Психотические нарушения при церебральном атеросклерозе : Клинико-генетические аспекты Туктарова, Светлана Узбековна

Введение к работе

з

Актуальность проблемы. Проблема нарушений психической деятельности при [еребральном атеросклерозе (ЦА) является одной из ведущих в современной психиатрии Лопухин Ю.М., 1986; Брюховецкий А.С. и соавт., 1991). В настоящее время параллельно [арастаншо удельного веса людей старших возрастных групп в популяции человека іаблюдается рост числа пожилых больных с психическими расстройствами, в частности ;еребрально-атеросклеротического генеза (Штернберг ЭЛ., 1970; Щирина М.Г., 1975; [охлов Л.К. и соавт., 1986; Лазебник Л.Б., 1999; Карюхин Э.В., 2000 и др.). Наряду с этим меет место тенденция к снижению среднего возраста пациентов к началу проявлений геросклеротического процесса (Шхвацабая И.К. и соавт., 1977; Брюховецкий А.С. и оавт., 1991; Forette F. et al., 1995). Актуальность изучения церебрально-геросклеротических психических нарушений, в том числе психотического ранга, пределяется также многогранностью их клинических проявлений, прогредиентностью ечения, высоким уровнем госпитализации, инвалидизации, смертности больных и эответственно значительным экономическим бременем для общества (Андреева Ю.Д. и эавт., 1989).

Согласно современным представлениям, ЦА и сопряженные с ним нарушения психики меют мультифакториальную природу. Реализация их определяется сложной динамикой іаимодействия генетических факторов между собой и с факторами внешней среды. Зойтенко В.П., 1975; Давиденкова Е.Ф. и соавт., 1979; Григорьевских B.C. и соавт., 1983; рошин В.Д. и соавт., 1983). Несмотря на значительное число исследований, проведенных гечественными и зарубежными учеными (Рахальский Ю.Е., 1961, 1963, 1964; Банщиков .М., 1967; Морковкин В.М., 1973; Григорьевских B.C., 1992, 1983; Мамин Г.В., 2000; fityk R.J. et al., 2000; Fernandez-Miranda V. et al., 2001. и др.) в плане изучения шдемиологии, этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения ЦА и шряженных с ним психических нарушений, включая психотические, недостаточно решенными, а в ряде случаев спорными, остаются многие клинико-патогенетические, в їм числе клинико-генетические, аспекты данной патологии (Банщиков В.М. и соавт., )60; Лебедев Б.А., 1988; Брюховецкий А.С. и соавт., 1991). Дискутабельным является >прос о роли половой и возрастной принадлежности, наследственной отягощенности, зогенных, соматогенных, психогенных и социальных факторов в реализации :ихотических нарушений при ЦА (Рахальский Ю.Е., 1964; Банщиков В.М., 1967; шгорьевских B.C., 1992; Харченко В.И. и соавт., 1998; Мамин Г.В., 2000 и др.). кончательно не выясненными также остаются механизмы генетической детерминации

церебрально-атеросклеротических психотических расстройств. До недавнего времен) изучение генетической предрасположенности к заболеванию осуществлялось с помощи клинико-генеалогического и близнецового методов исследования (Шхвацабая И.К. і соавт., 1975; Дзидзинский А.А. и соавт., 1977; Клюева С.К., 1981; Маршанова Д.З. и соавт 1987; Berg К., 1984 и др.). На современном этапе новейшие достижения молекулярної генетики позволяют изучать роль генетических факторов в различных звеньях патогенез мультифакториальной патологии (Горбунова В Л., 1999; Голимбет В.Е. и соавт., 1998 2000; Галеева А.Р. и соавт., 2000), в частности атеросклеротической (Васина В.И., 1997 Пушкарева А.Э., 1997; Deeb S. et al., 1986; Hopkins P.N. et al., 1989; Berg K. et al., 1996 і др.), на уровне конкретных генов. Перспективным представляется поиск генетически: маркеров, определяющих предрасположенность к психотическим расстройствам при ЦА В научной литературе практически отсутствуют сведения о клинико-генетическк ассоциациях у больных с церебрально-атеросклеротическими психотическим) нарушениями. Заслуживают внимания и нуждаются в изучении гены, ответственные з состояние систем нейромедиации (Vandenberg DJ. et al., 1992; Donavan D.M. et al., 1995 Lesch KJ». et al., 1996; Ogilvie AJD. et al., 1996; Helias A. et al., 1999 и др.), нарушени структуры и функций которых могут вносить вклад в патогенез психотических нарушени при ЦА. В связи с тем, что центральными нейромедиаторами являются серотонин і дофамин, обоснованным является исследование генов белков-переносчико соответствующих нейромедиаторов (Kelsoe JJR.. et al., 1996; Cook E. et al., 1997; Gill M. e al., 1997; Persico A.M. et al., 1997; Rao D. et al., 1998; Gelemter J. et al., 1999 и др.). Кром того, актуальной представляется разработка новых высоко информативных объективны способов ранней диагностики ЦА и сопряженных с ним психических нарушений и оценю генетического риска развития церебрально-атеросклеротических психотически нарушений. Предложенные способы в комплексе с традиционными методами обеспеча выявление людей с высокой наследственной предрасположенностью к церебральне атеросклеротическим психотическим расстройствам на ранних стадиях заболевания проведение у них целенаправленной профилактики прогнозируемых нарушений, и теї самым будут способствовать ограничению распространенности данной патологии, чт подтверждает научную и практическую значимость настоящей работы.

Цель исследования - изучить клинико-патогенетические, в том числе клинике генетические, зависимости психотических нарушений при церебральном атеросклерозе.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ возрастного состава, половой принадлежности наследственной отягощенности у больных церебральным атеросклерозом

психотическими нарушениями и больных с церебрально-атеросклеротическими непсихотическими нарушениями.

1. Оценить патогенетическую значимость ряда экзогенных, психогенных и социальных факторов в развитии различных форм церебрально-атеросклеротических психотических нарушений.

2. Изучить роль соматических факторов сосудистого генеза, а также осложнений атеросклеротического процесса в формировании психотических нарушений при церебральном атеросклерозе на основании комплексного клинико-параклинического обследования больных с различными формами церебрально-атеросклеротических психических нарушений.

3. Проанализировать клинические особенности церебрально-атеросклеротических психотических нарушений.

4. Провести анализ полиморфизма локусов hSERT и SLC6A4 гена переносчика серотонина и локуса DAT1 гена переносчика дофамина у больных церебральным атеросклерозом с различными формами психических нарушений и лиц контрольной группы.

5. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов локусов генов переносчиков серотонина (hSERT и SLC6A4) и дофамина (DAT1) с различными формами психических нарушений при церебральном атеросклерозе и дать оценку генетического риска развития церебрально-атеросклеротических психотических нарушений.

Научная новизна исследования. Впервые у больных церебральным атеросклерозом ачато изучение значимости генетического фактора в патогенезе психотических іарушений с использованием современного молекулярно-генетического подхода. Впервые [роведен анализ полиморфизма локусов hSERT и SLC6A4 гена переносчика серотонина и окуса DAT1 гена переносчика дофамина получены данные о показателях встречаемости и пектре распределения частот аллелей и генотипов локусов изученных генов в общей ыборке больных церебральным атеросклерозом с психическими нарушениями, в ыборках пациентов с церебрально-атеросклеротическими психотическими и епсихотическими формами психических нарушений и в контрольной выборке. Впервые становлены достоверные клинико-генетические ассоциации церебрально-геросклеротических депрессивных форм психозов и непсихотических нарушений с гнотипом 440/440 локуса DAT1 гена переносчика дофамина, а также галлюцинаторно-редовых форм психозов - с генотипами 12/10 и 10/10 локуса hSERT гена переносчика еротонина. Впервые определены генетические маркеры высокого (генотип 12/10 локуса

6 hSERT гена переносчика серотонина) и низкого (генотип 10/10 локуса hSERT ret переносчика серотонина) риска развития церебрально-атеросклеротических психозе галлюцинаторно-бредового регистра. Впервые обосновано использование мето; генотипирования при проведении ранней комплексной диагностики церебральної атеросклероза с психическими нарушениями и при оценке генетического рисі галлюцинаторно-бредовых форм церебрально-атеросклеротических психозов. Впервые Республике Башкортостан создана база данных генотипирования по локусам гене переносчиков серотонина (hSERT и SLC6A4) и дофамина (DAT1) больных церебральны атеросклерозом с различными формами психических нарушений. Проведен сравнительны анализ возрастного состава, половой принадлежности и наследственной отягощенное! сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза и различно психической патологией у больных с церебрально-атеросклероттескими психотическим и непсихотическими нарушениями. Определена патогенетическая значимость отдельны экзогенных, психогенных и социальных факторов, а также соматических факторе сосудистого генеза и осложнений атеросклеротического процесса в развитии различны форм церебрально-атеросклеротических психотических нарушений. Установлен целый ря клинических особенностей психотических нарушений при церебральном атеросклерозі Подробно представлены материалы комплексного клинико-параклиническог обследования больных церебральным атеросклерозом с различными формами психически нарушений.

Практическая значимость настоящего исследования. Материалы настоящег исследования позволяют расширить представления врача-психиатра о клинике патогенетических, в том числе клинико-генетических, зависимостях психотическн нарушений при церебральном атеросклерозе. Объективная информация, полученная в ход генотипирования больных церебральным атеросклерозом с различными формам психических нарушений по локусу DAT1 гена переносчика дофамина, является полезно при проведении ранней комплексной диагностики церебрального атеросклероза психическими нарушениями. Данные генотипирования больных церебральны атеросклерозом с различными формами психических нарушений по локусу hSERT ге* переносчика серотонина используются при оценке генетического риска галлюцинаторнс бредовых психозов. Кроме того, полученные результаты исследования по локусу hSER гена переносчика серотонина будут внесены в скрининговые программы по выявлена субъектов с высоким риском развития церебрально-атеросклеротических психозе галлюцинаторно-бредового регистра, а также найдут применение в работе медик< генетических служб при консультировании семей, имеющих больных церебральны

атеросклерозом, с целью организации эффективных профилактических мероприятий.

Полученные данные о роли пола, возраста, наследственной отягощенности, ряда экзогенных, психогенных и социальных факторов, а также соматических факторов сосудистого генеза и осложнений атеросклеротического процесса в развитии церебрально-атеросклеротических психотических нарушений; информация о клинических особенностях психотических расстройств у больных церебральным атеросклерозом, а также знания о генетичесісих основах изучаемой патологии могут быть использованы в качестве лекционного материала по психиатрии и генетике на биологических и медицинских факультетах вузов и курсах повышения квалификации врачей, а также в научно-исследовательской работе кафедр и клиник психиатрического профиля.

Реализации результатов исследования. Полученные результаты применяются в практической работе врачей Республиканской психиатрической больницы МЗ РБ (г. Уфа, главный врач - д.м.н., профессор Валинуров Р.Г.), Госпиталя ветеранов войн (г. Уфа, главный врач Сунаргулова Ф.Ф.) и поликлиники МВД (г. Уфа, начальник медицинского отдела МВД РБ полковник внутренней службы Мансуров И Т.).

Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в процессе обучения студентов общеврачебного, педиатрического, стоматологического факультетов, интернов и клинических ординаторов на кафедре психиатрии и наркологии с курсом Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы представлены и доложены на конференции, посвященной 20-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета «Вопросы иммунологии и иммунореабилитации» (Уфа, 1999), на VIII Зсероссийском совещании по судебной психиатрии и республиканской научно-ірактической конференции психиатров и наркологов, посвященной 105-летию со дня эснования Башкирской республиканской психиатрической больницы № 1 «Актуальные вдпросы общей и судебной психиатрии» (Уфа, 1999), на Республиканской молодежной гаучной конференции и 65-й Юбилейной конференции студентов и молодых ученых Зашкирского государственного медицинского университета «Вопросы теоретической и фактической медицины» (Уфа, 2000), на XIII съезде психиатров России (Москва, 2000), на 'еспубликанской научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития їсихиатрической, психотерапевтической и . социально-психологической службы 'еспублики Башкортостан» (Салават, 2001), The 6-th Annual International Human Genom Meeting HGM' 2001 (Scotland Edinburg, 2001), на Республиканском научно-практическом

семинаре «Состояние и перспективы развития психиатрической, психотерапевтической и социально-психологической службы Республики Башкортостан» (Уфа, 2002).

Публикации по теме работы. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных церебральным атеросклерозом с психотическими нарушениями, в сравнении с пациентами с церебрально-атеросклеротическими непсихотическими нарушениями, имеют место отличия в возрастном и половом составе, а также в частоте выявляемости наследственной отягошенности сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза и различной психической патологией.

2. При церебральном атеросклерозе в развитии различных форм психотических нарушений патогенетически значимыми являются отдельные экзогенные, психогенные и социальные факторы.

3. В формировании различных форм церебрально-атеросклеротических психотических нарушений важная роль принадлежит соматическим факторам сосудистого генеза и осложнениям атеросклеротического процесса.

4. При церебральном атеросклерозе имеет место целый ряд клинических особенностей психотических нарушений.

5. В распределениях частот генотипов локусов hSERT гена переносчика серотонина и DATI гена переносчика дофамина у больных церебральным атеросклерозом с различными формами психических нарушений и в контрольной группе выявляются достоверные различия.

6. При церебральном атеросклерозе с различными формами психических нарушений определяется ряд статистически значимых клинико-генетических ассоциаций. Генотип 12/10 локуса hSERT гена переносчика серотонина признается фактором риска реализации галлюцинаторно-бредовых форм психозов, а генотип 10/10 -фактором резистентности.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Библиографический указатель содержит 519 источников, из которых отечественных - 307, зарубежных - 212. Диссертация изложена на 249 страницах машинописи, иллюстрирована 31 таблицей и 20 рисунками.