Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Материалы и методы исследования .36
Глава 3. Результаты собственных исследований .48
Глава 4. Обсуждение результатов .81
Заключение .104
Выводы .109
Практические рекомендации 111
Список сокращений .112
Список литературы 114
- Обзор литературы
- Материалы и методы исследования
- Результаты собственных исследований
- Обсуждение результатов
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) – заболевание, которое, в основном, можно предотвратить и лечить, характеризующееся сохраняющимся ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и ассоциировано с повышенным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и легких на действие патогенных частиц или газов (GOLD, 2018).
На сегодняшний день проблема ХОБЛ далека от решения. Высокая
распространённость, низкий уровень диагностики заболевания, недостаточная
осведомлённость среди врачей первичного звена о хронической
обструктивнои болезни лёгких диктуют необходимость дальнейшего изучения, поиска и внедрения эффективных мер по диагностике и лечению этого заболевания (Малявин А.Г., 2014).
ХОБЛ характеризуется развитием системных проявлений, но вопросы, связанные с состоянием почек у пациентов, страдающих ХОБЛ, изучены недостаточно (Моисеев С.В., 2016). При ХОБЛ можно выделить целый ряд патогенетических факторов, способных приводить к функциональной перестройке деятельности почки и к повреждению этого органа. Дыхательная недостаточность как возможный экстраренальный фактор развития острого повреждения почек в литературе почти не освещается.
Одним из результатов и признаков дисфункции почек является задержка жидкости и появление периферических отеков, часто сопровождающих бронхитический фенотип ХОБЛ. Картина ренальной дисфункции и отечного синдрома может наблюдаться и у больных с тяжелым течением ХОБЛ, которых невозможно трактовать в рамках определенного фенотипа. Отёчный синдром, возникающий у пациентов с обострением ХОБЛ, длительное время рассматривался как проявление декомпенсации хронического лёгочного сердца (Браунвальд, 1995; Чучалин, 2017), однако состояние функции почек при этом не учитывалось, а степень легочной гипертензии не позволяет говорить о значительной перегрузке правого желудочка. Патогенез отёчного
4 синдрома у пациентов с ХОБЛ до сих пор остаётся не вполне ясным, что препятствует рациональному лечению этой когорты пациентов.
Степень разработанности темы. Сегодня в России у пациентов с обострением ХОБЛ и отёками рутинно используются диуретические препараты. Эта тактика в ряде случаев неэффективна, поэтому необходимо выявить другие механизмы развития задержки жидкости и отёчного синдрома у пациентов с обострением ХОБЛ. Только при полном понимании причин и механизма формирования отёчного синдрома у пациентов с ХОБЛ можно найти эффективные способы коррекции отёчного синдрома и избежать полипрагмазии, а также необоснованного выбора тактики лечения.
Анализ данных литературы показывает, что нарушения газового состава крови и кислотно-щелочного состояния (КЩС) у пациентов с обострением ХОБЛ способны влиять на функцию почек. Однако количество исследований, посвященных изучению почек у пациентов с дыхательной недостаточностью, является недостаточным для полного понимания места и роли почек в нарушении гомеостаза у пациентов с ХОБЛ.
Цель исследования: изучить отдельные патогенетические механизмы формирования отёчного синдрома у пациентов, страдающих обострением ХОБЛ.
Задачи исследования:
-
Оценить особенности клинической картины у пациентов с ХОБЛ и отёчным синдромом.
-
Оценить состояние сердечно-сосудистой системы, газовый состав крови и КЩС у пациентов с отёчным синдромом и обострением ХОБЛ.
-
Изучить функциональное состояние почек у пациентов, проанализировать роль почек в развитии задержки жидкости и отёчного синдрома в исследуемой когорте пациентов.
-
Предложить рациональный подход к коррекции задержки жидкости в исследуемой когорте пациентов.
Научная новизна. В представленной работе уточнены механизмы формирования отёчного синдрома у пациентов с обострением ХОБЛ; впервые проанализирована роль ренальной дисфункции в развитии задержки жидкости и отечного синдрома в указанной когорте пациентов; обоснован подход к коррекции задержки жидкости и отечного синдрома у пациентов с обострением ХОБЛ.
Теоретическая и практическая значимость работы. Исследование демонстрирует альтернативное понимание механизмов развития задержки жидкости и отечного синдрома при обострении ХОБЛ и предлагает иной подход к лечению таких пациентов. Методы, направленные на улучшение газового состава крови, в том числе респираторная поддержка, являются наиболее оправданными, безопасными и эффективными в плане коррекции ренальной дисфункции, проявляющейся задержкой жидкости и отёчным синдромом, у пациентов с обострением ХОБЛ. Внедрение такого подхода позволяет избежать полипрагмазии, а также развития нежелательных явлений диуретической терапии, таких как дизэлектролитемия и сложные нарушения КЩС.
Методология и методы исследования. Для решения поставленных задач в исследование обследованы пациенты с обострением ХОБЛ I типа. При поступлении в стационар оценивался анамнез, клиническая картина, ряд лабораторных и инструментальных параметров. По истечении первых суток лечения анализировался ответ пациентов на стартовую терапию, после чего пациенты были разделены на 3 группы: пациенты с хорошим ответом на стартовое лечение, без отёков (группа А1); пациенты с хорошим ответом на стартовое лечение, с отёками (группа А2) и пациенты с недостаточным ответом на стартовое лечение, с отёками (группа Б). Дальнейшее изучение трёх групп пациентов преследовало цель определить различия между пациентами с отёками и без отёков, объяснить, почему при равных условиях у одних пациентов с обострением ХОБЛ развивается отёчный синдром, а у других – нет. Для этого пациентам проводились исследования мочи,
6 эхокардиография (Эхо-КГ), проба Реберга-Тареева, исследование функции внешнего дыхания с тестом на обратимость, определялся газовый состав артериальной крови и КЩС, ежедневно оценивался водный баланс (ВБ) и выраженность отёков. Через 7 суток лечения повторно проводилась оценка газового состава крови и функции почек. Статистический анализ проводился на персональном компьютере ASUS в рабочей среде Windows Vista с использованием прикладного рабочего пакета статистического анализа «Statistica v.10.0». Статистически значимыми принимались вычисления с достоверностью 95% и выше (р < 0,05).
Положения, выносимые на защиту
-
Особенностями клинической картины у пациентов с ХОБЛ при наличии отёчного синдрома являются: появление отёчного синдрома на высоте тяжёлого обострения ХОБЛ, диффузный «тёплый» цианоз, снижение суточного диуреза. Пациенты с развитием отёчного синдрома при обострении ХОБЛ имеют более глубокие нарушения газового состава крови и КЩС при отсутствии различий в параметрах, характеризующих правые отделы сердца.
-
У пациентов с отечным синдромом выявлено снижение диуреза, фильтрационной функции почек, что выражалось в снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) без нарушений концентрационной функции почек в сочетании с функциональной протеинурией и повышением канальцевой реабсорбции (КР).
-
Устранение задержки жидкости и отёчного синдрома является следствием улучшения газового состава крови и КЩС, что достигается посредством улучшения бронхиальной проходимости и дренажной функции бронхов (бронхолитические препараты короткого и длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), антибиотики) и респираторной поддержки (кислород и неинвазивная вентиляция лёгких в режиме СРАР).
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом исследований, проведённых у 35 пациентов, использованием необходимых общепринятых методов диагностики, а также применением современных методов статистического анализа, адекватных поставленным задачам.
Основные положения работы, а также материалы исследования были представлены и обсуждены на XXV, ХXVI, XVII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2015, 2016; Санкт-Петербург, 2017), совместной научно-практической конференции молодых учёных ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» (г. Покров Владимирской области, 2016), совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета, кафедры пульмонологии факультета дополнительного последипломного образования РНИМУ им. Н.И. Пирогова и ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России. Апробация диссертации состоялась 11.07.2018 г. (протокол № 7/18) на совместном заседании Ученого совета ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России.
Внедрение в практику. Подход к коррекции ренальной дисфункции у
пациентов с обострением ХОБЛ посредством улучшения газового состава
артериальной крови (при необходимости – с использованием респираторной
поддержки) внедрён в работу терапевтического отделения и анестезиолого-
реанимационного отделений медико-санитарной части ГБУЗ МО
«Домодедовская центральная городская больница», пульмонологического
отделения ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, являющегося базой ФГБУ «НИИ
пульмонологии» ФМБА России. Материалы исследования представлены в
отчёте по государственному заданию ФМБА России 2018 года по теме: НИР
(ОКР) «Обоснование и разработка программы повышения качества
пульмонологической помощи работникам отдельных отраслей
промышленности с опасными условиями труда и населению отдельных
территорий в медицинских учреждениях ФМБА России».
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.25 – пульмонология. Результаты проведённой работы соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 3, 4, 5 паспорта научной специальности пульмонология (медицинские науки).
Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал во всех этапах проведения исследования: выборе темы, постановке цели и задач, разработке протокола исследования и его реализации. Автором лично проведен набор и обработка теоретического и клинико-лабораторного материала, обобщены и проанализированы полученные результаты, которые были изложены в научных публикациях и докладах. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации. Диссертация и автореферат написаны автором лично.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них 3 – в журналах и изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и издании», рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендации, списка сокращении, списка литературы. Библиографический указатель содержит 44 отечественных и 141 зарубежный источник. Работа содержит 22 таблицы и 17 рисунков.
Обзор литературы
Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, которое, в основном, можно предотвратить и лечить, характеризующееся сохраняющимся ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и ассоциировано с повышенным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ [1].
В основе патогенеза ХОБЛ лежит хроническое воспаление, которое носит экссудативный характер в период обострения и продуктивный характер - в период ремиссии. Основным этиологическим фактором ХОБЛ является табачный дым, однако недооценена роль профессиональных факторов, таких как органические и неорганические пыли, минеральные пыли, паяльный и кадмиевый дымы, ванадий, окислы азота, двуокись серы [5-8].
Длительное воздействие триггерных факторов вызывает целый ряд патологических изменений в дыхательной системе, среди которых можно выделить:
Мукоцилиарную дисфункцию;
Ремоделирование лёгочной ткани и формирование преимущественно необратимой бронхиальной обструкции;
Нарушение механики дыхания и лёгочного газообмена;
Развитие лёгочной гипертензии и лёгочного сердца;
Системные изменения [5]. Основными причинами смерти больных ХОБЛ являются «дыхательная недостаточность (ДН), рак легкого, сердечно-сосудистые заболевания и опухоли иной локализации» [9].
Актуальность изучения вопросов, связанных с ХОБЛ, диктуется, в первую очередь, широкой распространённостью заболевания: в настоящее время ХОБЛ является глобальной проблемой. В мире насчитывается около 210 миллионов больных. По данным ВОЗ ежегодно в мире от ХОБЛ умирают около 2.75 млн человек (4.8 % от всех смертей). Таким образом, ХОБЛ занимает 4 место в структуре смертности. Согласно прогнозам, к 2030 году ХОБЛ займёт 3 место в общей структуре смертности [1; 10–12].
«Предикторами летальности больных ХОБЛ служат такие факторы, как тяжесть бронхиальной обструкции, питательный статус (индекс массы тела – ИМТ), физическая выносливость по данным 6-минутного шагового теста и выраженность одышки, частота и тяжесть обострений, легочная гипертензия» [9].
Фенотип (от греческого слова phaino – являю, обнаруживаю) – совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития. Фенотип является результатом взаимодействия наследственных свойств организма (генотипа) с условиями среды обитания [13].
Применительно к ХОБЛ определение фенотипа звучит следующим образом: «это характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть)» [14; 15].
Первая попытка разделить пациентов с ХОБЛ на фенотипы была предложена в 1955 году. A.Dornhorst описал два разных типа пациентов с дыхательной недостаточностью: пациенты с эмфиземой, одышкой, сниженной массой тела, но без отёков и цианоза (pink puffers – розовые пыхтельщики), и пациенты с цианозом, отёками, признаками правожелудочковой сердечной недостаточности (blue bloaters – синие отёчники) [16].
В 1966 году Burrows были выделены два ведущих фенотипа ХОБЛ: бронхитический и эмфизематозный [17]. Для эмфизематозного фенотипа характерна деструкция альвеолярных перегородок, редукция сосудистого русла, развитие панацинарной эмфиземы. Клинически этот фенотип проявляется одышкой и сухим кашлем, масса тела пациентов чаще снижена. Цианоз не характерен, кожа розовая, «так как достаточная оксигенация крови поддерживается максимально возможным увеличением вентиляции. Предел вентиляции достигается в состоянии покоя, больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, так как редукция артериального русла, вызванная атрофией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Легочное сердце длительное время компенсировано» [18], отёчный синдром не характерен.
Бронхитический фенотип характеризуется выраженным ремоделированием бронхиального дерева, перибронхиальным фиброзом, ранним экспираторным коллапсом бронхиол, центриацинарным типом эмфиземы. В клинической картине на первый план выходят диффузный цианоз, связанный с нарушениями газового состава крови (гипоксемия и гиперкапния, хронический респираторный ацидоз); кашель с мокротой, объём и «гнойность» которой нарастает в период обострения; отёчный синдром (от пастозности голеней до массивных отёков). Характерной чертой отёчного синдрома является слабый ответ на терапию кардиотониками и диуретиками [19].
В настоящее время взгляд на фенотипы ХОБЛ значительно расширился. Выделяют смешанный фенотип «ХОБЛ+бронхиальная астма» (синдром перекреста), фенотип с частыми обострениями. Остается спорным вопрос выделения такого фенотипа, как ХОБЛ у женщин [4]. Кроме того, ряд авторов указывает на необходимость выделять разные фенотипы обострений ХОБЛ [20]. 3. Хроническая обструктивная болезнь лёгких – заболевание с системными проявлениями
Данные многих публикаций свидетельствуют, что ХОБЛ – заболевание с системными проявлениями, поражающее не только респираторную систему. Системные проявления ХОБЛ оказывают значимое влияние на прогноз пациентов с ХОБЛ [1]. Наиболее частыми системными проявлениями ХОБЛ являются системное воспаление, дисфункция скелетных мышц (не только дыхательной мускулатуры), синдром мальнутриции, остеопороз, анемия, почечные и гормональные нарушения, тревога и депрессия. Особое место занимают рак лёгкого, поражения сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца). Рак лёгкого часто встречается у пациентов с ХОБЛ и считается наиболее частой причиной смерти у пациентов с нетяжёлой ХОБЛ [1]. Из более редких нарушений можно отметить язвенную болезнь, периферические нейропатии, сахарный диабет [4; 21–23].
В русскоязычной литературе почти не освещается такое системное проявление ХОБЛ, как ренальная дисфункция. В зарубежной литературе описано лишь небольшое количество исследований, посвящённых этой проблеме, отсутствуют крупные рандомизированные исследования и мета-анализы. Таким образом, информации, имеющейся по теме, недостаточно для полного понимания механизмов развития ренальной дисфункции у пациентов с ХОБЛ. Тем не менее, данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что частота субклинической почечной недостаточности (бессимптомное снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ) в когорте пациентов с ХОБЛ выше, чем в общей популяции. Так, Bjarte Gjerde с соавторами установили, что частота субклинической почечной недостаточности у пациентов без ХОБЛ составляет 0.8%, тогда как у пациентов с ХОБЛ – 6.9% [24]. В итальянском исследовании, проведённом R.A. Incalzi с коллегами и включавшем 356 пациентов, частота сопутствующей хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с неустановленным диагнозом ХОБЛ составляет 20,8%, а у пациентов с документированной ХОБЛ – 22,2% [25]. Предполагают, что отрицательное воздействие ХОБЛ на почки реализуется через системные воспалительные реакции, нарушения газового состава крови, изменения гемодинамики, тканевую гипоксию, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), нарушения кислотно-щелочного и водно-электролитного баланса, инфекционно-токсический компонент и длительную эндогенную интоксикацию [26].
В основе формирования отёков при ХОБЛ, как и при любых других состояниях, лежит увеличение объёма жидкостных компартментов тела, гиперволемия. Так, локализованный отёк характеризуется ограниченным увеличением объёма интерстициального жидкостного компартмента, а генерализованный отёк – увеличением объёма всех компартментов [27]. Процесс увеличения объёма жидкости в организме различен в зависимости от заболевания, приведшего к формированию отёка. Механизм возникновения отёков у пациентов с ХОБЛ до сих пор не вполне ясен и является спорным вопросом.
Отёчный синдром, развивающийся у пациентов, страдающих ХОБЛ, является крайне неблагоприятным прогностическим признаком: Ude и Howard отмечают, что без лечения 65% пациентов умирают в течение 5 лет после первого эпизода появления отёков [28]. По другим данным, пятилетняя выживаемость пациентов после появления отёков составляет 50% [29]. Renzetti с соавт. сообщают, что четырёхлетняя смертность в группе пациентов с ХОБЛ и лёгочным сердцем составляет 73% в сравнении с 53% во всей когорте [30]. Hodgkin сообщает, что 60% пациентов с ХОБЛ и отёками умирают в течение 5 лет [31]. С другой стороны, у пациентов с гиперкапнической дыхательной недостаточностью вследствие обострения ХОБЛ достаточная метаболическая компенсация и адекватная ренальная функция значительно снижают смертность [32].
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на базе ГБУЗ Московской области «Домодедовская центральная городская больница» и в ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (на базе ФГБУ ФНКЦ ФМБА России) в период с марта 2014 года по январь 2018 года. Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России.
Критериями включения в исследование являлись:
1. Подписание пациентом добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
2. Установленный в соответствии с GOLD диагноз ХОБЛ: жалобы одышку, хронический кашель с выделением мокроты; анамнез курения (или воздействия производственных вредностей); показатели спирометрии: постбронходилатационное значение модифицированного индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) 0.7. Диагноз должен был быть установлен не позднее, чем за 2 года до включения в исследование.
3. Пациенты, включенные в исследование, должны были относиться к группе D. Для этого учитывалась степень тяжести обструкции (по уровню постбронходилатационного значения ОФВ1), проводилась оценка одышки по шкале mMRC, изучалось влияние болезни на качество жизни по САТ-тесту [1] – Рисунок 1. Рисунок 1 – Модель оценки симптомов и риска при ХОБЛ [1]: mMRC – modified Medical Research Council Dyspnea Scale – модифицированная шкала одышки, САТ – COPD Assessment Test – оценочный тест ХОБЛ
4. ХОБЛ в соответствии с критериями GOLD: усиление одышки в покое, кашля и/или продукции мокроты, выходящее за рамки ежедневных обычных колебаний и приводящее к изменению терапии [1]. В исследование включались пациенты с обострением I типа по классификации N.R. Anthonisen et al., 1987 [151].
Для участия в исследовании было обследовано 122 пациента, поступивших в терапевтическое, пульмонологическое и/или реанимационное отделение по поводу обострения ХОБЛ, однако у 87 пациентов были выявлены критерии исключения, таким образом, в исследование было включено 35 пациентов. Критериями исключения стали заболевания и состояния, которые способны приводить к развитию генерализованных отёков, или влияющие на функцию почек, или вызывающие любой вид гипоксии почек.
Критерии исключения из исследования:
1. Патология сердца и сосудов, сопровождающаяся снижением фракции выброса (ФВ) по данным эхокардиографии, а также наличие фибрилляции и трепетания предсердий по данным электрокардиографии. Хроническая болезнь почек в анамнезе (вследствие артериальной гипертензии, гломерулонефритов, амилоидоза, токсической нефропатии различного генеза).
2. Заболевания печени с тяжёлым нарушением её функций (цирроз печени, гепатиты).
3. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей.
4. Заболевания мышц (полимиозит/дерматомиозит, миастении).
5. Сахарный диабет, первичный гиперальдостеронизм.
6. Анемия.
7. Пневмония.
8. Стеноз почечных артерий.
9. Единственная почка (вследствие агенеза почки, нефрэктомии после травм, злокачественных новообразований и/или по другим причинам).
10. Психические нарушения, препятствующие установлению продуктивного контакта между врачом и пациентом.
11. Беременность.
Лечение пациентов проводилось в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества и Российского респираторного общества с использованием бронхолитических препаратов (агонисты бета-2 адренорецепторов и антагонисты М-холинорецепторов короткого действия – фенотерол/ипратропия бромид), системных (преднизолон) и ингаляционных (будесонид) глюкокортикостероидов, антибиотиков (цефтриаксон, левофлоксацин, ципрофлоксацин), респираторной поддержки [1; 152]. Система доставки ингаляционных препаратов – небулайзер. Каждая группа препаратов назначалась с учётом показаний и противопоказаний. В лечении пациентов не использовались диуретики и кардиотонические препараты, если не появлялось абсолютных показаний для их применения (в таком случае пациент исключался из исследования). 2. Дизайн исследования
Исследование представляло собой открытое проспективное когортное нерандомизированное сравнительное исследование.
Все пациенты, включённые в исследование, при поступлении были разделены на две группы: пациенты с отёками и пациенты без отёков. У всех пациентов, поступавших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, оценивались клинические, функциональные и лабораторные показатели, назначалась рекомендованная медикаментозная терапия и кислород. Целью дальнейшего наблюдения и обследования было выявить клинические, лабораторные и инструментальные различия между пациентами с отёками и без отёков, и на основании этих различий сделать вывод о причине развития отёчного синдрома у пациентов с обострением ХОБЛ. Через сутки после поступления повторно оценивались клинические показатели (частота дыхательных движений, сатурация кислородом гемоглобина капиллярной крови, рН артериальной крови, выраженность отёков, водный баланс). При наличии двух из пяти признаков: сохранение выраженной одышки, отёков, положительного водного баланса, респираторного ацидоза, сохранение или ухудшение показателя насыщения гемоглобина кислородом в течение суток – стартовая терапия расценивалась как неэффективная. У таких пациентов принималось решение о назначении респираторной поддержки в режиме вентиляции лёгких с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СРАР-терапии) под тщательным контролем состояния пациента, парциального давления углекислого газа в артериальной крови. Схема дизайна исследования представлена на Рисунке 2. Рисунок 2 – Дизайн исследования – открытое проспективное когортное нерандомизированное сравнительное исследование СРАР-терапия проводилась при помощи аппарата Taema Bora C (AIR LIQUIDE Sant International, Франция) и лицевых масок Ultra Mirage (ResMed, Australia). Уровень давления подбирался индивидуально под контролем состояния пациента и показателей сатурации кислородом гемоглобина капиллярной крови (SpO2), но не превышал 6 мм водного столба. Пациентам с гипоксемией в контур маски подавался кислород до достижения SpO2 = 92–93% и под контролем содержания углекислого газа в крови. Ввиду отсутствия технической возможности в исследовании не использовались методы, направленные на оценку возможной лёгочной гиперинфляции при применении СРАР-терапии.
Критериями успеха СРАР-терапии являлось уменьшение одышки, увеличение парциального давления кислорода в артериальной крови, отсутствие прироста парциального давления углекислого газа в артериальной крови, субъективное улучшение самочувствия пациента. Таким образом, по истечении первых суток лечения пациенты разделялись на 3 подгруппы:
группу А1 составили пациенты с положительным ответом на стартовую терапию, не имеющие отёков и нарушений водного баланса. Пациенты этой группы не имели нарушений кислотно-щелочного равновесия, и, в основном, выраженных нарушений газового состава крови.
группу А2 составили пациенты с положительным ответом на старотовую терапию, но с отёками и нарушениями водного баланса. В этой подгруппе пациенты имели нарушения газообмена в виде гипоксемии, незначительной гиперкапнии, а также у некоторых пациентов выявлен респираторный ацидоз.
группу Б составили пациенты, ответ которых на стартовую терапию был недостаточным. У всех пациентов группы Б присутствовали отёки, положительный водный баланс, выявлены гипоксемия, гиперкапния, респираторный ацидоз.
Результаты собственных исследований
Для включения в исследование было обследовано 122 пациента, страдающих обострением ХОБЛ. У 87 пациентов выявлены критерии исключения:
1. Патология сердца и сосудов, сопровождающаяся снижением фракции выброса по данным эхокардиографии – 36 пациентов.
2. Хроническая болезнь почек в анамнезе (вследствие артериальной гипертензии, гломерулонефритов, амилоидоза, токсической нефропатии различного генеза) – 3 пациента.
3. Заболевания печени с тяжёлым нарушением её функций (цирроз печени, гепатиты) – 3 пациента.
4. Хроническая венозная недостаточность – 8 пациентов.
5. Сахарный диабет – 11 пациентов.
6. Анемия – 6 пациентов.
7. Пневмония – 17 пациентов.
8. Стеноз почечных артерий – 1 пациент.
9. Единственная почка – 1 пациент (нефрэктомия после травмы).
10. Психические нарушения, препятствующие установлению продуктивного контакта между врачом и пациентом – 1 пациент.
В исследование включено 35 пациентов (мужчин – 26, женщин – 9). У всех пациентов установлен диагноз ХОБЛ на основании жалоб на одышку, хронический кашель с выделением мокроты, анамнеза курения (или воздействия производственных вредностей) и показателей спирометрии: постбронходилатационного значения модифицированного индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) 0,7. Диагноз обострения ХОБЛ устанавливался на основании жалоб на острое ухудшение симптомов (одышки в покое, кашля и/или продукции мокроты), выходящее за рамки ежедневных обычных колебаний и приводящее к изменению терапии [1]. По интегральной оценке ХОБЛ все пациенты были отнесены к группе D. Среди факторов риска ХОБЛ у 31 пациента отмечался длительный стаж табакокурения, и 4 пациента имели длительный стаж работы на вредных производствах. Демографические, анамнестические и исходные клинические показатели пациентов при поступлении (точка 0) представлены в таблице 3.
При характеристике мокроты 1 пациент отметил отсутствие мокроты (2,86%), 14 пациентов отметили скудную мокроту (40,0%), 11 пациентов – умеренное количество мокроты (31, 43%), 9 пациентов – обильное количество мокроты (25,7%) (Рисунок 4). Рисунок 4 – Объём мокроты, n = Рисунок 5 – Характер мокроты, n = 34
При оценке характера мокроты у 1 пациентки отмечалась слизистая мокрота (3,0%), у 20 пациентов – слизисто-гнойная мокрота (59,0%), у 13 пациентов – гнойная мокрота (38,0%) (Рисунок 5). У 19 пациентов цианоза не было (54,28%), у 4 пациентов отмечался интенсивный цианоз (11,43%), у 4 пациентов цианоз был умеренным (11,43%), у 8 пациентов цианоз был малоинтенсивным (22,86%) (Рисунок 6).
Выраженность отёчного синдрома была разной и варьировала от отсутствия отёков у 12 пациентов (34,29%) до массивных отёков ног и передней брюшной стенки у 2 пациентов (5,71%) (у одного из них присутствовал отёк головного мозга). У 3 пациентов имелись отёки стоп и лодыжек (8,57%), у 6 пациентов отёки распространялись до середины голеней (17,14 %), у 5 пациентов (14,29%) – до колен, у 5 пациентов (14,29%) – до середины бёдер, у 2 пациентов (5,71%) распространялись до паховой области (Рисунок 7).
Спирометрия была проведена 34 пациентам, по данным спирометрии у всех пациентов модифицированный индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) составлял менее 70% от должного, выявлялось снижение ОФВ1. Одному пациенту выполнить спирометрию не удалось ввиду тяжести состояния. Спирометрические показатели представлены в таблице 4.
При поступлении у всех пациентов оценивался газовый состав артериальной крови и показатели кислотно-щелочного состояния. У 14 пациентов (40%) парциальное напряжение кислорода в артериальной крови было ниже 60 мм рт.ст.. У 17 пациентов (48,6%) отмечалась гиперкапния. Показатели газового состава крови и кислотно-щелочного состояния существенно различались в разных группах пациентов. Результаты анализа газового состава артериальной крови и кислотно-щелочного состояния при поступлении (в точке 0) представлены в таблице 5.
В первые двое суток всем пациентам была проведена эхокардиография, где в числе рутинных параметров особое значение придавалось изучению правых отделов сердца. У 100% пациентов, включенных в исследование, отмечалась удовлетворительная систолическая функция левого желудочка, так как нарушение систолической функции являлось критерием исключения из исследования. У 16 пациентов (45,7%) отмечалась повышение систолического давления в лёгочной артерии выше 35 мм рт.ст.. У 7 пациентов (20%) диаметр правого предсердия превышал нормальные значения (нормальные значения 2,9 – 4,5 см [155]). Гипертрофия правого желудочка выявлена у 13 пациентов – 37,1%. Увеличение среднего размера правого желудочка отмечалось у 12 пациентов – 34,3% (нормальные значения 2,7 – 3,3 см [155]). Данные эхокардиографического исследования в целой когорте представлены в таблице 6.
В первые сутки пациентам выполнялся общий анализ мочи, сбор суточной мочи для определения суточной протеинурии, выполнения пробы Реберга-Тареева. С первых суток проводился контроль водного баланса. У 10 пациентов (28,6%) отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 90 мл/мин/1.73м2. У 4 пациентов водный баланс был отрицательным (11,4%); у 4 пациентов водный баланс был равен 0 (11,4%), у 27 пациентов (77,2%) отмечался положительный водный баланс. Удельный вес мочи значимо не изменялся. У 12 пациентов (34,3%) выявлена протеинурия, в группе А1 протеинурии не отмечалось, в группе А2 протеинурия зарегистрирована у 3 пациентов (27,27% от общего числа группы А2), в группе Б – у 9 пациентов (75,0% от общего числа группы Б). Показатели суточной протеинурии варьировали в широких пределах: от 110 мг/сутки до 2640 мг/сутки. КР превышала нормальные значения у 13 пациентов – 37,14% (нормальное значение канальцевой реабсорбции составляет 95 – 99%). Результаты исследований представлены в таблице 7.
Водный баланс, мл 150 (50; 200) После исходной оценки клинических и функциональных показателей, забора материала для лабораторных исследований всем пациентам проводилась медикаментозная терапия, направленная на купирование воспаления в бронхиальном дереве, борьбу с инфекцией, улучшение реологических свойств мокроты, бронходилатацию – в соответствии с рекомендациями РРО, ERS/ATS [152; 156]. Применялись ингаляционные глюкокортикостероиды (будесонид), ингаляционные бета-2-агонисты (фенотерол) и М-холинолитики (ипратропия бромид) – система доставки – небулайзер; системные глюкокортикостероиды – преднизолон перорально, антибиотики из группы фторхинолонов, макролидов, цефалоспоринов 3 поколения, ацетилцистеин или амброксол. Пациентам с гипоксемией проводилась кислородотерапия через лицевые маски с индивидуальным титрованием потока до достижения сатурации гемоглобина капиллярной крови кислородом 92–93%.
Через одни сутки после начала терапии проводилась повторная оценка состояния пациентов. Критериями эффективности проводимой терапии являлись: уменьшение одышки, увеличение насыщения гемоглобина капиллярной крови кислородом, повышение рН артериальной крови, уменьшение выраженности отёков, снижение водного баланса. Улучшение состояния по трём из пяти показателей расценивалось как положительный ответ на проводимую терапию.
Таким образом, по истечении первых суток лечения пациенты разделились на 2 группы: пациенты, положительно ответившие на терапию, составили группу А, причём в этой группе оказались пациенты как без видимых отёков (подгруппа А1), так и с отёками (подгруппа А2). Пациенты, не ответившие на терапию, составили группу Б, все пациенты этой группы имели отёки разной степени выраженности. Различия между группами по частоте дыханий, сатурации кислородом гемоглобина капиллярной крови, рН, степени выраженности отёков были достоверными (см. таблицу 8). Для сравнения в таблице представлены также показатели водного баланса.
Обсуждение результатов
В исследование включены 35 пациентов с обострением ХОБЛ, по интегральной оценке все пациенты отнесены к группе D. Все пациенты жаловались на частый (60%) или постоянный (40%) кашель с продукцией мокроты, причём большинство пациентов отмечали, что имеют умеренное или обильное количество мокроты, и описывали её характер как гнойный или слизисто-гнойный, что является критерием обострения ХОБЛ [151]. Малый объем выборки обусловлен широкой распространенностью коморбидных состояний у пациентов с ХОБЛ. Этот факт в сочетании с установленными критериями исключения является причиной малой выборки.
Оценивая демографические параметры исследуемой когорты, мы выяснили, что по возрасту значимых различий между группами нет. Это объясняется тем, что ХОБЛ является болезнью старшей возрастной группы, но при этом тяжесть заболевания определяется не столько возрастом, сколько совокупностью таких факторов, как стаж курения, степень воспаления.
Стаж курения был выше в группе Б, но различия не были достоверными. Вероятно, при исследовании большей когорты нам удалось бы выявить взаимосвязь между стажем курения и тяжестью заболевания, так как длительность и интенсивность экспозиции провоцирующего фактора – курения – негативно отражаются на показателях ОФВ1 [5]. В нашем исследовании мы этой взаимосвязи не установили.
Вышеизложенное применимо и к воздействию вредных производственных факторов. В нашем исследовании принимали участие 4 пациентки, у которых единственным установленным фактором развития ХОБЛ стали производственные вредности (работа в сталелитейном цехе, на мебельной фабрике, в цехе по закройке меха, работа в контакте с парами соляной кислоты), поэтому судить о связи между длительностью воздействия вредного производственного фактора и тяжестью болезни по результатам нашего исследования не представляется возможным.
При оценке качества жизни по САТ-тесту мы получили противоречивые результаты: выше была оценка у пациентов группы А1 (пациенты без отёков, ответившие на стартовую терапию), а меньшей была оценка в группе Б (пациенты с отёками, не ответившие на стартовую терапию). Различия не были достоверными. Тем не менее, ожидалось, что в группе Б значения САТ-теста будут большими, чем в других группах. Такой результат можно объяснить разным типом реагирования на болезнь: для пациентов с ХОБЛ больше характерен гипонозогнозический тип реагирования. Пациенты не осознают тяжести заболевания, самого факта наличия болезни, мало привержены лечению. Тем не менее, среди пациентов с ХОБЛ встречаются пациенты с невротической ипохондрией. Эти пациенты стараются создать условия для своего выздоровления, соблюдают врачебные рекомендации [157]. Вероятно, что пациенты с менее тяжёлым течением ХОБЛ (группа А1) более сосредоточены на собственных ощущениях, поэтому оценивают своё состояние в сторону большей тяжести, а пациенты с фактически более тяжёлым течением болезни (группа Б) недооценивают своё состояние, и именно недостаточная критика, нежелание признавать факт болезни и лечиться привело к большей тяжести состояния. Психологическое тестирование с целью определения типа реагирования на болезнь не было предусмотрено протоколом исследования, поэтому судить о внутренней картине болезни в группах нецелесообразно.
Мы не получили достоверных различий в группах по количеству обострений ХОБЛ за последние 12 месяцев. При планировании исследования ожидалось, что частота обострений ХОБЛ у пациентов с отёками будет выше, так как у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ имеются длительные нарушения газообмена [158], которые, в свою очередь, играют важную роль в формировании отёчного синдрома. Однако эта зависимость не была установлена в нашем исследовании. Причиной этому, вероятно, служит малый объём выборки, а также отсутствие фиксации всех обострений в амбулаторных картах и другой медицинской документации по ряду причин.
Различия индекса массы тела не были достоверными, так как пациенты не разделялись по ИМТ, и в каждой группе были пациенты как с высокой, так и с низкой массой тела. В группе Б, где у пациентов были отёки, можно было ожидать больших показателей ИМТ по сравнению с другими группами за счёт гиперволемии, формирующей отёки, но, с другой стороны, в эту же группу попали и пациенты с пульмогенной кахексией, и, вероятно, поэтому различия по ИМТ нивелировались.
При осмотре пациентов обращала на себя внимание одышка (медиана частоты дыхательных движений составила 24 в минуту), которая оценивалась пациентами как тяжёлая (медиана оценки одышки по шкале mMRC составила 3 балла). Усиление одышки является критерием обострения ХОБЛ [159]. Механизм развития одышки у пациентов с ХОБЛ связан с активацией периферических хеморецепторов, воздействием на дыхательный центр гипоксемии и гиперкапнии, что нашло подтверждение при анализе газового состава артериальной крови. Обращает на себя внимание значительное различие групп по частоте дыхательных движений по истечении первых суток лечения: у пациентов группы Б (пациенты с отёками и слабым ответом на стартовую терапию) сохранялась выраженная одышка (медиана ЧДД составила 26 в минуту), тогда как у пациентов группы А (хороший ответ на терапию) одышка уменьшилась. В подгруппе А1 (пациенты без отёков) снижение ЧДД было большим, чем в группе А2 (пациенты с отёками). Выявлена достоверная прямая слабая корреляция между выраженностью отёков и частотой дыхательных движений. Уменьшение одышки на фоне проводимой терапии свидетельствует о наличии потенциала к улучшению клинического состояния, и, возможно, о лучшем прогнозе по сравнению с пациентами, не ответившими на терапию. С другой стороны, по многочисленным литературным данным, развитие отёчного синдрома у пациентов с ХОБЛ также является плохим прогностическим признаком [28–31]. Лихорадка является важным и простым симптомом, указывающим на системное воспаление. Этот симптом мог бы указывать на большую выраженность воспаления у пациентов группы Б по сравнению с другими группами, так как в группе Б медиана температуры тела была выше, чем в группах А1 и А2, но различия не были достоверными.
Параметры, наряду с одышкой характеризующие клиническую картину воспаления ХОБЛ (кашель, объём и характер мокроты), в группах достоверно не различались. Это может быть связано с тем фактом, что пациенты сами оценивали эти симптомы, что привело к субъективности оценки. Выше было сказано, что для пациентов с ХОБЛ характерен гипонозогнозический тип реагирования на болезнь. Пациенты могли не обращать внимания на кашель с мокротой, не придавать значения этим симптомам, потому что кашель переносится субъективно проще, чем одышка.
Серьёзным симптомом, выявляемым у некоторых пациентов, были отёки. Важно, что все пациенты, не ответившие на стартовую терапию (группа Б), имели клинически выраженные отёки. В группе пациентов с хорошим ответом на стартовую терапию (группа А) отёки были, но не у всех пациентов, выраженность их была меньше. Таким образом, присутствие клинически выраженного отёчного синдрома можно расценивать как предиктор плохого ответа на стартовую терапию. На этом основании можно сделать вывод, что пациенты группы Б имеют как минимум два предиктора худшего прогноза в отношении заболевания: плохой ответ на стартовую терапию и отёчный синдром.
При осмотре у некоторых пациентов отмечался диффузный «тёплый» цианоз, степень которого варьировала. Различия в степени выраженности цианоза не были значимыми, однако наблюдалась тенденция к большей выраженности цианоза в группе пациентов с плохим ответом на стартовую терапию. При этом у пациентов с выраженными отёками и плохим ответом на стартовую терапию (группа Б) цианоз был достоверно больше, чем у пациентов без отёков (группа А1). Корреляционный анализ указывает на наличие достоверной прямой связи средней силы между этими симптомами. В основе этой связи лежит, по видимому, общность патогенеза. Причиной цианоза у пациентов с ХОБЛ являются нарушения газового состава артериальной крови, в то же время, у наших пациентов выявлена достоверная обратная сильная корреляция степени выраженности отёков с парциальным давлением кислорода и достоверная прямая средняя корреляция с парциальным давлением углекислого газа. Таким образом, пациентов группы Б можно отнести к смешанному и бронхитическому фенотипу («синие отёчники»), тогда как пациенты группы А относились к преимущественно эмфизематозному фенотипу («розовые пыхтельщики») [16; 17].