Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Определение, эпидемиология, этиология, патогенез и классификация саркоидоза 13
1.1.1. Эпидемиология 13
1.1.2. Саркоидоз у военнослужащих и пожарных 14
1.1.3. Этиология саркоидоза. Роль Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в этиологии саркоидоза 21
1.1.4. Патогенез 23
1.1.5. Классификация. Клинические варианты течения саркоидоза 24
1.2. Диагностика саркоидоза 26
1.2.1 Лучевые методы диагностики 28
1.2.2. Лабораторная диагностика, маркеры активности саркоидоза 31
1.2.3. Диагностика нарушений вентиляционно-газообменной функции при саркоидозе
1.3. Лечение саркоидоза 36
1.4. Прогноз течения саркоидоза 38
1.5. Качество жизни больных саркоидозом 40
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 45
2.1. Дизайн клинического исследования 45
2.2. Методы обследования
2.2.1. Клиническое обследование 47
2.2.2. Морфологическое подтверждение диагноза 49
2.2.3. Методы лечения 50
2.2.4. Определение уровня кальция крови 50
2.2.5. Определение уровня кальция в суточной моче 52
2.2.6. Определение уровня антител к Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в сыворотке крови 52
2.2.7. Изучение качества жизни по вопроснику Sarcoidosis Health Questionnaire (SHQ) 56
2.3. Статистическая обработка результатов 58
ГЛАВА III. Характеристика больных. Анализ результатов обследования военнослужащих с СОД
3.1. Общая характеристика больных. Анализ жалоб, анамнеза, рентгенологических и клинических проявлений, места прохождения службы 60
3.2. Характеристика выделенных групп пациентов 64
3.2.1. Характеристика группы I (n = 68) 64
3.2.2 Характеристика группы пациентов с рецидивирующим течением СОД-группа II 67
3.3. Анализ методов морфологической верификации, применяемых в военных стационарах МО РФ 72
3.4. Лабораторно-инструментальная характеристика обследованных пациентов 75
3.4.1. Анализ изменений функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких у военнослужащих с СОД 77
3.5. Фармакоэпидемиологический анализ у пациентов с СОД из числа военнослужащих 81
ГЛАВА IV. Анализ роли chlamydophila pneumoniae и mycoplasma pneumoniae инфекции в развитии рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих 84
ГЛАВА V. Анализ качества жизни у военнослужащих с саркоидозом органов дыхания 88
ГЛАВА VI. Анализ факторов рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих. построение модели прогностической шкалы рецидивирующего течения саркоидоза 93
6.1. Факторы, ассоциированные с рецидивирующим течением саркоидоза у военнослужащих (критерии риска) 93
6.2. Построение моделей шкал прогнозирования рецидивирующего течения саркоидоза 95
6.3. Сравнительный анализ дискриминационной значимости созданных моделей шкал 99
ГЛАВА VII. Заключение и обсуждение полученных
Результатов 104
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список литературы
- Саркоидоз у военнослужащих и пожарных
- Морфологическое подтверждение диагноза
- Характеристика выделенных групп пациентов
- Анализ качества жизни у военнослужащих с саркоидозом органов дыхания
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на значительные достижения современной медицины, в диагностике и лечении саркоидоза органов дыхания (СОД) по-прежнему остается ряд нерешенных вопросов, в том числе связанных с особенностями течения заболевания в разных профессиональных и возрастных группах. Известно, что распространенность СОД в России варьирует от 22 до 47 на 100 тыс. взрослого населения (Федеральные согласительные клинические рекомендации Минздрава России «Диагностика и лечение саркоидоза», 2014). Чаще болеют взрослые в возрасте до 40 лет, пик заболеваемости приходится на 20–29 лет (Визель А.А., 2010; Федеральные согласительные клинические рекомендации Минздрава России «Диагностика и лечение саркоидоза», 2014). В связи с этим проблема саркоидоза является актуальной для военно-медицинской службы. Данный тезис подтверждают ряд сообщений из США, согласно которым регистрируется высокая заболеваемость саркоидозом среди военных моряков, проходящих службу на авианосцах (Jajosky P., 1998). В системе российского военного здравоохранения сведения о распространенности саркоидоза носят ориентировочный характер и представлены в центральной печати в виде единичных сообщений (Синопальников В.И., Фатеев С.С., 2002; Гришин В.К., Гришин А.В., 2007). Следует признать, что в настоящее время отсутствуют данные о наиболее распространенных клинических формах саркоидоза у военнослужащих, нет обобщенных результатов фармакоэпидемиологических исследований о тактике лечения больных СОД в военно-лечебных учреждениях (ВЛУ) и не разработаны подходы, позволяющие прогнозировать течение заболевания у молодых людей из числа военнослужащих.
Степень разработанности темы исследования
Важно, что именно рецидивирующий характер болезни диктует необходимость пожизненного наблюдения пациентов, заставляет искать новые способы оценки прогноза, определяющие дальнейшую лечебную тактику и своевременную диагностику рецидивов саркоидоза (Визель А.А., 2010; Саликова Н.А., 2011). В ряде работ российских авторов были установлены факторы риска развития рецидивов СОД (женский пол, возраст старше 40 лет, остеопороз, ожирение и пр.) (Гармаш Ю.Ю., 2005; Дауров Б.И., 2006; Саликова Н.А., 2011). Однако они зачастую не совпадают с характеристиками представителей военных коллективов, и, следовательно, их предсказательная ценность ограничена. По этой причине целесообразно дальнейшее исследование прогностических критериев, позволяющих простыми, доступными методами оценивать вероятность рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих. В связи с этим при изучении возможных факторов риска рецидивирующего течения СОД представляет интерес уточнение роли Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, так как этот вопрос до настоящего времени остается открытым. Вместе с тем, ранее было установлено, что у больных саркоидозом чаще, чем у здоровых лиц и у пациентов с интерстициальной пневмонией, наблюдаются повышенные титры антител к указанным патогенам
(Johnson L.A. et al.,1996; Puolakkainen M. et al., 1996; Blasi F. et al., 1997; Gaede K.I. et
al., 2002). Также большое внимание на современном этапе уделяется оценке показателя «качество жизни» у пациентов с саркоидозом, который может использоваться и как критерий эффективности терапии заболевания (Гурылева М.Э.,
2004; Петров Д.В. и др., 2013). Однако у больных с СОД из числа военнослужащих качество жизни ранее не исследовалось.
В связи с вышеизложенным изучение клинических, фармакоэпидемиологических и прогностических аспектов саркоидоза органов дыхания у военнослужащих является актуальным направлением, которое позволит сформировать алгоритм обследования и динамического наблюдения за данной категорией больных.
Цель исследования — изучение особенностей течения саркоидоза и качества жизни у пациентов-военнослужащих, анализ диагностической и лечебной тактики в ВЛУ, определение факторов риска рецидивирующего течения СОД для оптимизации диспансерного наблюдения и раннего выявления рецидивов заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-рентгенологические и лабораторные (в том числе маркеры активности саркоидоза — уровень кальция крови, суточные потери кальция с мочой) особенности течения саркоидоза у военнослужащих.
-
Провести анализ диагностической и лечебной тактики ведения больных саркоидозом в ВЛУ.
-
Оценить распространенность и роль инфекционных «триггеров» саркоидоза — Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в развитии рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих.
-
Изучить качество жизни военнослужащих, больных саркоидозом, с использованием опросника Sarcoidosis Health Questionnaire (SHQ).
-
Установить факторы риска рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих, разработать шкалу прогноза рецидивирующего течения заболевания и математически оценить ее дискриминационную (прогностическую)
значимость.
Научная новизна
Впервые проведен анализ, в ходе которого обобщены особенности течения СОД у военнослужащих и установлено преобладание в данной когорте СОД II стадии, бессимптомного варианта течения заболевания без нарушения вентиляционной функции легких и повышения уровня показателей кальциевого обмена; определена частота тяжёлых и генерализованных поражений.
Выполнен анализ диагностической и лечебной тактики, установлены основные проблемы, возникающие в ВЛУ при ведении больных саркоидозом: использование травматичных хирургических методов верификации диагноза, необоснованное назначение системных ГКС пациентам с впервые выявленным саркоидозом бессимптомного течения.
Впервые проведен анализ распространенности Ch. pneumoniae и M. рneumoniae -инфекции у пациентов-военнослужащих с СОД и установлена высокая частота выявления положительных титров антител к указанным патогенам при отсутствии их значимости в развитии рецидивирующего течения заболевания.
Впервые проведено исследование качества жизни военнослужащих, страдающих СОД, методом интервьюирования по опроснику SHQ и установлено исходное снижение данного показателя с последующим его повышением на фоне
терапии.
Установлены факторы риска рецидивирующего течения саркоидоза у военнослужащих, на основании которых впервые разработана шкала прогноза (ТФК-35) рецидивирующего течения СОД для данной категории больных, обладающая, по результатам ROC-анализа, высокой прогностической ценностью.
Теоретическая и практическая значимость. Показана целесообразность использования прогностической шкалы ТФК-35, основанной на установленных в ходе работы факторах риска рецидивирующего течения СОД, для своевременного выявления пациентов с неблагоприятным течением заболевания и оптимизации тактики их динамического наблюдения. На основании фармакоэпидемиологического анализа показана необходимость внедрения в практику пульмонологических отделений ВЛУ мероприятий, направленных на обеспечение единого подхода в вопросах диагностики и рационального лечения больных саркоидозом (особенно в случаях впервые выявленного заболевания). Доказана целесообразность изучения качества жизни пациентов с СОД из числа военнослужащих с помощью специализированного опросника SHQ с целью объективизации комплексной оценки состояния здоровья данной категории больных, контроля динамики течения заболевания и эффективности терапии.
Методология и методы исследования. Методология настоящего исследования включала планирование научной работы, сбор и анализ данных, статистическую обработку данных, интерпретацию результатов, формулировку выводов, написание научных статей. В работе использованы лабораторные, функциональные и инструментальные методы получения медицинской информации. Полученные результаты проанализированы современными статистическими методами с соблюдением принципов доказательной медицины.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У военнослужащих в подавляющем числе случаев (85,5%) диагностируется II стадия СОД, как правило, с бессимптомным течением заболевания (72% больных), нормальными показателями вентиляционной способности легких у 92% обследованных, малой частотой тяжёлых и генерализованных поражений. Уровень кальция в крови и в моче соответствует референтным значениям у большинства больных СОД из числа военнослужащих.
-
Практика ведения больных саркоидозом в ВЛУ сопряжена со следующими проблемами: использование травматичных хирургических методов верификации диагноза, нередкое назначение системных ГКС пациентам с впервые выявленным саркоидозом бессимптомного течения. Это диктует разработку мероприятий, направленных на достижение единых подходов в вопросах диагностики и лечения больных с СОД.
-
У половины пациентов-военнослужащих с СОД определяются повышенные титры антител к Ch. pneumoniae и M. рneumoniae. Однако наличие хламидийной либо микоплазменной инфекции не является фактором риска развития рецидивов СОД.
-
Качество жизни больных саркоидозом из числа военнослужащих характеризуется исходным снижением, несмотря на преобладание бессимптомных вариантов течения заболевания, и достоверным его повышением на фоне терапии.
-
Факторами риска, достоверно ассоциированными с рецидивирующим течением саркоидоза у военнослужащих, являются: возраст >35 лет, наличие
клинических проявлений, ФЖЕЛ <85% от должных величин, кашель, слабость, одышка, лечение ГКС в анамнезе. Шкала прогноза рецидивирующего течения саркоидоза у пациентов-военнослужащих (ТФК-35), включающая указанные факторы, обладает высокой прогностической ценностью (82,4%).
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования используются в практической деятельности пульмонологических отделений ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко», его филиалов, ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» (Подольск). Основные положения работы излагаются при проведении занятий со слушателями кафедры 1-ой кафедры терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.
Личный вклад автора. Автору диссертационной работы принадлежит личное участие в осуществлении лечебно-диагностического процесса, реализации поставленных задач, формировании научных положений, выводов и внедрении результатов диссертационной работы в клиническую практику. Автором лично проведен анализ современной литературы по изучаемой теме, анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов. В процессе работы над диссертацией автор лично участвовала в разработке практических рекомендаций, выступала с докладами на научно-практических
конференциях.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Область диссертационного исследования Антипушиной Д.Н. включает определение клинико-рентгенологических и лабораторных особенностей течения СОД у больных их числа военнослужащих, оценку диагностической и лечебной тактики в ВЛУ у больных с СОД, изучение качества жизни у пациентов с данной патологией, анализ факторов риска рецидивирующего течения саркоидоза и соответствует паспорту специальности
14.01.25 «Пульмонология».
Степень достоверности и апробация результатов диссертации. Степень достоверности определяется достаточным числом включенных в исследование пациентов, сроками наблюдения, использованием адекватных методов обследования больных и выбором современных методов медицинской статистики. Результаты работы доложены на 3-й Всеармейской научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (Москва, 2015 г.), Московском городском обществе геронтологов и гериатров (Москва, 2014 г.), научно-практической конференции ФГКУ «ГВКГ имени Н.Н. Бурденко» (Москва, 2014 г.), научно-практической конференции филиала № 2 ФГКУ «ГВКГ имени Н.Н. Бурденко» (Пушкино, 2014 г.). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании 1-ой кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедры фтизиатрии и кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия
им. С.М. Кирова» МО РФ (Санкт-Петербург, январь 2016 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 7 — в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Материалы диссертации представлены в 35
Саркоидоз у военнослужащих и пожарных
Заболеваемость саркоидозом в различных профессиональных группах исследовалась крайне редко. Почти все когортные исследования, посвященные данной проблеме, проведены в США, где публиковались сообщения о случаях саркоидоза в профессиональных группах, контактирующих с токсическими или инфекционными агентами. В зоне риска оказывались пожарные, служащие ВМС США, работники здравоохранения и рабочие, контактирующие с бериллием [139].
Поскольку воздействия окружающей среды могут быть триггерами саркоидоза, то пожарные — одна из нескольких профессий с повышенным риском развития данной патологии. В одном из крупных исследований 11 000 представителей данной профессии и группы контроля (3000 сотрудников скорой помощи) за 14-летний период (1985–1998 гг.) была установлена связь развития саркоидоза с началом профессиональной деятельности (службой в департаменте пожарной охраны Нью-Йорка), а также более высокая заболеваемость пожарных в сравнении с контрольной группой медработников [139]. При этом возможное влияние предшествующей профессии было исключено, так как ни один из кандидатов ранее не работал пожарным и не имел профессию, связанную с высоким риском саркоидоза или другого гранулематоза (служба в ВМС США, контакт с бериллием). Средний показатель годовой заболеваемости саркоидозом среди пожарных составил 12,9 на 100 тыс. населения, а среди служащих скорой помощи заболевших зарегистрировано не было. При этом средняя заболеваемость белых пожарных за период наблюдения в 5,5 раз превосходила среднюю заболеваемость белых военнослужащих ВМФ США, составившую 2,5 на 100 тыс. (за тот же период с 1985 по 1993 гг.), а также превышала среднюю ежегодную заболеваемость в штате Детройт с 1990 до 1994 гг.. У большинства заболевших пожарных (76%) выявлена I рентгенографическая стадия саркоидоза, стадия III — у 4%, стадия II – у 20%. Нормальные вентиляционно-газообменные показатели (FVC, FEV1и DLco) отмечены у 68% исследуемых. При этом ни у одного пожарного не было обнаружено существенного ухудшения функции легких, увеличения реактивности дыхательных путей и нарушений газообмена, способных вызвать выраженное снижение сатурации, и, как следствие, невозможность выполнения профессиональных обязанностей [139].
Еще одно крупное исследование пожарных проводилось после катастрофы в нью-йоркском Центре Международной торговли (WTC). После 11 сентября 2001 года в течение 5 лет наблюдались сотрудники департамента пожарной охраны Нью-Йорка (FDNY), принимавшие участие в ликвидации последствий катастрофы. Химический анализ пыли, возникшей во время катастрофы в WTC, идентифицировал более 400 компонентов, которые были классифицированы по четырем категориям: 1) макрочастицы (карбонат кальция и кремнезем) и волокна (асбест, хризотил, стекловолокно, гипс); 2) органические соединения, включающие полициклические ароматические углеводороды и другие углеводороды (сложные эфиры нафталина, фтора, бифенила, диоксина, дифенила), бензол и фреон; 3) газы (угарный газ, сероводород, продукты горения, выхлопные газы транспортных средств и механизмов, используемых при разборе завалов); 4) тяжелые металлы [100].
Авторы работы указывают, что эти компоненты могут быть триггерами гранулематозной болезни легких. В результате проведенного исследования было показано, что после интенсивного воздействия ингаляционных факторов окружающей среды у пожарных, принимавших участие в ликвидации катастрофы, было отмечено значительное увеличение заболеваемости саркоидозом (особенно с течение первых 12 месяцев) по сравнению с 15 годами до катастрофы в WTC. В этом исследовании 15% пациентов имели обструкцию дыхательных путей (по данным спирометрии), 38% имели свидетельства ухудшения легочной функции (обструкцию и/или гиперреактивность дыхательных путей, AHR), 58% имели симптомы астмы и 69% имели легочные симптомы [100].
Напротив, при исследовании пожарных с саркоидозом/ саркоидоподобной гранулематозной легочной болезнью, диагностированной до катастрофы в WTC, ни один пациент не сообщил о симптомах астмы, не имел свидетельств обструкции дыхательных путей и при провокационном тесте (холодный воздух) не было выявлено ни одного случая гиперреактивности бронхов. На основании увеличения заболеваемости саркоидозом вскоре после интенсивного воздействия ингаляционных факторов окружающей среды, авторы предложили усилить меры, направленные на защиту органов дыхания при пожарах, катастрофах и других существенных воздействиях окружающей среды [100]. Военная служба также сопряжена с негативным воздействием различных факторов внешней среды (высокая запыленность воздуха во время исполнения служебных заданий, пороховые газы, пары дизельного и ракетного топлива, различные виды излучений — СВЧ, магнитное и пр.). Так, например, военнослужащие ВМС, проходящие службу на авианосцах, подвержены риску ингаляционного воздействия разнообразных веществ, включая покрытия, используемые для предотвращения заноса самолетов при посадке на палубу судна. Эти реагенты при удалении с палубы могут находиться в виде аэрозолей, в которых были идентифицированы частицы, содержащие алюминий, титан и силикаты [90].
Некоторые категории служащих флота в связи с особенностями профессиональной деятельности могут подвергнуться большему воздействию этих веществ, чем остальные военные моряки. Для оценки возможной связи саркоидоза с профессиональной деятельностью военных моряков военно-медицинская служба США в течение 27 лет проводила исследование персонала военно-морских сил США (1975–2001 гг.). По результатам анализа ежегодная заболеваемость саркоидозом военных моряков на 100 тыс. составила 24,9 для чернокожих мужчин и 3,5 — для белых мужчин (отношение чернокожие/белые = 7,1, p 0,0001) [90].
В этом исследовании впервые были выявлены профессиональные ассоциации как для чернокожих, так и для белых. Заболеваемость чернокожих судовых и авиационых механиков более чем в 2 раза превышала заболеваемость всех чернокожих. Белые служащие кают-компании (mess management) имели в два раза большую заболеваемость по сравнению со всеми белыми. Самая сильная положительная связь с саркоидозом наблюдалась у чернокожих военнослужащих, которые работали в прачечных, выполняли сухую чистку на борту судна и были парикмахерами (пребывание в среде с высокой влажностью, использование растворителей типа перхлорэтилена для сухой чистки, воздействие микроскопических частиц углерода от двигателей машинок для стрижки волос). В работе перечислены возможные факторы, влияющие на заболеваемость: изменение состава антизаносного материала, обязательное использование респираторов и применение других мер, предотвращающих либо ограничивающих респираторные воздействия [90]. Авторы исследования пришли к заключению, что болезнь легкого, связанная с воздействием дыма или пара, а также воздействием антизаносного реагента, возможно, ошибочно классифицировалась как саркоидоз, или, как альтернатива, саркоидоз связан с воздействием ранее необнаруженного фактора окружающей среды [90].
Hosoda Y. et al. (2002) в статье, посвященной эпидемиологии саркоидоза в военно-морских силах США [95] приводят результаты трех крупных исследований военнослужащих ВМС США, по результатам которых выявлен высокий риск саркоидоза у военных моряков, проходящих службу на крупных кораблях-авианосцах (ОР=1,47; 95% ДИ 1,2–1,9), установлена значимая ассоциация черной расы с развитием саркоидоза у военнослужащих ВМС и снижение ассоциации саркоидоза со службой на «чистых кораблях» (непромышленные корабли, на которых минимизировано воздействие различных неблагоприятных факторов). Авторы расценивают службу на авианосцах как профессиональный фактор риска, обуславливающий развитие саркоидоза. Поскольку миграция является важным моментом в эпидемиологии заболевания, то в данном случае военных моряков предложено рассматривать как иммигрантов в ограниченной среде обитания (военное судно).
Морфологическое подтверждение диагноза
Нет ни одного биологического маркера, позволяющего диагностировать саркоидоз или прогнозировать течение заболевания. Принято считать, что в диагностике информативны некоторые показатели: лимфопения периферической крови со снижением доли CD4+ клеток, повышение уровня АПФ, лизоцима, бета-2-микроглобулина сыворотки крови, нарушение кальциевого обмена с гиперкальциемией и гиперкальциурией, высокие значения отношения CD4/CD8 в жидкости БАЛ [57, 96, 73]. Указанные маркеры чаще всего используются для контроля эффективности лечения и определения активности саркоидоза.
В частности, множество публикаций посвящено ангиотензин-превращающему ферменту. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это цинк–металлопептидаза, конвертирующая ангиотензин I в ангиотензин II (вазоконстриктор). Она способствует разрушению брадикинина –– сильного вазодилататора. В норме основными источниками АПФ служат ткани легких, эндотелий сосудов, канальцы почек. При саркоидозе АПФ синтезируется эпителиоидными клетками саркоидной гранулемы. Уровень активности этого фермента в сыворотке крови пациентов используется как маркер диагностики, оценки эффективности терапии и вероятного прогноза течения саркоидоза [72]. Вместе с тем отечественные пульмонологи установили, что изолированное повышение уровня АПФ без каких-либо других признаков активности саркоидоза не является достоверным признаком саркоидоза и не может быть критерием начала лечения [49]. АПФ, как маркер активности саркоидоза, может быть также исследован в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), в спинномозговой жидкости, а в перспективе и в других биологических жидкостях, что позволит диагностировать внелегочные формы заболевания.
Методы определения активности АПФ основаны на использовании полипептидных синтетических субстратов [84]. Наиболее широко используется спектрофотометрический анализ, так как флуориметрический и радиохимический методы занимают много времени, требуют специальной аппаратуры и не подходят для автоматизации. Продолжительность исследования активности АПФ — 5–10 мин. Подготовка к исследованию накладывает ограничения и на привычный образ жизни больного: за 12 часов до забора крови необходимо прекратить прием пищи и воды, за несколько дней до исследования отменить некоторые лекарственные препараты (преднизолон — за 2 дня, ингибиторы АПФ — за 7 дней и др.), не курить в течение 30 минут перед исследованием, а в течение суток необходимо избегать повышенных физических и эмоциональных нагрузок [84, 167]. По мнению французских исследователей из биохимической лаборатории госпиталя Saint-Antoine (Париж, Франция), подход к оценке полученных результатов должен быть критичным, так как на них может влиять генно-зависимая индивидуальная вариабельность этого показателя в плазме (инсерции/делеции генов АПФ), ферментативные свойства пептида и пределы чувствительности и специфичности метода [72]. Также искажает результаты слишком длительное (более 1 мин) наложение жгута при заборе крови. При этом прием некоторых лекарственных препаратов (никардипин, трийодтиронин) повышает уровень АПФ в крови, а преднизолон, ингибиторы АПФ, пропранолол, магнезии сульфат снижают его. Также необходимо отметить, что повышение уровня АПФ может наблюдаться не только при саркоидозе, но и при болезни Гоше (наследственный дефект глюкоцереброзидазы), лепре, гипертиреоидизме, заболеваниях печени, сахарном диабете, ревматоидном артрите, псориазе. К снижению АПФ приводят сосудистые патологии (тромбоз глубоких вен, дисфункция эндотелия, связанная с химио- либо лучевой токсичностью на фоне терапии рака, лейкемии, трансплантации костного мозга или др.органов) [72]. Все это накладывает ограничения на использование методики в широкой амбулаторной практике.
Нормальные значения сывороточного АПФ для возрастной категории старше 20 лет — 20–70 ACE unit. В норме АПФ повышен у детей, подростков и молодых людей в возрасте младше 20 лет. Активность фермента в крови также может быть повышена у 5% здорового взрослого населения. В активную фазу СОД значения активности этого фермента на 50–70% превышают норму независимо от способа определения [135]. Несущественное повышение уровня АПФ не расценивается как диагностический либо прогностический критерий. Однако нормальный уровень АПФ при наличии гранулем в тканях не позволяет исключить саркоидоз. Специфичность теста — 70%, чувствительность — 60%. Неоднократно отмечалось, что на фоне лечения и в случае фибротизации гранулем уровень АПФ снижается [49, 157]. Повышение активности АПФ является маркером активности саркоидоза (повышается в 93,1% случаев при активном саркоидозе и только в 36% неактивного саркоидоза) [1]. Однако в дальнейших исследованиях выявить корреляцию активности АПФ в крови либо бронхоальвеолярной жидкости с рентгенологической стадией процесса, уровнем лимфоцитов БАЛ, величиной накопления 67Ga в легких не удалось [151, 156].
Уровень AПФ в сыворотке крови постоянно вызывает особый интерес у исследователей, хотя его чувствительность и специфичность для саркоидоза несовершенны. Это несовершенство поддерживает продолжающиеся дискуссии в отношении внедрения данной методики как скрининга саркоидоза. При этом в литературе неоднократно приводились доказательства повышения уровня АПФ в сыворотке крови больных СОД и возможности использования показателя для мониторинга активности процесса. Соглашением по саркоидозу 1999 г. уровень активности АПФ рекомендован как дополнительный диагностический параметр [96].
Цитологическое исследование жидкости бронхиолоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) также является важным диагностическим методом. При активном процессе увеличение лимфоцитов до 35–40% в цитограмме ЖБАЛ свидетельствует о наличии лимфоцитарного альвеолита, а в фазу регрессии отмечается снижение процентного содержания лимфоцитов [31, 96, 152]. Напротив, для альвеолярных макрофагов характерна противоположная динамика. Нарастание нейтрофилеза и стабильно высокий лимфоцитоз ЖБАЛ являются показателями неблагоприятного течения саркоидоза [49, 96, 151]. Однако Venet A. et al. (1985) показали, что лимфоцитоз ЖБАЛ наблюдался не только при саркоидозе, но и при диффузных болезнях соединительной ткани, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, СПИДе, раке легкого, пневмокониозах, туберкулезе легких. Следует отметить, что у 32% больных саркоидозом лимфоцитоз в ЖБАЛ отсутствовал [49].
Характеристика выделенных групп пациентов
В соответствии с задачами исследования во второй части работы длительно наблюдающиеся пациенты (2 года и более) были разделены на две группы.
Первую группу (группа I) составили пациенты со стабильным течением СОД — 68 человек. В состав группы вошло 65 мужчин — 95,6% и лишь 4,4% (3 пациента) женщин. Средний возраст 35,03±9,86 года. Младше 35 лет — 39 пациентов (57,4%), старше 35 лет — 29 пациентов (42,6%). Больные наблюдались не менее 2-х лет. Средний период наблюдения 26,8±2,6 мес. Лечение преднизолоном в течение 9 месяцев проводилось у 38 больных (55,9%) группы I, в 44,1% случаев (30 пациентов) курс терапии включал альфа-токоферол и пентоксифиллин также в течение 9 месяцев.
Из таблицы видно, что у большинства заболевших военнослужащих со стабильным течением СОД (76,5%), отмечалось бессимптомное начало заболевания и диагностировался СОД II стадии 80,9% (55 пациентов). Соответственно клиническая симптоматика в дебюте заболевания была отмечена только у 16 пациентов (23,5%). Подробный перечень клинических проявлений и частоты встречаемости симптомов представлены в таблице 7. Представленные данные показывают, что зачастую заболевание сопровождалось крайне скудными, неспецифичными проявлениями, из которых наиболее часто встречались: кашель — 10,3%, слабость — 8,8%, субфебрильная лихорадка — 7,4%, одышка — 5,9%, артралгии — 4,4% и кожные проявления — 4,4%. Таблица 7 — Клинические проявления в дебюте болезни у обследуемых военнослужащих группы I (n=68)
В единичном случае диагностировано поражение сердца с нарушением АV-проводимости (1,5%). Варианты острого дебюта саркоидоза также были немногочисленны: у 2 пациентов (2,9%) — синдром Лефгрена и у 1 (1,5%) — синдром Хеерфордта. Сопутствующие заболевания в группе I были диагностированы у 41 больного (60,3%) и распределились следующим образом — таблица 8. Таблица 8 — Характеристика группы I по сопутствующей патологии (n= 68) Наименование заболевания Всего в абс.числах Всего в% Хр. гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12 п.к. 15 22,1% Ожирение 14 20,6% Остеохондроз, сколиоз 9 13,2% Узловой зоб, хр.аутоиммунный тиреоидит 7 10,3% Миопия, астигматизм 6 8,8% Гипертоническая болезнь 5 7,4% Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит 4 5,9% Полипы желчного пузыря, желчекаменная болезнь 2 2,9% Варикозное расширение вен ног 2 2,9% Пролапс митрального клапана 1 1,5% Двустворчатый аортальный клапан 1 1,5% Хр.вирус. гепатит С 1 1,5% Миома матки 1 1,5% Всего с сопутствующими заболеваниями 41 60,3% Без сопутствующих заболеваний 27 39,7% Из таблицы 8 видно, что в структуре сопутствующей патологии преобладали хронические гастродуодениты (22,1%), ожирение (20,6%), остеохондроз (13,2%), узловой зоб/ хронический тиреоидит (10,3%), гипертоническая болезнь (7,4%), мочекаменная болезнь (5,9%). В 39,7% пациенты группы стабильного течения не имели сопутствующих заболеваний.
Таким образом, группа I характеризуется преобладанием СОД II стадии — 80,9% случаев, высокой частотой бессимптомного дебюта заболевания (76,5%), преобладанием больных младше 35 лет.
На основании результатов динамического наблюдения, рентгенологических, клинических и лабораторных данных группу рецидивирующего течения составили 17 больных. Таким образом, по данным настоящего исследования частота рецидивирования СОД у военнослужащих составила 20%. У всех больных группы II (100%) лечение проводилось преднизолоном в течение 9 месяцев. Максимальный период наблюдения в группе составил 84 месяца (7 лет), минимальный – 24 месяца, средний — 35,5±7,8 месяца. По половому составу группа II на 88% (15 больных) состояла из мужчин и на 12% (2 больных) — из женщин. Средний возраст группы составил 40,8 ± 9,86 года, старше 35 лет — 12 пациентов (70,6%), младше 35 лет — 5 пациентов (29,4%).
В таблице 9 приведена характеристика группы II по гендерно-возрастному составу, стадиям СОД, особенностям дебюта болезни. Представленные данные показывают, что по гендерному составу группа II сопоставима с группой I (88,2% и 95,6% мужчин соответственно). Аналогично также и преобладание военнослужащих с СОД II стадии (82,4%). Но обращает на себя внимание, что во второй группе: 1) пациенты в среднем на 5 лет старше, чем в первой группе (возрастные межгрупповые различия статистически значимы, р 0,05, р=0,038); 2) нет больных с СОД I стадии, преобладает II стадия заболевания, однократно (5,9%) диагностировано рецидивирующее течение СОД III стадии; 3) более тяжелое течение саркоидоза за счет выраженности клинико-рентгенологических проявлений, а также группа II включает случай генерализованного саркоидоза с поражением ЦНС (5,9%); 4) гораздо реже отмечено бессимптомное начало заболевания — 41,2% против 76,5% в первой группе. По признаку «наличие клинической симптоматики» также выявлены статистически значимые различия между группами по критерию хи-квадрат с поправкой Йетса р=0,01.
Анализ качества жизни у военнослужащих с саркоидозом органов дыхания
Малочисленность и разрозненность сведений, характеризующих течение СОД в Вооруженных Силах Российской Федерации, подтверждает актуальность изучения данного заболевания у пациентов-военнослужащих. По-прежнему для пульмонологов одной из самых значимых проблем является рецидивирующий характер саркоидоза, так как он определяет необходимость пожизненного наблюдения больных [13, 20, 44, 46, 57]. Вместе с тем многообразие факторов риска рецидивирующего течения и отсутствие четких критериев развития рецидивов СОД у молодых лиц подчеркивают важность поиска новых способов оценки прогноза, обеспечивающих своевременную диагностику [49, 57, 106].
Нами проведено исследование, в ходе которого проанализированы клинико-рентгенологические и лабораторные особенности течения саркоидоза у военнослужащих, методы морфологической верификации заболевания, согласованность лечебной и диагностической тактики в различных ВЛУ, оценка качества жизни у военнослужащих с СОД, а также определены факторы риска рецидивирующего течения заболевания для пациентов из числа военнослужащих.
В результате работы установлено, что течение СОД у военнослужащих характеризуется следующими особенностями: 1) у подавляющего большинства больных диагностируется II стадия СОД (85,5%); 2) установлена большая доля бессимптомного течения заболевания — 72%; 3) отсутствие значимости уровня кальция в крови и моче как маркера активности течения впервые выявленного СОД и предиктора рецидивирующего течения заболевания; 4) нормальные показатели вентиляционной способности легких в 92% случаев; 5) малая частота тяжелых и генерализованных поражений (суммарно 3,2%). Сопоставляя полученные данные с Российским общегражданским здравоохранением, отмечается более высокий процент бессимптомного течения СОД у пациентов-военнослужащих: 72% против 20-42% в гражданском здравоохранении [49, 56]. Большее число бессимптомных больных среди военнослужащих, на наш взгляд, объясняется отработанной практикой диспансерного медицинского наблюдения в медслужбе ВС РФ, включающей ежегодные рентгенографические исследования. Своевременное выявление пациентов на доклинической стадии, вероятнее всего, обуславливает в обследованной когорте и отсутствие нарушений вентиляционной функции легких в 92% случаев. Вместе с тем преобладание пациентов из числа военнослужащих с СОД II стадии, установленное в нашей работе, соответствует данным В.К. Гришина и соавт.,2007 [22], также наблюдавшими II стадию процесса у военнослужащих и военных пенсионеров в 59,7%, и публикациям немецких исследователей (Loddenkemper R. et al., 1998) [49], которые отмечали II стадию заболевания в 51% случаев. Наличие гиперкальциемии и гиперкальцийурии согласно данным литературы является дискутабельным вопросом: ряд авторов отмечают, что повышение уровня кальция в крови и моче у пациентов с саркоидозом наблюдается в 40% случаев (James D.G., 1992, Гармаш Ю.Ю., 2005) [102, 20], другие же исследователи полагают, что гиперкальциемия и гиперкальциурия не являются обязательными при саркоидозе (Визель А.А. с соавт., 2010) [49]. В результате настоящего исследования повышение данных показателей в крови у военнослужащих с СОД выявлено менее чем в 5% случаев, в моче — в 5,6% случаев, т.е. в подавляющем числе случаев (94,4–96,8%) данные лабораторные параметры находились в пределах нормальных значений и не корреспондировали с активностью процесса, а, следовательно, не подтвердили статус маркеров активности саркоидоза. Значимых статистических различий по уровню кальция в крови и моче между группами стабильного и рецидивирующего течения не выявлено, а значит и прогностической ценности в оценке возможности развития рецидивирующего течения СОД у военнослужащих показатели кальция не имеют.
Важной, на наш взгляд, особенностью течения саркоидоза у военнослужащих является низкий процент поражения сердечно-сосудистой системы (1,6%) и генерализованных форм (1,6%), которые суммарно составили 3.2% (в гражданской медицине тяжелые поражения при саркоидозе развиваются в 2-10%) (Визель А.А. с соавт., 2010) [49]. Частота рецидивирования СОД у военнослужащих по результатам исследования составила 20%, что соответствует данным отечественных авторов [26, 37, 38, 49].
Анализ диагностической и лечебной тактики показал, что ведение больных с СОД в ВЛУ сопряжено со следующими проблемами: 1) использование с целью морфологической верификации заболевания в ряде ВЛУ травматичных хирургических операций (диагностическая торакотомия с резекцией доли легкого) в 6,5% случаев, которые в настоящее время не должны применяться в связи с их инвазивностью, операционными рисками, длительным реабилитационным периодом, возможным развитием функциональных нарушений; 2) нередкое (41,9%) назначение ГКС пациентам с бессимптомным течением СОД, тогда как многие авторы, а также современные клинические рекомендации (Coker R.K., 2007; Bradley B. et al., 2008), Федеральные согласительные клинические рекомендации Минздрава России «Диагностика и лечение саркоидоза», 2014) [83, 79, 57] указывают, что терапия ГКС у данной категории больных нецелесообразна. В подобной ситуации, в связи с высокой частотой спонтанных ремиссий, рекомендуется тактика активного динамического наблюдения. Возможен также прием пентоксифиллина и витамина Е, как эффективных и безопасных препаратов, позволяющих достичь улучшения у 72% больных (Popova Е.N. et al., 2006, Refiskaya N.V. et al., 2006) [138, 144] .