Повышение чувствительности к инсулину в процессе инсулинокоматозной терапии у больных параноидной шизофренией Костин, Юрий Кузьмич

Введение к работе

Актуальность темы. Лекаретг.эншй патоморфоз вндогенных психозов особенно иизо^рении, приведший к сглаженности приступообразиостя течения, возросшая частота осложнении при психоФармакотерапяи, уь^-личение числа резистентных к психофармакологической терапия состояний и случаен лекарственной непереносимости, переход к под-острым Формам, недостаточная стойкость ренисски,Армирование нейролептических депрессий и злокачественного нейролептического синдрома заставило пересмотреть отношение в кноулинокоматозной терапии, особенно после внедрения в психиатрическув практику fop-опропанного метода инсулинокомятозной терапии, существенно расширившего возможности купирования острых приступов шизофрении. Однако, исследования последних лет показали атипизнрущее влияние основных нейролептиков (аминазин, мажептил, галоперидол) на течение гипогликемии с Армированием инсулинорезистентности, увеличение числа осложнений, снижение аФІективноотп Форсированной инсу-яи юиоматояной терапии (Авруцкий Г.Я. с соавт.,1989, Яковлев А.В., 1969, Дорохов В.В., 1990). Иисулкнореэистянтность в "до^чакологи-ческий период" (50-СО-е годч), встречалась у 0- 27*. болымх, лечившихся инсулииовчми комами (А.Е.Личко,І96?.), в последнее время в связи с приемом нейролептиков, она возраслп до 40-6С*. (АврупкийГ.Я., Недупя А.А.,1989г.,Святим Л.А.,1987, Яковлев А.В.,1989). Эти даним* ногят micro эмпирический характер. Изростно.чго в ответ на вгзог^іі'іоо рдодение инсулина мобилизуются контринсулярнне гормокн и в первую очередь гимпятико- яяр»налорая система через выброо

"&»**> ЖІ$ЇЗіПСхЛ* І9ВЗ, /Yo^JZ^qS 1986), однако пяш<ч« об участии ал «Ля- и беттп- пдренорепоптрров в атом процес-

іє рлотнч и чеощрзпачлм, неизвестна иг роль в таком сложном

2.

феномене как инсулинорвзистентность, хотя известно.что нейролептики, рыэнващие наибольший атипизм гипогликемии при проведении инсулино-коматозной терапии, относятся к алы^а- адреноблокаторам (Авакян О.А, 1988).

Недостаточно разработаны предикты инсулиночувствительности перед проведением инсулинотерапии, основным до сих пор является показатель сахара крови и его изменение в условиях нагрузки глюкозой ("сахарная кривая"). Мало изучена проблема перехода от психофармакотерапии к инсулином матоэной и их еочетанное применение (Яковлев А.В.,1989).

Методики повалення инсулиночувствительности в процессе инсу-линокоматоэной терапии носят эмпирический характер,не имеют патогенетической основы, разрабатывались в 30-е - 60-е годы

(Личко А.Е.,1962- 1976).

Решение вопроса о повыпении чувствительности к инсулину у больных шизофренией имеет значение,поскольку 8Т0 возводило бы шире применять форсированную инсулинокоматозиую терапию, как метод, альтернативний психофармакологической терапии или их еочетанное применение.

Цель .и задачи, исследования. Целью исследовангя явилась разработка лутей повдаения инсулиночувствительности у больных шизофренией, в том числе принимавших нейролептики с атипизирупщим действием на течение имсулиновой рлйпоглмкемия,рассмотрение взаимодействия екзогенно вводимого инсулина и симпатихо-адреналовой системы, неосновного фактора контринсулярного ответа, с учетом роли альфа-и бетта-вдрянорецепторов, как одной из ряда причин инсулинорезис-тентности.

3.

Задачи исследования:

1. Иэученг-) вэаимодейс-вия экэогенно вводимого инсулина и

10 препаратов, относящихся к классам альфа- н бетта-адреноблокато-ров (бутирокеан, аминазин, галоперидол, обзидач, Аиноптин) и альфа- и бетта- адреномкметикам (мезатон, юч -*,<.'ь новодрин, пгртусистен, адреналин) с цэльп уточнения влияния отих рецепторов в ме'-'знизмах повышения чувствительности к инсулину по рремени развития инсулиновой комы у жиіоткьог.

2. Поиск предиктов инсулиночувгтвительностн в эксперименте

на животных г помощью изучения некоторых биохимических показателей углеводного и жирового обмена (сахар крови, гликоген печени и мипц, свободные жирные кислоты (СЖ)).

3. С учетом экспериментальных-данных разработка метода повы
шения инсулиночувстрительности и применение его в процессе <*юреи-
рованнпй коматозной терапии больных параноидной (ТормоЯ пизо<їрений

( в том числе у ииоуличорезигтентных больных).

4. Сравнение эфьиктивности разработанного метода и традицион
ной форсированной инсулянокоматозноЯ терапией, числа осложнений,
сроков лечения, расхода инсулина.

ШіШШЯ-ІІЗГ.ЇІ'Лі Впервые в эксперименте показана радь альФп-и бетта- адренорецеггторов в развития инсулиновой гипогликемии, выявлено атигопнрущее влияние пль^-лдрекоблокаторо" и нейролептиков с ал!у*я- ^локипутим действием как в процессе курсового применения, так и однократного, показана роль бетта-ядренорецепторов в Нормировании инсулиновой гипогликемии и повышение чувствительности к инсулину на фоне предварительного введения бетта-блокато-ров и 1тт сочетвнного применения с алкЪ5- адг^ноблокаторами. 1*

4.

Установлено, что концентрация сахара крови и ее изменение не может быть предиктои инсулиночувствительности, а гликоген мыпц является показателем степени чувствительности к инсулину в эксперименте на животных (выявлена корреляционная зависимость между содержанием гликогена мыпц и временем развития инсулиновой комы).

Раэработан метод повышения инсулиночувствительности у больных параноидной шизофренией в процессе форсированной инсулинокоматоэ-ной терапии и показано повышение вффективности терапии, снижение расхода инсулина, сроков лечения, числа побочных аффектов Форсирс ванной инсулинокоматозной терапии.

Практическая значимость работы. Практическая ценность обуслої лена терапевтической направленность» работы и состоит в том.что раэработан и внедрен в практр'тг новый метод форсированной инсулиі коматозной терапии, позволяющий существенно повысить степень инс; линочувствительности больных шизофренией,увеличить эффективность терапии с одновременным сокращением сроков лечения и расхода инс; лина. Получен патент »1793918 на новый способ инсулинокоматозной терапии, изданы методические рекомендации"Повипение чувстрительно ти к инсулину в процессе инсулинокоматозной терапии у больных ти эоФренией", одобренные КЗ РФ 5.01.93г.

Объем и структура .работы. Диссертация изложена на /^^стран пах машинописного текста и состоит из введения, бглав, заключен» выводов, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована таблиі ми, 3 графиками, выписками из истории болезни. Список литерат"то включает 80 отечественных я 115 иностранных источников.

5.

СОДКРЯАНЙЕ РАБОТУ. _Влнячие_і-яль<Т«- и ^тУч^^лР"»рргітог«>ту_пр;Ш.аратдр на инсулино-

В соответствии с оеновтлги задача»:» исследования на первом вуппе тучено взаимодействие знзогзнно вводимого инсулина и Юадрэ-нетзгетичесшгх препаратов в зксперіксито на fornix беспородных ргрысат. В;по исследовано 3 вида введения ядреночодуляторов:

1. Препарати вводились подкоясчо в дозах эквивалентных среднэ-тврапавткческих для человека сразу т<э после внутривенного введения инсулина в дозе 40 ед/кг.

2. Инсулин и ядренергичоские сродства вродились после часового иммобилнявционного стресса, служившего моделью эмоционального стресса п остргм тіпр^р^ничтксм приступ». Іивотнко иіліобиліпировплись на спине, фиксированное яп-4'лапкй,^--

3. Инсулин вводился внутривенно после 4-х кратного (через 6 часов введения пдраноиодулятпров), что пилилось моделью курсового применения.

Чувств» елмсость к инсулину определялась времонгм наступления

ИНСУЛИНСВОЙ КОНИ у ЖИВОТНЫХ (НЧГЧГГОД ИЗ фИЧИОЛОГИЧГЧ ІСИ на остествзн-

ного пол o'er-ния-провисянио на металлической стержне, подведенном под область живом в течение GO секунд).3 точение суток до введения инсулина и препаратов животные голодали вез ограничения доступа к воде. Инсулин вводился гиутрипенно в доле 40 ед/кг. Объем икфузии составлял I мг.,разведение раствором Рингера, Вео животных 180-200г. Адренергические препараты вродились сразу после внутривенного инсулина (подкожно в область спины). Объем подкожных инъекций согтявлял 0,5-1 tot. Каждому опыту соответствовал свой контроль и контрольным животным вводячись рявнш объемы раствора Ри гера. Все гагог чин делились животным после эфирного наркоза.

2 і.югЄ

6.

Следующей серией оіштов исследовались биохимические и патофизиологические показатели,отражающие степень активности влыТа- и бетта-адренергичегких процессов и иг количественная оценка. Сахар крови определялся глюкозо- оксидазным методом с использованием стандартных наборов (Чехословакия),свободные жирные кислоты определялись по ивтояуі/егУга&Мсхг. Содержание гликогена в печени и четырехглавой мыпце бедра определялось по/«%и^,г^<2*^~Количостгю ядросодсржащих клеток в селезенке я селезеночнсй индекс (отношение массы селезенки к массе тела) определялисі три световой микроскопии.Эти показатели отражают активность альфа- алренергических показателей (Горизонтов П.Д. с соавтор.,1983).

В отдельно поставленной серии опытов на 128 нелинейных мыпцах исследовалось влияние выпеуказачных адренамодуляторов на поведение животных в "открытом поле" (по 0^6^2^2^1973) для изучения ВЛИ| ния альфа- и бетта-адреномодуляторов на центральные адренор^цепторы

Результаты обработаны статистически с применением критериев Стьюдента, Уилксона-Мяна-Уитни, точного метода Фигаера. Проведен корреляционный анализ всех полученных результатов с помощью корреля-т

ционных отношений Пирсона и корреляционных рангов Спирмена (Губ-лерН.Д.,1974).

На втором атапе исследования,учитывая экспериментальные данные, был разработан метод повыпения кнеулиночувствительности у больных параноидной Формой шизофрении, заключавшийся в предварительном (за 30-40 минут) введении бетта-блокаторов. Инсулин вводился внутривенно капелько (300-450 ед/) на 300 мл физиологического раствора в течении 3-3,5 часов со скоростью xO-Іб капель в мин.«согласно описанным ранее методикам форсированной инсулииокоматоэной терапии (Авруц-кнй Г.Я.,Недува А.А. с соавт.,1984, 1968 Рудик В.А. І9Є6, Кониэ-вой А.Н.1966). материалом для этой части исследования послужили

108 курсов форсированной инсулинокоматоэной терапии у 108 больных

7. пзрановдной шизофренией (курс состоя» кз 10-25 кем). Эти больные были ' разбиты на три группы елучайнг»! методом.

I.Больные,яечигвдиеся традиционной форсированной кнсулииокоматогкоЯ терапией (40 человек)- контрольная группа.

2.Больные, лечившиеся традиционной форсированной инсулинокоматозной терапией на фоне введення с перрого дня бетта-блокатора обзидака (40 человек).

З.Ичсулинорезистентниэ больные (27 человек),лечиизиеся на фона пр:та-мп обзидана с аестого дня ипсулинококгтозной терапии.

Все больные идентичны по полу,возрасту, длительности заболевз-нпп ;і типам течения.

Критериями егбора больных служили остриз п подострыэ параноидные и галлюцчняторно- параноидные .гостояния с вираэднным аффективно нзсызеккым компонентом с тревогой, растерянность»], ажитацией, депрес» сивньм или маниакальным аффектои.Фабула бреда носила полиморфный, несистематизированный характер с преимущественно кдеаторніггн или сенсстопатическкмн автоматизмами. Инсулииореэисгонтнычи считались больные у к горнх кої'а не наступала после Ь внутриве і шх введений 300 ед,инсулина.

Все больныо до начала форсированной инсулинокоматозной терзшги принимали нейролептики, обладание альфа-адреноблокирущими действиями п адекватных состоянии дозах в течение 20-40 дней. Перерыла перла началом 'оргиропанной имсуличокоиптоэной терапии в их приеме не делалось, дозировки снижались в первые дпл-ппть дней фореировяикгі ной кнгулинокомятозной терапии.С наступление!! ком нейролептики отменялись.

Эклектичность терапии "ценивалась на момент окончания лечения по 4-х бальной 'зкале (от 0 до 3), принятой і>- подобных исследованиях (Рудик B.A.,I9Wi, Еникеев Б.Ь.,196Э,Дорохоп В.й.1990,0стровскил И.II. 1932).

6.

Характеристика обратной динамики психопатологических расстройств регистрировалась по следующим типам редукции психоза(Дорохов В.В. 1990):

4. Гармонически критическая редукция психопатологической симптоматики (или ее обрыв) в первые пять ком.

5. Гармонически литическая редукция психоза (Б-10 ком).

6. Дисгармонический бредовый тип.

7. Дисгармонический аффективный тип,(то есть расслоение синдрома после первых 10 ком с 'охранением бредовой или аффективной составляющей синдрома).

8. Без эффекта или аффект незначителен.