Плацебо-эффект как предиктор эффективности антидепрессантов Люпаева, Наталья Викторовна

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Проблема предикции э ф -фективности антидепрессивной терапии давно привлекает внимание исследователей, поскольку клиническая практика и литературные данные показывают, что значительная часть больных депрессиями оказывается нечувствительной к назначенной терапии. В частности, от 40 до 60% таких пациентов остаются резистентными к впервые назначенному препарату (Depression Guideline Panel, 1994). У ряда больных неэффективность проводимой терапии способствует хронификации депрессии. Данные, позволяющие пропюзировать эффективность того или иного антидепрессанта, могли бы существенным образом оптимизировать терапию депрессивных состояний. В связи с этим ведется интенсивный поиск предикторов клинической эффективности антидепрессантов.

Анализ литературы показал, что к настоящему моменту достаточно изучены такие предикторы эффективности антидепрессантов как нозологическая, синдромальная и симптомологическая характеристики депрессивного эпизода (Лапицкий МА., Носков В.В., 1988; Смулевич А.Б., 1997; Вертоградова О.П., 1998). Однако поиск более информативных предикторов эффективности тимоана-лептической терапии не дал однозначных результатов (Авруцкий Г.Я. с соавт., 1991; Мосолов С.Н. с соавт., 1994).

Попытки выделения биологических маркеров клинической эффективности антидепрессантов, направленные на установление прямой зависимости между эффективностью терапии и количеством препарата в крови, реакцией на пробную тестовую дозу, ней-роэндокринными гематологическими пробами и т.п., также привели к противоречивым результатам (Leonard В.Е., 1993; Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990; Janicak P.G. et al, 1999; Sharma R.P. et al, 1988; Arana G.W. et al, 1985; MoUer H.J. et al, 1985; Calloway S. etal, 1984; Duval F. etal, 1993; CheckleyJ., 1980; Janicak P.G. etal., 1999).

Анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности антидепрессантов показывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволят достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект каждого препарата.

рос национальная! библиотека {

Из клинической практики хорошо известно, что у многих пациентов, принимавших антидепрессивную терапию, уже в течение первой недели лечения отмечается выраженный положительный терапевтический эффект. Такой ранний эффект чаще всего связан не с непосредственным фармакологическим действием антидепрессантов, а развивается вследствие ряда неспецифических факторов (взаимоотношения врач\больной, ожидание результатов терапии и т.д.) (Лапин И.П., 2000). Эти факторы возможно изучать, анализируя комплексную реакцию больных с депрессивными расстройствами на плацебо-терапию (плацебо-эффект — ПЭ). Shapiro А. (1978) называл плацебо-эффектом любые изменения, происходящие с человеком после приема плацебо — любого компонента лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического (психологического или психофизиологического) действия. ЮА. Александровский (2004) определяет плацебо-эффект как психотерапевтическую реакцию на любое индифферентное воздействие с лечебной целью, которое не оказывает специфического действия на болезненное нарушение, но может давать "ожидаемый" терапевтический эффект. Положительный эффект, возникающий уже после первых доз плацебо у больных с депрессивными расстройствами, связан с так называемой плацебо-реактивностью и по мнению А.С. Аведисовой (2000), может служить прогностическим критерием последующей терапии антидепрессантами. При этом имеются отдельные данные о том, что плацебо-эффект является одним из наиболее надежных показателей терапевтической эффективности при лечении больных с депрессивными расстройствами. Это позволяет рассматривать ПЭ как предиктор эффективности терапии (Katz М.М. et al., 1987; Montgomery S.A et al., 1994). Однако разработка такого подхода в современной психофармакотерагаш ограничивается общей оценкой эффективности плацебо-терапии или использованием данных, полученных в результате мета-анализа действия новых психотропных препаратов. В результате такого подхода факторы, влияющие на плацебо-реактивность, во многих исследованиях фактически не учитывались и при последующем анализе ПЭ не оценивались. Не учитывалось также и то, что при анализе плацебо-эффекта требуется синтез многосторонней информации - клинической картины депрессии, данных нейрохимического, психологического и нейрофизиологического исследований. В связи с этим остается не ясным, какие именно параметры клинического состояния больных с депрессивными расстройствами наиболее чувствительны к плацебо-терапии, практически не изучен вопрос о соотношении клинической типологии депрессий и ПЭ. Кроме того, не исследованы нейрохимические и нейрофизиологические корреляты плацебо-эффек-

тов, дифференцированно не рассмотрена динамика плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами, нечетко выделены особенности личности плацебо-респондеров.

Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Целью исследования является оценка плацебо-эффекта как предиктора эффективности антидепрессивной терапии больных с депрессивными расстройствами.

Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучение плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами (по результатам клинического, нейрофизиологического, нейрохимического и психологического исследований);

2. Исследование вариантов динамики плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами;

3. Выявление социо-демографических, клинических, субъективно-личностных и фармакодинамических предикторов плацебо-реактивности у больных с депрессивными расстройствами;

4. Оценка эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами с учетом плацебо-эффекта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ - впервые проведено комплексное (клиническое, психологическое, нейрохимическое и нейрофизиологическое) исследование плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами и изучена его роль в предикции эффективности последующей терапии антидепрессантами. В результате проведенного исследования получена информация о социо-демографических, клинических и личностно-типологических особенностях плацебо-респондеров (ПР) и плацебо-нонреспонде-ров (ПНР) с депрессивными расстройствами. Получены данные нейрофизиологического и нейрохимического исследований, подтверждающие психолого-биологическую основу плацебо-эффекта (ПЭ). Выделены варианты динамики ПЭ у ПР и определены со-цио-демографические, клинические, субъективно-личностные и фармакодинамические предикторы ПЭ у больных с депрессивным эпизодом. Получены новые данные о характере и влиянии эффекта приема первой дозы плацебо на плацебо-реактивность. При помощи анализа специально разработанной Анкеты терапевтических ожиданий (АТО) показана роль субъективной настроенности пациентов в эффективности плацебо — и антидепрессивной терапии. Установлена роль плацебо-эффекта в предикции эффективности последующей антидепрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Выявленные в ходе исследования клинические, социо-демографические, субъективно-личностные и фармакодинамические предикторы ПЭ, а также полученные данные о ПЭ как предикторе эффективности последующей антидепрессивной терапии, позволяют оптимизировать терапию больных с депрессивными расстройствами. Результаты исследования могут найти применение, как в стационарной, так и в амбулаторной психиатрической практике, для определения лечебного прогноза депрессивных расстройств, а также для усовершенствования терапевтических подходов.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ. Основное содержание диссертации изложено в аналитическом обзоре и научных публикациях (11), список которых приводится в конце автореферата. Результаты работы докладывались на проблемном совете по клинической психиатрии в ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, 23.01.2003 г.; на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов в г. Москве, 2003 г.; на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2003 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит введение, 4 главы, заключение, выводы, указатель литературы, иллюстрирована 28 таблицами, 17 графиками и двумя клиническими наблюдениями. Список литературы включает 63 отечественных и 112 иностранных источников. Во введении обоснована актуальность, сформулированы цель и задачи исследования. В первой главе отражены основные исследования плацебо-эффекта, его механизмов, распространенности и значимости для прогноза последующей терапии. Во второй главе представлена характеристика проведенных наблюдений, обоснованы методы исследования. Третья глава содержит комплексный анализ плацебо-эффекта у больных с депрессивным эпизодом легкой и средней степени тяжести. В четвертой главе приводятся данные об эффективности антидепрессивной терапии у больных с депрессивными расстройствами с учетом плацебо-эффекта. Заключение и выводы обобщают результаты проведенного исследования.

Работа основана на клинико-психологическом и биологическом изучении действия плацебо и антидепрессантов у 83 амбулаторных больных (с их информированного согласия) с депрессивным эпизодом легкой и средней степени тяжести (МКБ-10). Принципом отбора пациентов являлся депрессивный эпизод легкой и средней степени тяжести по МКБ-10 как наиболее характерный

для депрессивного расстройства. В качестве методов оценки динамики состояния больных использовались: клинико-психопа-тологический, психометрический (шкала депрессии Гамильтона (HAM-D); шкала общего клинического впечатления (CGI); шкала самооценки депрессии Занга; шкала клинической оценки эффекта первой дозы (ЭПД)), психологический (СМИЛ)¹, специально разработанная анкета терапевтических ожиданий (АТО — оценивающая опыт предшествующего лечения, его характер (позитивный или негативный), субъективное мнение об излечимости данного состояния, ожидаемые пациентом сроки наступления эффекта от назначенного лечения и его переносимость), нейрофизиологический (ЭЭГ)², нейрохимический (исследования катехоламинов и серотонина)³. Для оценки результатов исследования использовался статистический метод (результаты были обработаны при помощи компьютерных программ Excel, Statistika с оценкой достоверности различия средних величин и относительных показателей с использованием t-критерия).

Схема проведения исследования включала два этапа: 1. семидневный плацебо-период, в течение которого все больные получали плацебо-терапию; 2. четырехнедельный период активной монотерапии, в течение которого больные принимали антидепрессанты (флуоксетин по 20 мг или мапротилин по 25 мг, однократно, утром), назначенные рандомизированно. Методика предполагала идентичность внешнего вида плацебо и режима приема используемым антидепрессантам.