Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .12
1.1. Современные представления о патогенетических механизмах фармакорезистентности при эпилепсии .12
1.2. Психические расстройства (психический компонент) при эпилепсии
1.2.1. Непсихотические псхические расстройства аффективного спектра (продуктивный компонент) 21
1.2.2. Негативный психический компонент... 26
1.2.2.1 Когнитивные расстройства 26
1.2.2.2. Изменение личности и эпилептический дефект 30
1.3. Инструментальные методы диагностики эпилепсии 36
1.3.1 Нейрофизиологические методы диагностики эпилепсии 37
1.3.2 Нейровизуализационные методы диагностики эпилепсии
1.4. Роль нейроиммунных факторов в патогенезе эпилепсии и аффективных расстройств .42
1.5. Возможности иммуномодуляции при лечении фармакорезистентной эпилепсии .49
Глава 2. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 53
2.1. Общая характеристика исследуемых групп пациентов .53
2.2. Клинические и психометрические методы обследования больных 57
2.3. Методы нейровизуализационного обследования 62
2.4. Методы электрофизиологического обследования 63
2.5. Методика иммунобиохимического исследования 64
2.6. Методы статистической обработки результатов исследования 66
Глава 3. Результаты клинико-инструментального обследования больных 68
3.1. Характеристика предиспозиционных факторов резистентности в исследуемых группах пациентов 68
3.2. Характеристика эпилептических приступов в исследуемых группах пациентов .69
3.3. Характеристика непсихотических психических расстройств в исследуемых группах больных 72
3.3.1 Общая характеристика непсихотических психических расстройств (НПР)..72
3.3.2 Клиническая характеристика аффективных НПР у больных эпилепсией 76
3.3.3 Глубина выраженности аффективных НПР у больных эпилепсией .80
3.4. Результаты параклинического обследования пациентов 86
3.4.1 Результаты нейропсихологического исследования .86
3.4.2 Результаты ЭЭГ – исследования 90
3.4.3 Результаты МРТ головного мозга больных эпилепсией 96
3.4.4 Результаты иммунобиохимического тестирования 99
3.5. Использование в комплексной терапии больных с ФРЭ человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 .107
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 120
Выводы .137
Практические рекомендации .141
Список литературы .142
- Непсихотические псхические расстройства аффективного спектра (продуктивный компонент)
- Клинические и психометрические методы обследования больных
- Характеристика непсихотических психических расстройств в исследуемых группах больных
- Результаты МРТ головного мозга больных эпилепсией
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных и труднокурабельных заболеваний как среди детей и подростков, так и взрослого населения. При этом совокупная встречаемость депрессивных и тревожных непсихотических психических расстройств (НПР) у больных эпилепсией с неблагоприятным течением эпилепсии составляет 35,3% (Казаковцев Б.А., 1999). Заболеваемость эпилепсией в мировой популяции составляет 50–70 на 100000 человек в год, распространенность от 2 до 12,6 случаев на 1000 населения (Hauser W.A., 1997; Jallon P., 2006). Распространенность эпилепсии в Российской Федерации находится пределах 2,24–4,16 на 1000 населения (Гехт А.Б., 2005). Эпилепсия представляет серьезную медицинскую проблему, имеющую отчетливую социально-экономическую составляющую. В Российской Федерации затраты общественного здравоохранения на больных эпилепсией составили около 14 млрд. руб., при этом трата большей части денежных средств связана с терапией фармакорезистентных пациентов (Рудакова И.Г. и др., 2013). Так, на 20–30% больных с фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ), требующих частых посещений врача (в том числе по поводу полученных во время приступа травм и осложнений соматических заболеваний) и непрерывного медицинского ухода, приходится 75% всех прямых финансовых расходов, предназначенных для пациентов, страдающих эпилепсией (Белоусов Ю.Б. и др., 2004). Такая же ситуация и в других странах, в частности, в США, где 80% «стоимости эпилепсии» приходится на фармакорезистентных больных, у которых припадки продолжаются, несмотря на лечение (Begley C.E., Famulari M., Annegers J.F. et al., 2000).
При этом, по данным многочисленных авторов, невзирая на достигнутые в течение последних десятилетий успехи в лечении и диагностики эпилепсии, количество фармакорезистентных пациентов за последние 10 лет сократилось только на 4%, а у 25–30% по-прежнему не удается получить достаточного контроля припадков с помощью консервативной терапии (Карлов В.А., 2010; Кис-син М.Я., 2011; Kwan P., Brodie M.J., 2000; Brodie M., 2001; Arroyo S. еt al., 2001; Броди М., 2005; Mohanraj R., Brodie M.J., 2005).
Считается, что ФРЭ – мультифакториальный феномен, в основе которого лежат многочисленные генетические и приобретенные механизмы (Карлов В.А., 2010).
Учитывая недостаточную эффективность существующих лечебных воздействий при лечении больных с ФРЭ, особое внимание в последнее десятилетие уделяется поиску причин, обусловливающих такого рода невосприимчивость больных к лекарственным препаратам.
Основное направление исследований связывает терапевтическую
резистентность с большей, чем у больных эпилепсией в целом, связью
приступов с различного рода эпизодическими или константными
психопатологическими феноменами, что свидетельствует о значительной вовлеченности в эпилептический процесс психики пациента (когнитивных, аффективных и поведенческих нарушений) и, значит, о более напряженном
состоянии компенсаторно-адаптационных механизмов организма, что осложняет клинический прогноз течения заболевания и делает недостаточным использование только антипароксизмальной терапии. Так, по данным разных авторов, при персистировании приступов у большинства (до 80%) таких пациентов выявляются стойкие нарушения психики в форме значительных личностных и аффективных расстройств, наблюдаемых в интериктальном периоде заболевания (Болдырев А.И., 1971; Мухин К.Ю. и др., 1998; Максутова Э.Л., 1998; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Вассерман Л.И. и др., 2000; Киссин М.Я., 2011; Friedlander A.H., Cummings J.L., 1989; Perini G.I. et al., 1996). Подтверждением этого является то обстоятельство, что если депрессивная симптоматика, являющаяся наиболее распространенной при эпилепсии, встречается в целом у этих пациентов в 12–37% случаев (Robertson M.M. et al., 1987; Ettinger A. et al., 2004; Mohammadi M.R. et al., 2006; Kobau R. et al., 2006), то у пациентов с ФРЭ этот процент возрастает до 20–55% (Lehrner J. еt al., 1999).
Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения различных аспектов ФРЭ, в частности, патогенетических механизмов ее формирования, которая позволят оптимизировать фармакотерапию и разработать новые подходы к лечению этих состояний.
Цель исследования: усовершенствование многомерной (с учетом
клинико-психопатологических и нейробиологических характеристик)
диагностики больных с ФРЭ с НПР и оптимизация терапии этих состояний.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту НПР у больных эпилепсией в целом и при
фармакорезистентном течении этого заболевания.
2. Выделить клинические особенности аффективных непсихотических
расстройств, наблюдаемых у больных эпилепсией в интериктальном периоде и
проанализировать связь различных их вариантов с явлениями
фармакологической резистентности.
3. Выявить нейрофизиологические и нейровизуализационные
параметры, различающие больных с ФРЭ от пациентов с нефармакорезистной
эпилепсией.
4. Исследовать роль маркеров нейровоспаления и дегенерации в
формировании терапевтической резистентности при эпилепсии.
5. Изучить возможности применения иммуномодулирующего препарата
рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (rIL-2h) в качестве
адъювантного к проводимой антиэпилептической терапии, направленной на
восстановление биологических адаптационных возможностей больных
эпилепсией.
Научная новизна исследования. Уточнены распространенность и
характер психопатологических особенностей пациентов с эпилепсией,
характеризующейся резистентностью к проводимой терапии; показана не
случайность корреляции пароксизмальной и психопатологической
характеристик эпилептического процесса, что свидетельствует о
необходимости рассмотрения заболевания как динамического состояния,
характеризующегося двумя взаимосвязанными векторами: 1) пароксизмальной активности; 2) психопатологических образований (продуктивных в форме преимущественно непсихотических феноменов или негативных в форме когнитивных нарушений, личностных изменений и последующего нарастания дефекта).
С помощью современных методов исследования получены
приоритетные данные о роли воспалительного процесса в центральной нервной системе, который способствует активации микроглии и астроглиозу, повреждению нейронов и тем самым – прогрессированию эпилептического процесса с формированием фармакорезистентных форм заболевания и психопатологических нарушений у больных эпилепсией. Установлено, что уровень про- и противовоспалительных цитокинов, нейротрофинов в сыворотке крови больных эпилепсией связан не только со стадией заболевания, но и со структурой и выраженностью психопатологических нарушений. Результаты позволяют расширить понимание патогенетических механизмов заболевания, осуществлять более тонкую диагностику нарушений и выбор адекватного подхода к лечению.
Впервые показаны возможности психонейроиммуномодуляции с помощью регуляторных цитокинов, применяемых в качестве адъювантной терапии, у больных с фармакорезистентной эпилепсией с непсихотическими психическими расстройствами.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Результаты исследования дополняют полученные ранее данные о механизмах патогенеза эпилепсии, позволяют расширить представление как о связи терапевтической резистентности с наличествующими у таких пациентов психопатологическими феноменами (что свидетельствует о глубине имеющегося у них эпилептического процесса), так и о связи нейровоспаления со стадией заболевания, структурой и выраженностью НПР у больных с ФРЭ.
Полученные данные открывают перспективы для разработки
патогенетического лечения – психофармакотерапии, адекватной клинико-
психопатологическим проявлениям заболевания, а также
иммуномодулирующей терапии, направленной на компенсацию дисбаланса в
цитокиновой сети и дефицита нейротрофинов для восстановления процессов
нейропластичности, необходимых для нормального функционирования
головного мозга.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с ФРЭ психопатологические нарушения представлены
расстройствами аффективного спектра непсихотического регистра с
преобладанием тревожного и депрессивного варианта синдрома, а также
расстройствами, характеризующимися когнитивными и интеллекутально-
мнестическими нарушениями.
2. Имеющиеся при ФРЭ НПР характеризуются не только более частой, чем
при контролируемой эпилепсии (КЭ), их представленностью, но и большей
«грубостью» и «структурной сложностью» своих психопатологических
проявлений.
3. Особенность НПР при ФРЭ заключается в их аффинитете к
возникновению «нажитых»» личностных характеристик индивидуумов, что в
совокупности с большей, чем у пациентов с КЭ, выраженностью явлений
нейрокогнитивного дефицита и интеллектуально-мнестического снижения,
позволяет рассматривать эти факторы как первооснову для формирования
психоорганического синдрома.
4. Структура и степень выраженности НПР у больных с ФРЭ во многом
определяется локализацией структурно-морфологического и патологического
очага биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга.
5. Выявленное повышение содержания маркеров воспаления: С-
реактивного белка (СРБ) в плазме крови, провоспалительных цитокинов и
дисбаланс цитокинов группы IL-1 (интерлейкин-1) в плазме крови и ликворе
больных с ФРЭ является следствием воспалительного процесса в центральной
нервной системе, оказывающего влияние на формирование терапевтической
резистентности при эпилепсии.
6. Применение рекомбинантного человеческого интерлейкина-2,
являющегося центральным регулятором цитокинового иммунного ответа,
способствует улучшению контроля припадков, общей клинической картины
имеющихся НПР и позитивных нейрофизиологических изменений.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором
самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, создана
формализованная история болезни. Автор лично осуществляла курирование
всех пациентов, сбор анамнеза, изучение клинико-анамнестических данных,
клиническое обследование с использованием диагностических рейтинговых
шкал и тестов, динамическое наблюдение за пациентами, выполнение
люмбальных пункций и забор биообразцов. Автором проведены подготовка
материала для лабораторных исследований, анализ полученных данных, их
статическая обработка, формулирование выводов и практических
рекомендаций. Доля участия автора в математической обработке составляет более 80%, а в обобщении и анализе материала – 100%.
Степень достоверности полученных результатов. Степень
достоверности полученных результатов подтверждается достаточным и репрезентативным объемом выборок пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием широкого спектра современных методов исследования и адекватными методами статистической обработки данных.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на
научно-практических конференциях: X Всероссийский съезд неврологов, Н.
Новгород, 17-21 июня 2012 г.; IX Всероссийская конференция
«Нейроиммунология. Рассеянный склероз» и II симпозиум «Современные возможности нейровизуализации», Санкт-Петербург, 23-26 мая 2013 г.; Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии», г. Самара, 19-21 сентября 2013 г.; IV международный форум
эпилептологов стран СНГ/ЕврАзЭС «Эпилепсия и пароксизмальные
состояния», Минск (Беларусь), 2-4 октября 2013 г.; 30th International Epilepsy
Congress, Монреаль (Канада), 2013 г.; 13th European Conferenceon Epileps &
Society, г. Любляна (Словения), 2013; XXI World Congressof Neurology, Вена
(Австрия), 2013 г.; 23-rd Meetingofthe European Neurological Society, г.
Барселона (Испания), 2013 г.; 11th European congresson Epileptology, Стокгольм
(Швеция), 2014 г.; Joint Congressof European Neurology, Стамбул (Турция),
2014 г.; Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 40-летию
ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России, «Современные проблемы
иммунофармакологии, биотехнологии и цитокиновой регуляции», Санкт-Петербург, 25-27 июня 2014 г.; Научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы», Киев (Украина), 25-26 сентября 2014 г.; «Нейроиммунные механизмы эпилепсии» Бехтеревские чтения 2014 г., Санкт-Петербург, 28 февраля 2014 г.; Научно-практическая конференция посвященная 90-летию со дня рождения профессора Б.А. Лебедева, «Научное наследие профессора Б.А. Лебедева», Санкт-Петербург, 15-16 апреля 2015 г.; XV Всероссийский научный форум с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 1-4 июня 2015 г.
Публикации по результатам проведенного исследования. По материалам исследований опубликовано 25 работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 5 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых ВАК научных журналов, патент на изобретение, 3 статьи и 3 тезисов, напечатанных в международных журналах.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования
внедрены в клиническую практику отделения лечения психических
органических заболеваний и эпилепсии Санкт-Петербургского научно-
исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева,
Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл
постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с
курсом эпилептологии» и тематического усовершенствования и
профессиональной подготовки по специальностям «психиатрия» и
«неврология» в учебном центре СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева.
Заключение этической комиссии. Диссертационное исследование
одобрено на заседании Локального этического комитета Санкт-
Петербургского научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.
Структура и объем диссертации. Материал диссертации включает следующие главы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст работы изложен на 173 страницах машинописного текста, иллюстрирован 25 таблицами и 22 рисунками. Библиография включает 289 литературных источников, в том числе 112 отечественных и 177 зарубежных авторов.
Непсихотические псхические расстройства аффективного спектра (продуктивный компонент)
Эпилепсия является заболеванием, для которого характерно хроническое течение, повторные эпилептические припадки и психопатологические расстройства (Томсон Т., 2009). В последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении больных эпилепсией (Незнанов Н.Г., Громов С.А., Михайлов В.А., Табулина С.Д., 2005; Федин А.И., Старых Е.В., 2009; Perruca E., 2009; Glauser T. et al., 2013). Создание международной классификации эпилепсии и эпилептических приступов, активная образовательная деятельность Международной, Европейской и Российской противоэпилептических лиг, успехи нейрохимии и фармакологии, использование методов нейрофизиологии и нейровизуализации, нейробиологических и нейроиммунобиохимических исследований способствовало выделению эпилептологии как самостоятельной клинической дисциплины и созданию во всем мире специализированных центров и кабинетов по диагностике и лечению эпилепсии. Одновременно это позволило исследователям сосредточиться на вопросах, которые раньше часто оказывались вне их внимания, в частности – на вопросах фармакорезистентных форм заболевания. Эксперты Международной противоэпилептической лиги рекомендуют использовать в этом случае термин «фармакорезистентная» вместо «рефрактерная», «не поддающаяся лечению антиэпилептическими препаратами (АЭП)» эпилепсия (medically intractable, refractory) (Kwan P. et al., 2010). Ряд экспертов предлагают считать, что у пациента приступы можно счтать резистентными лишь в том случаее, когда лечение АЭП не эффективно в течение 12 месяцев (Kwan P., Brodie M. J., 2000). По мнению Л.Р. Зенкова (2003), под фармакорезистентной (труднокурабельной, не поддающейся лечению, рефрактерной) эпилепсией понимают заболевание, при котором тяжесть и частота припадков, сопутствующие неврологические и психопатологические симптомы, а также побочные действия лекарств не поддаются удовлетворительной коррекции и неприемлемы для больного и (или) их близких (Зенков Л.Р., 2003). Наиболее же признанным является определение фармакорезистентной эпилепсии, данное A.T. Berg: признаками терапевтической резистентности можно считать: 1) неэффективное использование двух АЭП, которые последовательно применялись в монотерапии или одновременно – при комбинированном лечении, и 2) сохраняющиеся приступы (1 и более в месяц) на протяжении 18 месяцев (Berg A.T. et al., 2006).
Несмотря на появление новых АЭП, проблема излечимости эпилепсии не утрачивает своей актуальности, поскольку количество пациентов с ФРЭ остается по-прежнему значительным, составляя, по разным оценкам, 25–30% от общего числа лиц с этим заболеванием (Карлов В.А., 2010а; Kwan P., Brodie M.J., 2000; Броди М., 2005; Mohanraj R., Brodie M.J., 2005;).
Эпилептические приступы, не поддающиеся контролю терапией, несут определенный риск физическому и психическому здоровью пациента. Так, во время психомоторных эпилептических приступов с неконтролируемым сознанием и двигательной активностью существует высокая опасность несчастных случаев и травм (Липатова Л.В., 1999). С тяжело протекающими судорожными эпилептическими приступами и эпилептическим статусом связаны повышенная смертность, возникновение или декомпенсация имевшихся у пациента соматических заболеваний.
Больные эпилепсией с активными, то есть наличествующими в обозримом периоде, эпилептическими приступами даже в том случае, если они дееспособны и работоспособны, часто испытывают трудности в трудоустройстве, груз социальной дискриминации и стигматизации (O Donoghue M.F., Sander J.W.A.S., 1997; Вольф П., 2006).
Кроме того, наличие труднокурабельных эпилептических приступов у больных часто отягощено психологическими проблемами вследствие возникающего у них чувства неполноценности и зависимости от окружения, снижения самооценки, депрессий и других психических расстройств. Очень часто в основе причин, приводящих к неэффективности терапии и частому срыву ремиссии, лежит нонкомплаентность больного. На протяжении последних десятилетий в психиатрической науке широко изучается проблема согласия и выполнения больными лечебных назначений, предписанных врачом, что в отечественной научной литературе стало общепринято обозначаться термином «комплайенс» (англ. compliance – выполнение, соблюдение) (Лапин И.П., 2000). Хотя это в принципе относится к любым рекомендациям врача, включая советы по здоровому образу жизни, под комплайенсом, прежде всего, подразумевают следование больного лекарственным назначениям. Зарубежные авторы определяют «комплайенс» как «степень совпадения поведения пациента с предписанными ему медицинскими советами» (Misdrachi D. et al., 2002) или как «поведение пациента, проявляющееся в том, как он принимает лекарства, следует диете или образу жизни в соответствии с медицинскими рекомендациями или советами здорового образа жизни» (Award A., Voruganti L., 2004) или как «…уровень соответствия между поведением пациента в ходе лечебного процесса и терапевтическими стандартами» (Lindstrom E., Bingefors K., 2000). В настоящее время в зарубежной литературе все чаще употребляется термин «adherence» (англ. Adherence – приверженность, сцепление, соблюдение согласованных с врачом рекомендаций, принципов терапии, норм и т. д.). Замена термина «compliance» на «adherence» обусловлена попыткой подчеркнуть активную роль пациента в лечебном процессе в противовес пассивному подчинению авторитету врача (Fawcett J., 1995). Британские авторы, используя понятие «concordance» (соответствие), акцентируют внимание на процессе обсуждения с пациентом врачебных рекомендаций (Sackett D.L., Haynes R.B, 1976; Эсмануэль Е., Эсмануэль Л., 1992). В отечественной литературе нередко термин «комплайенс» заменяется существительным «приверженность», что толкуется как «преданность кому – чему-нибудь…»
Клинические и психометрические методы обследования больных
Трансляционные медицинские технологии предполагают внедрение открытий фундаментальной медицины в клиническую практику. В настоящее время они рассматриваются как наиболее перспективное направление в современной медицине, основанное на новой философии в здравоохранении, направленной на применение инновационных биотехнологий для лечения и профилактики патологических состояний у человека, разработки превентивных мер (Иванова С.А. и соавт., 2013; Jain K.K., 2009; Costigliola V., Gahan P., Golubnitschaja O., 2009).
Накоплены экспериментальные и клинические данные об эффективности лечения эпилептических синдромов иммуномодуляторами воспаления и другими средствами, подавляющими этот процесс: стероидами – глюкокортикоидами и нейростероидом прогестероном, адренокортикотропным гормоном, интравенозными иммуноглобулинами, эндогенным антиконвульсантом – антагонистом рецептора IL-1, блокирующим развитие воспалительных реакций в тканях (Lehtimki K.A. et al., 2004; Vezzani A., 2005; Librizzi L. et al., 2010; Siv М. 2010). Чрезвычайно важным представляется утверждение ряда ведущих исследователей иммунологической системы при психических расстройствах об эффективности использования в лечении данных заболеваний иммуномодулирующих средств, которые могут рассматриваться как патогенетическое воздействие, оказывающее положительное влияние на клинические характеристики болезни, оптимизируя функционирование всей иммунологической системы (Коляскина Г.И. 1999; Ветлугина Т.П., Семке В.Я. и соавт., 2003; Коляскина Г.И. и соавт., 2003). Так, по мнению ряда исследователей, использование таких иммуномодуляторов, как левомизол, тимоген, интерферон, ликопид, Т-активин, миелопид и др., в комбинации с основной психотропной терапией приводило к нормализации не только иммунологических показателей у пациентов, но и к улучшению их психического состояния, причем в рамках психических расстройств как психотического, так и непсихотического уровня (Авруцкий Г.Я., Недува А.А. 1988; Никифорова А.А., 1994; Мосолов С.Н., 1995; Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др., 2000; Иванова С.А., 2000; Найденова Н.Н., Семке В.Я., Невидимова Т.И. и др., 2001; Ветлугина Т.П., 2003а).
Наиболее перспективными иммунотропными средствами для использования в терапии различных нервно-психических расстройств представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем (Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Калинина М.А. и др., 2005).
Рекомбинантные аналоги цитокина IL-2 (rIL-2) в настоящее время нашли широкое применение в клинической практике. Вводимый в организм rIL-2 обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты (Егорова В.Н. и соавт., 2012). Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. IL-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей. Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу интегративных биологических систем: иммунной, эндокринной, нервной. Многогранность биологической активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному ее взаимодействию с другими системами организма (Егорова В.Н. и соавт., 2012).
Лекарственные препараты на основе интерлейкина-2 являются мощными средствами патогенетической иммуно-ориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты (Егорова В.Н. и соавт., 2012).
В настоящее время rIL-2 с успехом применяется в неврологии и психиатрии, в частности, для лечения шизофрении у детей. В исследовании Г.В. Козловской и соавт. (2005) было показано, что сочетанное применение нейролептического препарата и rIL-2 у больных с рано начавшейся шизофренией, впервые же недели от начала лечения, приводит к существенному снижению выраженности расстройств психотического уровня и улучшению когнитивных функций, в первую очередь, внимания и речевых. Положительный клинический эффект наблюдался при значительно сниженных дозах базового лечения нейролептиком. По мнению авторов, полоченные положительные результаты, достигнутые при лечении, подтверждают общий механизм психонейроиммуномодуляции и коррекции как следствие синергизма воздействия иммуномодуляторов в целом на нервную и иммунологическую системы (Ярилин А.Л., 1997; Ветлугина Т.П., Иванова С.А. и др. 2000; Коляскина Г.И., Секирина Т.П., Андросова С.Г. и др., 2003; Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Калинина М.А. и др., 2005).
Был установлен положительный эффект рекомбинитного IL-2 при лечении эмоционально-поведенческих и депрессивно-астенических расстройств у больных с сосудистыми поражениями головного мозга, нарушением мозгового кровообращения (Хайрулина Р.М., 1998; Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н. и др. 2001; Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С., 2002; Козлов В.К., 2002; Козлов В.К., 2002а; Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х., 2003; Егорова В.Н., Попович А.М. 2004). Аналогичные данные получены Г.Н. Крыжановским и соавт. (2003): рекомбининтный IL-2 обладает терапевтическим эффектом при цереброваскулярной патологии с преобладанием астенического, депрессивного, тревожно-фобического и ипохондрического синдромов. При применении препарата в комплексной терапии у больных наблюдалась быстрая положительная динамика личностного адаптационного потенциала, оцениваемого по критериям регуляции поведенческих реакций, выраженности астенического синдрома и суицидального риска. В контрольной группе пациентов дезадаптивные проявления астенических реакций сохранялись в течение длительного времени (Егоренкова Е.В., Розентул А.Ш., Смолянинов А.Б., 2003). Таким образом, большинство авторов признают, что ни одна из концепций, объясняющих психические изменения при эпилепсии, не может полностью объяснить многообразие и сложность нарушений психических функций и личности больных. В решении вопроса о детерминации психических особенностей больных с эпилепсией доминирует полифакторный подход. Так, в качестве механизмов развития при эпилепсии депрессии указываются: а) реактивный (по отношению к психосоциальным стрессорным факторам) процесс, ассоциированный с эпилепсией; б) нейрофизиологические и нейрохимические изменения, связанные с приступной активностью; в) ятрогенные фармакологические и хирургические факторы. Попытка нахождения патогенетической связи различных провлений патологии аффективного спектра с особенностями течения эпилепсии или характером собственно эпилептического припадка актуализирует дальнейший поиск биологических маркеров, в частности – нейрофизиологических или нейроиммунных, учитывающих механизм эпилептогенеза.
Это тем более важно отметить, потому что имеются указания на то, что в ряде случаев правильная диагностика начальных изменений личности у больных эпилепсией обеспечивает более раннее и целенаправленное их лечение, что предупреждает формирование стойкого психического дефекта (Незнанов, Н. Г., Киссин, М. Я., Шмелева, Л. М., 2015).
Характеристика непсихотических психических расстройств в исследуемых группах больных
В результате проведенного исследования уровня цитокинов в плазме крови было установлено, что медиана провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-8 у больных эпилепсией существенно превышала показатели здоровых лиц. Медиана концентрации IL-1 в плазме крови в группе больных эпилепсии составила 316,5±14,0 пг/мл, в группе здоровых доноров - 0,36±0,01 пг/мл (р (U) 0,01). Уровень концентрации IL-8 в плазме крови в группе больных эпилепсией составил 157,1±99,4 пг/мл, в группе здоровых доноров - 0,94±0,2 пг/мл (р (U) 0,05). В ликворе так же выявлено статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-8, медиана концентрации которых составила 77,1±17,3 пг/мл и 6,4±2,5 пг/мл соответственно. Однако, средние значения концентрации противовоспалительного рецепторного антагониста RаIL-1 у больных эпилепсией была существенно ниже в плазме крови и не определялась (то есть, была ниже 10 пг/мл, величины, характеризующей чувствительность используемых ИФА тест-систем) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациентов. При этом медиана концентрации RаIL-1 (420±116 пг/мл) в плазме крови в группе здоровых доноров была существенно выше, чем в плазме крови больных эпилепсией (38±13 пг/мл) (р (U) 0,01).
Проведенное исследование показало, что у больных эпилепсией имеется существенное нарушение профиля цитокинов в плазме крови: повышены уровни провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-8 и TNFa) и снижена концентрация противовоспалительного цитокина RаIL-1. Наличие повышенного уровня цитокинов IL-1 и IL-8 в ЦСЖ у больных эпилепсией свидетельствует о нарушении ГЭБ и существовании системного воспалительного процесса, а отсутствие RаIL-І - о снижении защитных факторов воспаления в ликворе.
Однако меньшие концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 (sIL-2R) позволяют считать, что у больных эпилепсией суммарная продукция IL-2 в организме, вероятно ниже, чем у здоровых лиц. Многочисленные исследования показали, что концентрации IL-2 в плазме крови связаны с активностью Т-лимфоцитов, причем и у здоровых лиц, и при многих заболеваниях уровень этого цитокина очень низкий и достоверно не определяется (Mahendran R., Chan Y.H., 2003).
Более чувствительным лабораторным маркером, характеризующим метаболизм IL-2, считается растворимый sIL-2R, который стабильно определяется у здоровых лиц и повышается при аутоиммунных заболеваниях, отторжении трансплантата, некоторых инфекционных процессах и гематологических злокачественных новообразований. При указанных заболеваниях этот показатель является прогностическим и изменяется при проведении соответствующей терапии (Rubin L.A., Nelson D.L. 1990). В группе больных эпилепсией медиана концентрации sIL-2R составила 825 пг/мл, что превышала данный показатель у здоровых лиц - 612 пг/мл (р (U) 0,05).
Полученные результаты показали низкие уровни IL-2 и его растворимого рецептора в плазме крови обследованных больных эпилепсией, что свидетельствовало о том, что, несмотря на наличие зарегистрированного воспалительного процесса, повышения продукции IL-2 в организме больных, по-видимому, не наблюдается. Полученные результаты позволили предположить, что назначение экзогенного цитокина в виде препарата rIL-2h может обеспечить снижение активности процесса воспаления и связанного с ним проконвульсивного эффекта.
Установлено достоверное повышение уровня TNF (р 0,01) у больных эпилепсией, медиана концентрации составила 14 пг/мл, в то время как в группе здоровых доноров он был равен 0,5 пг/мл (р (U) 0,01) (рисунок 10).
Учитывая достоверное различие уровня провоспалительного цитокина IL-1, между основной группой и контрольной группой, было предположено, что данные показатели могут быть информативны при различных вариантах течения эпилепсии.
При определении цитокинов семейства IL-1 у больных эпилепсией с фармакорезистентным и контролируемым течением выявлено, что показатели IL-1 у больных с ФРЭ как в плазме, так и в ликворе превышали аналогичные показатели у больных с КЭ (р (U) 0,05) (таблица 19).
Медиана концентрации IL-1 в группе больных с ФРЭ в плазме крови составила 320 (210–399) пг/мл, в ликворе 78 (0– 78) пг/мл. В группе с контролируемой эпилепсией уровень IL1- в плазме крови – 290 (172–291) пг/мл, в ликворе – 63 (0–167) пг/мл.
Значение RaIL-1 у больных с ФРЭ было низким 0 (0–188) пг/мл в плазме крови и не определялся в ЦСЖ. Напротив, в группе больных с КЭ медиана концентрации этого цитокина была вполне определима и составила 50 пг/мл в плазме крови и 27 пг/мл – в ликворе. Таким образом, в группе больных с КЭ показатели рецепторного антагониста IL-1, как и соотношение концентраций RaIL-1 к IL-1 0,17 (0–4,9) были существенно выше, чем при резистентной форме (таблица 19), что свидетельствует о восстановлении цитокинового баланса и активации компенсаторных процессов.
Была оценена взаимосвязь уровня ряда иммунных параметров, (IL-1, IL-8, RaIL-1 и BDNF) c выраженностью НПР у больных с ФРЭ.
Наибольшие изменения иммунного статуса обнаружены у больных с НПР депрессивного регистра, установлена прямая корреляционная связь между иммунным дисбалансом и наличием депрессивных нарушений (r = 0,67; p 0,01) (r = 0,71; p 0,01) (r = -0,83; p 0,01) (таблица 20)
Результаты МРТ головного мозга больных эпилепсией
Нейрофизиологическое исследование. По данным ряда авторов, пароксизмальная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде встречается у 30– 56,3% больных эпилепсией (Громов С.А., Липатова Л.В., Незнанов Н.Г., 2008, и др.). Согласно результатам нашего исследования, пароксизмальная активность на ЭЭГ выявлялась у всех больных с ФРЭ, а в у больных с КЭ – 90%. Эпилептиформные феномены в спонтанной записи ЭЭГ зарегистрированы у 77 больных (96,3%) с ФРЭ, а при функциональных нагрузках (гипервентиляции, фотостимуляции) – у 3 человек (3,8%). У больных с КЭ в интериктальном периоде в спонтанной записи ЭЭГ эпилептиформные феномены выявлялись у 31 (38,8%) человека, однако при функциональных нагрузках они фиксировались у 41 (51,3%) больного.
В группе больных с ФРЭ пароксизмальные изменения ЭЭГ чаще выявлялись в лобно-височной области – у 36 человек (45%), височной области – у 20 (25%), в височно-теменной – у 11 (13,8%), реже они отмечены в центрально-височной – у 6 человек (7,5%), центрально-теменной – у 4 (5%) и теменно-затылочной областях – у 3 (3,8%). При этом доминировала правосторонняя 1 локализация: пароксизмальная активность на ЭЭГ обнаруживалась у 43 человек (53,8%), левосторонняя – у 26 (32,5%), а двусторонняя – у 11 (13,8%).
В группе больных с КЭ локализация пароксизмальной активности распределилась следующим образом: в теменно-затылочной области – у 21 больного (26,3%), центрально-теменной – у 22 (27,5%), центрально-височной у – 10 (12,5%), височно-теменной – у 6 (7,5%), височной – у 6 (7,5%), в лобно-височной – у 7 (8,8%). При этом доминировала левосторонняя локализация: пароксизмальная активность на ЭЭГ обнаруживалась у 40 человек (50%) – в левом полушарии, у 24 (30%) – в правом полушарии, а у 7 (8,8%) – в обоих полушариях.
Таким образом, при ФРЭ чаще, чем при КЭ, выявлялись изменения пароксизмальной активности в лобной и височных областях головного мозга, значительно реже они были в центральной, теменной и затылочной областях. При этом локализация пароксизмальной активности в случае ФРЭ доминировала в правом полушарии, а при КЭ – в левом.
В последние десятилетия большое внимание в научной литературе уделяется появлению у больных эпилепсией особого ЭЭГ-феномена – синдрома вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) (Blume W.T., Pillay N., 1985; Diaz-Arrastia R. еt al., 2002; Tanaka N. еt al., 2005), который характерен для симптоматических и фокальных эпилепсий с резистентным течением (Gobbi G. еt al., 1989; Tinuper P. еt al., 1998). Так, в исследовании Tinuper Р. с соавторами (1995) у пациентов с резистентной эпилепсией пациенты с феноменом ВБС составили 74%. Нами было установлено, что в группе с резистентным течением синдром ВБС разной степени выраженности зарегистрирован у 86,3% больных: легкой степени – у 12,5%, умеренной – у 28,8%, выраженной – у 28,8%. В противовес этому, при КЭ синдром ВБС был зарегистрирован лишь у 35 пациентов (43,8%): легкой степени – у 25%, умеренной – у 15% и меньше всего в выраженной степени – у 3,8% (p () 0,01).
При проведении спектрального анализа ЭЭГ обнаружилось, что в группе с ФРЭ распределение спектральной мощности дельта- и тета-ритмов по всем регистрируемым отведениям было равномерным без значимых фронто-окципитальных различий. В отличие от этого, в группе больных с КЭ обнаружен градиентный рост спектральной мощности тета-волн в направлении от затылочных долей к лобным, с превышением средних значений в Fp1 и Fp2 относительно O1 и O2 в 2,02 и 2,07 раза соответственно (p 0,05).
Выявленные особенности фронто-окципитальных различий пароксизмальной активности у больных с ФРЭ характеризуют сходную степень участия диэнцефальных и мезэнцефальных структур в генерализации пароксизмов, в то время как для группы больных с КЭ характерна более активная роль лишь диэнцефальных отделов. Нейровизуализационное исследование. Структурно-морфологические изменения головного мозга, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), были выявлены у большинства обследуемых в обеих группах: у 90% – при ФРЭ, у 84% – при КЭ, что подтверждает точку зрения о том, что эпилепсия является органическим заболеванием и по своей сути всегда связана с теми или иными поражениями головного мозга (Громов С.А., Федотенкова Т.Н., Акименко М.А. и др., 1992). Внутренняя гидроцефалия чаще отмечалась у пациентов с ФРЭ (57,5%), чем с КЭ (33,8%), наружная гидроцефалия – у 57,5% больных с ФРЭ, 27,5% пациентов с КЭ (p() 0,01). Очаговые изменения и аномалии развития статистически достоверно чаще встречались в группе больных с ФРЭ (32,5%), чем с КЭ (22,5%) (p () 0,01).
Как известно, наиболее часто выявляемые с помощью МРТ структурно морфологические изменения у больных эпилепсией – это гиппокампальный склероз, фокальные кортикальные дисплазии, сосудистые мальформации, опухоли, приобретенные повреждение головного мозга (Базилевич С.Н, 2001; Марусина М.Я., Казначеева А.О., 2006; Одинак М.М., Базилевич С.Н., Дыскин Д.Е., 2007 Мументалер М., 2009;) В качестве одного из этиологических факторов резистентной эпилепсии рассматривается склероз аммонова рога, или мезиальный височный склероз (Одинак М.М., Базилевич С.Н., 2009). Сказанное подтверждается результатами проведенного данного исследования: у 43,8% больных с ФРЭ выявлены изменения гиппокампов, из них у 25% выявлен склероз гиппокампов, у 12,5% – атрофия гиппокампов, и у 6,3% – киста парагиппокампальной области. Нейроиммунологическое исследование. В настоящее время установлено, что в основе многих хронических нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, большое значение принадлежит иммунопатологическим механизмам.
К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о нейроэндокринных, биохимических и иммунологических нарушениях у больных эпилепсией. Так, в последние десятилетия получены многочисленные экспериментальные и клинические данные о роли провоспалительных факторов в патогенезе этого заболевания, в основе которых (понимаемого как воспалительный процесс в ЦНС) лежит повреждение гематоэнцефалического барьера, что вызывает целый каскад иммунозависимых реакций, приводящих как к индукции эпилептического синдрома, так и к его прогрессированию (Oby E., Janigro D., 2006; Van Vliet E. A. et al., 2007; Juhsz G. et al., 2007; Marchi N. et al., 2009).
Большое значение в каскаде этих реакций, по мнению A. Vezzani (2005), принадлежит цитокинам – эндогенным медиаторам межклеточных взаимодействий, являющихся природными проконвульсантами (IL-1, IL-8) и антиконвульсантами (RaIL-1).