая же закономерность наблюдалась среди пациентов с неконтролируемой БА (U=30,5, Z=3,49, p 0.01). Так, уровень витамина D среди пациентов с поздно возникшей, контролируемой БА составлял 23 (16,2-29,4) нг/мл. Среди пациентов с контролируемой БА, дебют которой приходился на возраст моложе 40 лет, уровень витамина D был равен 31,2 (25,1-34,8) нг/мл. Уровень витамина D среди пациентов с поздно возникшей, неконтролируемой БА составлял 14,9 (13,1 -18,2) нг/мл, среди пациентов с дебютом в возрасте моложе 40 лет – 24,33 (17,8-28,69) нг/мл. (табл.36).
Сравнение групп с помощью критерия Краскела-Уоллиса позволило установить более высокий уровень витамина D среди пациентов с контролируемой БА, вне зависимости от пола. Медиана уровня витамина D среди женщин с контролируемой БА составляла 31,2 (22,6-35,1) нг/мл, среди мужчин – 27,4 (25,2-30,1) нг/мл. (табл. 37).
При сравнении уровня витамина D в сыворотки крови пациентов внутри исследуемой группы и группы контроля в зависимости от пола, статистически значимых различий не выявлено (табл.38).
Однако наблюдалась тенденция к более низкому уровню витамина D среди женщин с неконтролируемой БА. Медиана уровня витамина D в сыворотке крови женщин с неконтролируемой БА составляла 17,6 (14,9-22,7) нг/мл, тогда как среди мужчин с неконтролируемым течением БА данный показатель составил 19,9 (12,3-25,6) нг/мл (U=150, Z=0,6, p=0,5).
Анализируя зависимость между функциональными показателями легких и уровнем витамина D, нами была выявлена положительная корреляционная связь между уровнем витамина D и значениями ОФВ1(%) (r=0,37, p 0.05), ФЖЕЛ (%) (r=0,49, p 0.05), ПСВ (r=0,0.7, p 0.05), ОФВ1 /ФЖЕЛ (%) (r=0,37, p 0.05), МОС25 (%) (r=0,46, p 0.05), МОС75 (%) (r=0,38, p 0.05).
В группе пациентов с БА с уровнем витамина D менее 20 нг/мл, показатели ОФВ1 и ПСВ были достоверно ниже, в сравнении с пациентами с уровнем витамина D более 20 нг/мл. Показатели спирометрии среди пациентов с БА с уровнем витамина D менее 20 нг/мл статистически достоверно были ниже, в сравнении с группой контроля (табл.39, табл. 40).
Среди пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА, а также в группе контроля, наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем витамина D и IL-17, корреляционной зависимости между уровнем витамина D и IL-10 обнаружено не было (табл.41). В группе пациентов с уровнем витамина D менее 20 нг/мл, уровень IL-17 составлял 112,1 (100,6-128,1) пг/мл, что статистически достоверно выше в сравнении с группой пациентов с уровнем витамина D более 20 нг/мл (IL-17 – 84,2(68,8-96) пк/мл.) ( z=3,84, p 0.001) и группой контроля (z=8.26, р 0.001). Напротив, уровень IL-10, в группе пациентов с уровнем витамина D менее 20 нг/мл, был ниже в сравнении с группой пациентов с уровнем витамина D более 20 нг/мл (z=2.14, p=0.09) и группой контроля (z=3.22, p=0.003) (табл.42).