Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Важность изучения начальных стадий органических заболеваний головного мозга, протекающих с неврозоподобными расстройствами, на протяжение последних десятилетий отмечается многими исследователями. Обращается внимание на увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста, как находящихся под соответствующим амбулаторным наблюдением, так и госпитализируемых в психиатрические стационары (Вертоградова О.П., 1986; Шахматов Н.Ф., 1983; Концевой В.А., 1989; Hinrichs J.H. et al., 1987). Данный процесс, по мнению многих авторов, обусловлен в основном демографическими и социальными изменениями (Aho К., et al., 1980; Pontecorvo MJ. et al., 1986; Rao M., 1991). При этом указывается, что рост заболеваемости происходит главным образом за счет увеличения числа случаев непсихотических расстройств ангио-церебрального генеза (Штернберг Э.Я., 1977; Леонова Т.В., 1993).
Частота возникновения неврозоподобных расстройств у больных с начальными формами недостаточности мозгового кро-вобращения, развившимися на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга обусловливает необходимость адекватной терапии. Трудности клинической дифференциации и недостаточная обоснованность целенаправленного лечения определяют актуальность поиска новых клинико-диагностических подходов и углубленного исследования происходящей под влиянием лечения терапевтической динамики соответствующих расстройств. В зависимости от выраженности органического поражения головного мозга и особенностей возникающей при этом неврозоподобной симптоматики в терапевтической практике применяются различные методы психофармакологического лечения. При этом назначение больным психотропных препаратов различных групп оказывает в основном симптоматиче-
ское влияние на проявления неврозоподобных расстройств и сопряжено с риском возникновения побочных эффектов (Ав-руцкий Г.Я., 1980). В то же время, как показывает анализ литературы, в последние годы все более широкое распространение получает применение у больных с указанной патологией препаратов нейрометаболического действия. Оно основывается на патогенетическом подходе к терапии неврозоподобных расстройств, возникающих на фоне недостаточности мозгового кровообращения, в том числе и атеросклеротического генеза (Островская Р.У., 1982; Ковалев Г.В., 1991). Наибольшей активностью среди этой группы обладают ноотропные средства, созданные в ходе фармакологического поиска активных нейрометабо-лических церебропротекторов, а также селективные (центральные) вазодилататоры, среди которых в настоящее время наиболее часто используется кавинтон (винпоцетин). В последнее время в клиническую практику введены новые лекарственные средства указанных групп с ноотропной и ноотропоподобной активностью, обладающие расширенным спектром действия, включающим те или иные компоненты психотропной активности, ноотропный эффект и центральное антивазоспастическое действие (Ковлер М.А. с соавт., 1989; Музыченко А.П., Круглико-ва-Львова Р.П., 1989). При этом подчеркивается актуальность целенаправленного клинико-психофармакологического иследо-вания активности препаратов нейрометаболического действия для обоснования их дифференцированного применения.
Исследования в указанной области дают возможность обосновывать применение в широкой клинической практике ноотропных и ноотропоподобных средств, в том числе при лечении пожилых больных с неврозоподобными расстройствами, возникающими на фоне сосудистой мозговой недостаточности. Они позволяют отработать комплексный диагностический подход при распознавании начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения атеросклеротического генеза, сопровождающихся психическими расстройствами, и возможность прогнозирования эффективности проводимого лечения. В свою очередь, это создает предпосьшки как для углубления изучения патогенетических механизмов указанных расстройств, так и для
обозначения приоритетных направлений фармакологического поиска новых лекарственных средств нейрометаболического действия.
Актуальность изложеннных вопросов предопределила необходимость целенаправленного сравнительного исследования действия ноотропных препаратов и центральных вазодилиата-торов при лечении неврозоподобных расстройств у больных пожилого возраста.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования явилась клинико-фармакологическая оценка и обоснование показаний для дифференцированного применения препаратов с ноотропными свойствами у больных пожилого возраста, страдающих неврозоподобными расстройствами сосудистого гене-за.
В соответствии с целью исследования, для оптимизации терапии неврозоподобных расстройств сосудистого генеза у пожилых больных решались следующие задачи:
-
Выявление клинико-фармакологических особенностей действия различных ноотропных препаратов (пирацетама, пи-камилона, фенотропила).
-
Изучение сравнительной эффективности ноотропных и сосудорасширяющих препаратов селективно-церебрального действия.
-
Клинико-фармакологическое исследование и разработка показаний для применения нового отечественного препарата фенотропила.
-
Разработка дифференцированных показаний к применению ноотропных препаратов (в том числе в комбинации с другими психотропными средствами - антидепрессантами и транквилизаторами).
Достижение цели исследования и решение поставленных задач направлено на оптимизацию лечения этих больных и на уточнение показаний для применения ноотропных препаратов в лечебной практике.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявлены и детализированы сравнительные характеристики клинического действия различных по механизмам действия ноотропов; разработана система их дифференцированного применения у больных пожилого возраста с неврозоподобными расстройствами на фоне сосудистой мозговой недостаточности атеросклеротического ге-неза.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработаны рекомендации по дифференцированному применению ноо-тропных средств у пожилых больных с цереброваскулярной патологией. С использованием материалов исследования был подготовлен доклад на Российской научно-практической конференции, посвященной использованию препарата пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике (Москва, 1994). Первичное сообщение о результатах проводимой работы состоялось на заседаний Проблемного совета по общей психиатрии ГНЦ СиСП им. б.П. Сербского 14 апреля 1994 г. По материалам диссертации подготовлены к опубликованию 4 печатные работы, список которых приводится в конце автореферата.
Работа изложена на 274 листах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, указателя литературы (235 наименования, из них 118 отечественных и 117 иностранных) и приложения.
Во введении обоснованы актуальность, новизна и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи исследования. В I главе представлен обзор литературы и проведен анализ состояния проблемы диагностики начальных проявлений церебрального атеросклероза и терапевтического воздействия на неврозоподобные расстройства соответствующего генеза. Во II главе представлена характеристика исследованных больных, приведены схемы клинического психиатрического, психологического и параклинического (в том числе электрофизиологического и нейрографического) обследований, обоснован выбор примененных препаратов, описаны методики оценки терапевтической динамики и эффективности проведенной тера-
пий. В III главе содержится материал исследований, касающихся особенностей терапевтической динамики психопатологических расстройств у изученных больных. В IV главе представлен сравнительный анализ воздействия примененных препаратов у больных с различной степенью выраженности атеросклеротическо-го поражения сосудов головного мозга. В V главе содержатся данные сравнительного анализа побочного действия нейроме-таболических церебропротекторов. В VI главе анализируются результаты комбинированного применения пирацетама с азафе-ном и сибазоном у больных с астено-депрессивным и астено-ипохондрическим синдромами. В VII главе представлены результаты общего сравнительного анализа использованных в исследовании препаратов нейрометаболического действия у пожилых больных с неврозоподобными расстройствами на фоне начальных проявлений цереброваскулярной недостаточности атероскле-ротического генеза. В заключении обсуждены результаты исследования и обоснованы практические рекомендации по их использованию. В выводах сформулированы основные итоги проведенного исследования. В приложении приведены сведения об изучавшихся больных и наиболее показательные клинически описания истории развития и терапии больных с различной степенью выраженности сосудистой мозговой недостаточности ате-росклеротического генеза.
Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 24 схемами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В ходе работы было проведено сравнительное изучение характера нейрометаболического действия ноотропных средств с различным спектром психофармакологической активности - пирацетама, пикамилона, фенотропила и церебрального вазодилататора - ка-винтона. Исследовалась эффективность указанных препаратов при неврозоподобных расстройствах, протекающих с доминированием астенической симптоматики, на фоне начальных проявлений цереброваскулярной недостаточности атеросклеротиче-ского генеза. Начальные формы недостаточности кровообращения мозга (НФНКМ) включают первую (церебрастения) и вторую (инициальные проявления атеросклеротической дисцирку-
ляторной энцефалопатии) стадию НФНКМ (Мартынов Ю.С., с соавт., 1988). Лечение применялось в основном в виде монотерапии. При сложных астенических синдромах (астено-депрес-сивном и астено-ипохондрическом) использовалась также комбинация пирацетама с небольшими дозами психотропных средств - транквилизаторов (сибазон) и антидепрессантов (аза-фен). Это дало основание для выработки дифференцированных методик применения препаратов нейрометаболического действия у больных с неоднородной психопатологической картиной и различной глубиной атеросклеротического поражения сосудов головного мозга.
Для проведения исследования отбирались больные пожилого (60-74 года) возраста с неврозоподобными расстройствами, возникавшими на фоне цереброваскулярной недостаточности атеросклеротического генеза. Всего изучено 147 больных, находившихся на лечении в психиатрическом стационаре. Первая стадия НФНМК была выявлена у 78 больных (53,2% от общего числа включенных в исследование), вторая - у 69 больных (46,8%). Критериями отбора являлись отсутствие: развернутых проявлений атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии, поражения центральной нервной системы иного генеза, текущей декомпенсации соматического или неврологического статуса, отягощенности аллергологического анамнеза.
Из общего числа больных у 77 (52,3%) лечение проводилось на фоне астенического, у 37 (25,1%) - депрессивного и у 33 (22,6%) - астено-ипохондрического синдрома. Сравнительное исследование эффективности монотерапии пирацетамом и его комбинации с азафеном и сибазоном проведено у 33 больных. Из них 17 больных (51,5% от числа включенных в данное исследование), получали только пирацетам. Комбинированная терапия назначалась 16 больным (48,5%). Состав подгрупп больных, получавших различные препараты, не имел существенных отличий по возрастному и половому составу, длительности заболевания, нозологическим и синдромальным характеристикам, что позволило проводить сопоставление полученных результатов лечения.
Препараты назначались внутрь в следующих суточных дозировках: кавинтон - 15 мг, пирацетам - 1600 мг, пикамилон -100 мг и фенотропил - 100 мг. Указанные дозировки соответствуют примененным в проведенных ранее исследованиях у соответствующих по характеристикам групп больных. В процессе лечения, учитывая данные литературы об относительно медленной реализации всей совокупности терапевтического воздействия нейрометаболических церебропротекторов, в особенности ноотропного эффекта (Аведисова А.С., Панюшкина СВ., Бень-кович Б.И., 1995), изменения назначенных доз не проводилось.
Для всех изучаемых больных выделялись контрольные периоды оценки динамики клинического состояния. Исследование проводилось с использованием квантифицированной системы оценки клинико-фармацевтического действия психотропных препаратов у больных с пограничными психическими расстройствами, разработанной в Федеральном научно-методическом Центре пограничной психиатрии. В соответствии с этой системой оценивалось "фоновое" состояние и его изменение на 3-й, 7-й, 14-й, 21-й и 30-й дни терапии. Применялся также ряд методов экспериментально-психологического обследования: тест "САН" (Доскин В.А., с соавт., 1973), тест CF-2A Кеттелла (Catteli R.B., Catteli А.К., 1949), тест "Десять слов" Бушке (Bouschke К., Fuld N., 1974), короткий портативный опросник (Pfeifter W., 1974). Методики были использованы для анализа динамики на фоне терапии оценки больными своего состояния, возможностей интеллекта, кратковременной и долговременной памяти. Экспериментально-психологические методики применялись до начала терапии, на 14-й и 30-й дни курса. В аналогичные сроки проводилось электрофизиологическое обследование - электроэнцефалография, реоэнцефалография, ультразвуковая доппле-рография сосудов головного мозга. Нейрографическое обследование - рентгенокомпьютерная томография (РКТ) - осуществлялось до начала и по окончании курса лечения. Полученные в результате исследования данные подвергались статистическому обработке и корреляционному анализу. По результатам каждого из проведенных исследований вычислялся индекс положительной (отрицательной) динамики - И.Д.+ (И.Д.-). С учетом
совокупности их значений, а также выраженности выявленных побочных эффектов, вычислялся показатель эффективности терапии (ПЭТ).