Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о нарушениях обмена фолатов при шизофрении (обзор литературы) 17
1.1. Общие представления о нарушениях одноуглеродного обмена и их роли в патогенезе заболеваний человека 17
1.2. Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении 27
1.3. Аугментация антипсихотической терапии шизофрении фолатами, кобаламином и пиридоксином 43
1.4. Нарушения обмена фолатов в свете дизонтогенетической гипотезы этиологии шизофрении 47
1.5. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных шизофренией с нарушениями ОУМ 54
1.6. Нарушения обмена фолатов и побочные эффекты антипсихотиков (фармакогенетические аспекты) 60
Заключение 64
Глава 2. Материалы и методы исследования 65
Глава 3. Распространенность полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677С Т у больных шизофренией и здоровых доноров в Нижегородском регионе России 82
Глава 4. Сравнительная характеристика особенностей клиники и течения шизофрении у пациентов с носительством различных аллельных вариантов полиморфизма MTHFR677C T на основе анализа медицинской документации 86
Глава 5. Психопатологическая характеристика и особенности социального функционирования больных шизофренией с носительством минорного аллеля Т полиморфизма гена MTHFR677C T 99
5.1. Результаты обследования пациентов, находящихся на стационарном лечении 99
5.2. Результаты обследования пациентов на начальном этапе госпитализации в круглосуточный психиатрический стационар 120
5.3. Полиморфизм MTHFR677C T как фактор риска развития побочных эффектов антипсихотической терапии (фармакогенетические аспекты) 131
5.3.1. Полиморфизм MTHFR677C T и экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотической терапии 131
5.3.2. Полиморфизм MTHFR677C T и параметры метаболического синдрома у пациентов, длительно получавших антипсихотики 135
Глава 6. Опыт применения фолатов для аугментации антипсихотической терапии шизофрении 142
Глава 7. Ассоциация генетических полиморфизмов метионин сиитазы (MTR) 2756 A G и метионин сиитазы редуктазы (MTRR) 66 A G с шизофренией и ее симптомами в Нижегородском регионе России 161
Глава 8. Дизонтогенетические аспекты нарушений обмена фолатов при эндогенных психических расстройствах 174
8.1. Дефицит фолатов в пренатальном периоде и риск эндогенных психических расстройств 175
8.2. Влияние дефицита фолатов и гипергомоцистеинемии на поведение лабораторных мышей в различные периоды онтогенеза: результаты эксперимента 182
8.3. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани при шизофрении и нарушения обмена фолатов 188
Обсуждение результатов 194
Заключение 219
Выводы 231
Практические рекомендации 234
Перспективы дальнейшей разработки темы 237
Список основной использованной литературы 241
- Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении
- Распространенность полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677С Т у больных шизофренией и здоровых доноров в Нижегородском регионе России
- Полиморфизм MTHFR677C T и параметры метаболического синдрома у пациентов, длительно получавших антипсихотики
- Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани при шизофрении и нарушения обмена фолатов
Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении
В 60-70-е годы прошлого столетия в учении об этиопатогенезе шизофрении весомое место занимала гипотеза аутоинтоксикации (приведенный обзор литературы отражен в статье Т.В. Жиляевой «Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении»)5. Было доказано наличие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией, однако проблема оставалась в невозможности установить конкретные вещества-токсины. Кроме того, было неясно, являются ли токсические свойства биологических жидкостей больных следствием болезни или ее причиной (Вартанян М.Е., 1970) [73].
В дальнейшем теория аутоинтоксикации отошла на задний план на фоне нейротрансмиттерных гипотез. Однако новые данные в нейронауках открывают следующий виток в учении об этиопатогенезе шизофрении и возвращают к прежним гипотезам с более глубоких позиций [33]. В частности стало возможным устанавливать и изучать отдельные токсические агенты биологических жидкостей пациентов во взаимодействии с рецепторами и нейромедиаторами головного мозга. В 2000 году М.Г. Узбеков и Э.Ю. Мисионжник выдвинули гипотезу о неспецифическом синдроме эндогенной интоксикации как интегральном компоненте патогенеза психических расстройств, в частности шизофрении [84]. В настоящее время в большом количестве работ отечественных и зарубежных авторов показана роль перекисного окисления липидов, моноаминоксидазы, средних молекул и других веществ в реализации патогенеза синдрома эндогенной интоксикации при шизофрении [1, 116, 157]. При этом теория нарушений одноуглеродного метаболизма стала одной из биохимических гипотез этиопатогенеза шизофрении, активно изучаемых в настоящее время, которая служит примером аутоинтоксикации при этом заболевании. Интерес к этой теории появился, прежде всего, в связи с высокой частотой выявления отдельных нарушений одноуглеродного обмена у пациентов.
У больных шизофренией к настоящему времени обнаружены все перечисленные в разделе 1.1 аспекты нарушений одноуглеродного метаболизма. Первоначальные работы, направленные на выявление дефицита фолатов (в пище и сыворотке крови) у эндогенных больных, оказались противоречивыми в отношении шизофрении: в ряде работ были получены сведения о более частом выявлении дефицита фолатов у больных шизофренией и более низком уровне фолатов плазмы крови при шизофрении [166, 219], однако в других работах эти результаты не подтверждались [189].
Так, Т.Н. Kim и S.W.Moon (2011) показали, что дефицит фолатов выявляется у 66,2% больных шизофренией [219]. А в 2015 году уже в мета-анализе 26 независимых исследований D.Wang et al. подтвердили достоверную ассоциацию дефицита фолатов плазмы с шизофренией [331].
Однако уже в более ранних исследованиях было продемонстрировано, что даже при нормальном уровне фолатов в плазме у больных шизофренией уровень гомоцистеина повышен [219]. Regland et al. уже в 1994 году описали случай шизофрении у 27-летней женщины, ассоциированный с низкой активностью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы и повышением уровня гомоцистеина плазмы [295], они же продемонстрировали улучшение симптомов после активации работы фермента добавлением витаминов. Поэтому J.W.Muntjewerff и HJ.Blom в 2005 предложили больше внимания обратить не на дефицит фолатов и цианокобаламина, а на нарушения их обмена в организме у пациентов, в том числе на нарушения в генах, контролирующих фолатный обмен [266].
В дальнейшем в течение последних двух десятилетий в многочисленных исследованиях в разных странах было показано, что среди больных шизофренией полиморфизм гена MTHFR677C T и, как следствие, гипергомоцистеинемия встречается чаще, чем в общей популяции [175, 197, 200, 340].
Tan Е.С. et al. показали, что в исследованной ими популяции (потомки китайцев, проживающие в США) носители Т-аллеля имеют больший риск по заболеваемости шизофренией [169].
В японской и турецкой популяциях гомозиготное носительство ТТ-генотипа статистически значимо чаще встречается среди больных шизофренией, чем среди здорового контроля (OR=1.9 и OR=2,5 соответственно) [244,246]. В скандинавской и китайской популяциях носительство Т-аллеля приводит к более раннему началу шизофрении по сравнению с носителями дикого аллеля, поэтому, по мнению авторов, полиморфизм MTHFRC677T может играть роль фактора-модификатора возраста начала шизофрении [104].
В базе данных ассоциации генетических полиморфизмов с шизофренией (www.szgene.org/geneoverview.asp7geneicN4) в 2013 году было приведено 23 опубликованных контролируемых исследования ассоциации полиморфизмов MTHFR с шизофренией: в 11 из них получена статистически значимая положительная связь, при этом результаты других 11 исследований отрицательны, и в 1 работе выявлен «тренд».
Согласно мета-анализу J.W.Muntjewerff et al. при наличии ТТ-генотипа вероятность заболевания шизофренией на 36% выше по сравнению с носителями СС-генотипа [197]. Peerbooms O.L. et al. в своем мета-анализе также получили данные о том, что ТТ-генотип значимо чаще встречается среди пациентов с эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, биполярным расстройством и эндогенной депрессией), чем в популяции здорового контроля [240]. Другие мета-анализы включают полиморфизм MTHFR6770T в список 16 генов, которые являются генетическими факторами риска шизофрении; и, что наиболее важно, ген MTHFR находится в списке 4 генов, которые имеют «сильную степень эпидемиологической вероятности» в отношении шизофрении [315].
Если в исследованиях учитываются несколько полиморфизмов в гене MTHFR и других генах, контролирующих ОУМ, то их суммарная связь с таким показателем, как выраженность негативной симптоматики при шизофрении, сильнее, чем у одного MTHFR6770T [170]. Причем, влияние этих полиморфизмов на негативную симптоматику реализуется только при дефиците фолатов в плазме. Согласно авторам, взаимоотношения между уровнем фолатов и выраженностью негативной симптоматики у пациентов с генетической уязвимостью биологически вполне убедительны и предполагают полезность аугментации фолатами у этих пациентов.
Кроме полиморфизмов гена MTHFR, из наиболее хорошо изученных и доказанно влияющих на обмен фолатов и уровень гомоцистеина при разной патологии человека являются однонуклеотидные полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла, в частности (метионин синтазы и метионин синтазы редуктазы) - MTR 2756 A G (rsl805087), MTRR 66 A G (rsl801394). Изучение роли этих полиморфизмов в качестве факторов риска и неблагоприятного прогноза шизофрении имеет большое значение для понимания молекулярных механизмов патогенеза шизофрении, а также разработки алгоритмов коррекции нарушений одноуглеродного метаболизма у данной категории больных. При носительстве минорных аллелей MTR 2756 A G и MTRR 66 A G добавление фолатов в виде монодобавки к основному лечению может «замаскировать» дефицит витамина В12 и пернициозную анемию за счет длительного поддержания гематологической картины в норме, при этом привести к тяжелым нарушениям ОУМ и необратимым повреждениям ЦНС [234]. В таком случае необходимо дополнение схемы аугментации цианокобаламином. Исследования, посвященные изучению ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов в генах кобаламинзависимых ферментов ОУМ с шизофренией, проводились лишь в единичных случаях, и данные получены предварительные и достаточно противоречивые. Так, получена положительная ассоциация с развитием шизофрении минорного аллеля полиморфного локуса MTR 2756 A G (D919G) (rs 1805087) в единственном исследовании в восточно-европейской популяции (Польша): 200 пациентов, 300 субъектов здорового контроля (OR=1.556, 95% С1=1.085-2.232; Р=0.0160; Р (согг)=0.032) [257), а также была получена положительная ассоциация этого аллеля с тяжестью негативных симптомов в североамериканской популяции [170]. Интерес представляют результаты, полученные в последних исследованиях коррекции фолатами негативной симптоматики шизофрении: носительство аллеля G полиморфизма гена фермента MTR 2756 A G значимо ассоциировалось с терапевтическим ответом на аугментацию L-метилфолатом антипсихотической терапии шизофрении [122]. В этом исследовании не использовался кофактор этого фермента - кобаламин, хотя фермент MTR является кобаламинзависимым. Авторы сделали заключение, что на фоне применения прямого субстрата этого фермента в цикле обмена фолатов - L-метилфолата - работа фермента потенцируется непосредственным субстратом. Однако в таком случае при долговременном использовании фолатов без цианокобаламина возникает риск истощения запасов кобаламина, что требует дополнительного изучения. При этом полиморфные аллели в других локусах, ассоциация которых с терапевтическим ответом на L-метилфолат изучалась в данном исследовании - MTHFR (rsl801133), MTR (rsl805087), FOLH1 (rs202676), COMT (rs4680), DHFR(rs2618372), GCH1 (rs8007267) - не оказывали значимого влияния на результат аугментации. Возможно, это связано с тем, что L-метилфолат является биологически активной формой фолатов, которая встраивается в биохимический цикл уже после того, как эти ферменты трансформируют его предшественники (дигидрофолаты пищи, тетрагидрофолат и фолиевую кислоту) в активную форму.
Распространенность полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677С Т у больных шизофренией и здоровых доноров в Нижегородском регионе России
Частота встречаемости различных генотипов и аллельных вариантов генетического полиморфизма MTHFR 677 в исследованных группах пациентов с шизофренией и здоровых доноров Нижегородского региона представлена в таблице 3.1 (приведенные в данной главе результаты отражены в статьях Т.В. Жиляевой, А.В. Сергеевой, А.С. Благонравовой и соавт. «Association study of methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphism 677C T with schizophrenia in hospitalized patients in population of European Russia»7, «Ассоциация генетического полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы 677С Т с шизофренией в популяции Европейской части России»8, «Носительство аллеля Т генетического полиморфизма фолатного обмена MTHFR677C T - управляемый фактор риска и неблагоприятного прогноза шизофрении»9, «Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677С Т у больных шизофренией: исследование «случай-контроль» в Нижегородском регионе России»10) [5, 29, 35, 65, 111]. Распределение частот аллелей полиморфизма MTHFR677C T в изученных выборках здоровых доноров и пациентов соответствуют уравнению Харди-Вайнберга. Как видно из таблицы 3.1, носительство дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677 С Т у больных шизофренией встречается статистически значимо чаще (255/500; 51,0%), чем у здоровых доноров (219/500; 43,8%), (р=0,027; OR=1.335, 95%С1 [1.041; 1.713]) [36, 38, 52, 65, 78, 111, 276].
Как видно из таблицы 3.2, представленность аллелей и генотипов полиморфизма MTHFR677C T у пациенток (п=223) и пациентов (п=277) в изученной выборке сопоставима, и различия между мужчинами и женщинами статистически не значимы (%2=0,049, р=0,825 для аллелей; %2=1,195, р=0,551 для генотипов). Частота встречаемости дефектного аллеля Т у пациентов обоих полов выше, чем у доноров соответствующего пола.
Средний возраст пациентов в подгруппе носителей дефектного аллея Т (генотипы СТ и ТТ, 43.5 ± 12.5 года) был сравнимым со средним возрастом пациентов в подгруппе носителей «дикого» генотипа СС (42.9 ± 12.9 года, р = 0.57, Uest Манна-Уитни). Различия среднего возраста у носителей разных генотипов (ТТ, СТ, СС) среди пациентов были также статистически не значимыми (среднее ± стандартное отклонение: 44.9 ± 10.9; 43.3 ± 12.8; 42.9 ± 12.9 соответственно; р = 0.379, тест Крускала-Уоллиса), однако как можно заметить, чем больше Т-аллелей в генотипе, тем старше возраст в подгруппе [111].
Средний возраст доноров в подгруппе носителей минорного аллеля (генотипы СТ и ТТ, 43.8 ± 11.9 лет) был выше, чем среди носителей «дикого» генотипа СС (41.6 ± 11.1 лет, р = 0.025, Uest Манна-Уитни). Различия между средним возрастом носителей разных генотипов (ТТ, СТ, СС) у здоровых доноров были также статистически значимыми (среднее ± стандартное отклонение: 40.9 ± 10.0; 44.3 ± 12.1; 41,6 ± 11.1 лет соответственно; %2=7.37, р=0.025, тест Крускала-Уоллиса).
В связи с тем, что были выявлены различия среднего возраста представителей разных генотипов среди доноров, повторяющие аналогичную тенденцию среди пациентов, дополнительно был проведен анализ представленности аллелей и генотипов изучаемого полиморфизма в разных возрастных когортах изучаемых выборок, результат представлен на рисунке 3.1. Как видно из рисунка 3.1, среди пациентов после 40 лет, а среди здоровых доноров после 50 лет отмечается тенденция к большей частоте носительства дефектного аллеля Т как в гомо-, так и в гетерозиготной форме. Учитывая, что анализ проведен в подгруппах post-hoc и ретроспективно, его результаты могут быть случайной не значимой находкой. С другой стороны, полученные результаты соотносятся с данными, полученными по генотипу ТТ в Ростовской области, представленными выше в таблице 1.1.
Таким образом, в результате исследования показано, что в Нижегородском регионе среди больных шизофренией статистически значимо чаще, чем среди здоровых доноров крови встречается носительство дефектного аллеля Т генетического полиморфизма MTHFR6770T независимо от пола и возраста. Выявлено увеличение частоты носительства минорного аллеля Т изучаемого полиморфизма у пациентов и здоровых доноров в старших возрастных группах.
Полиморфизм MTHFR677C T и параметры метаболического синдрома у пациентов, длительно получавших антипсихотики
Широкий спектр побочных эффектов антипсихотиков не только значительно влияет на терапевтический процесс и снижает приверженность пациентов к терапии, но и создает дополнительные проблемы соматического характера. Если ранее при использовании антипсихотиков первого поколения основной акцент приходился на неврологические побочные эффекты, то в настоящее время, когда препаратами выбора все чаще становятся антипсихотики второго поколения, одной из наиболее значимых проблем лечения шизофрении стали метаболические побочные эффекты и как следствие - целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний [45]. Последние занимают весомое место в структуре причин смертности больных шизофренией, приводят к снижению продолжительности их жизни (в среднем на 15 лет меньше, чем в общей популяции) [12]. Причем, в последние годы наблюдается значительный рост смертности больных шизофренией именно от сердечно-сосудистых расстройств [206].
Уже более 15 лет известно, что носительство Т-аллеля MTHFR6770T, а также гипергомоцистеинемия являются независимыми факторами риска сердечнососудистых расстройств [260]. В течение последних лет объем данных о влиянии гипергомоцистеинемии на заболеваемость и исходы сердечно-сосудистых заболеваний неуклонно увеличивается, хотя механизмы остаются не до конца изученными [204]. Более того, в одном из последних мета-анализов получены данные о возможности снижения риска сердечно-сосудистых расстройств путем коррекции гипергомоцистеинемии дополнительным приемом фолатов [168].
Учитывая, что носительство минорного Т-аллеля MTHFR677C T является фактором риска и шизофрении, и сердечно-сосудистых расстройств, можно предположить, что данный генетический фактор может обуславливать развитие метаболических побочных эффектов антипсихотиков, лежащих в основе развития сердечно-сосудистой патологии у больных шизофренией [50, 60]. При этом антипсихотики в ряде случаев могут выступать как триггеры развития сердечнососудистых заболеваний у генетически предрасположенных к ним пациентов с психическим расстройством. Как было показано в главе 1 (Раздел 1.6.1), ассоциация нарушений обмена фолатов (генетических факторов, участвующих в развитии нарушений одноуглеродного метаболизма) с различными проявлениями метаболического синдрома уже изучалась в ряде разрозненных исследований, однако к настоящему времени уровень доказательности этой ассоциации остается по-прежнему невысокой (ЗС, «PharmGKB», [233]). В связи с этим изучение выраженности метаболических побочных эффектов антипсихотиков у пациентов с носительством разных аллелей MTHFR6770T остается по-прежнему актуальным.
Согласно данным ретроспективного анализа амбулаторных карт 150 пациентов, первых включенных в исследование (Глава 4), метаболический синдром и соматические заболевания, ассоциированные с ним (ожирение, сахарный диабет 2 типа) в группе пациентов с носительством минорного аллеля Т встречались чаще, чем в группе сравнения (генотип MTHFR677CC): 10/70 против 5/69 случаев соответственно, однако статистически не значимо при имеющемся числе наблюдений (х2=1,132, р=0,288). Ретроспективный дизайн исследования с оценкой формальных записей в медицинской документации обладает слабой степенью доказательности, так как врачи-терапевты, консультирующие пациентов в отделениях психиатрического стационара, не всегда отражают в заключениях данные о наличии у пациента метаболических нарушений (ожирения), кроме того, не всегда данные из заключения врача-консультанта выносятся в эпикриз, который в дальнейшем остается в амбулаторных картах.
В связи с этим целью данного раздела исследования было проанализировать ассоциацию между носительством минорного Т-аллеля генетического полиморфизма MTHFR677C T и выраженностью метаболических побочных эффектов антипсихотиков у пациентов с шизофренией.
Было проведено одномоментное антропометрическое обследование 62 пациентов с известным генотипом MTHFR677C T на наличие метаболических побочных эффектов антипсихотиков с помощью напольных весов, ростомера и сантиметровой ленты. Все пациенты на момент обследования проходили стационарное лечение. Выявлялось наличие отдельных параметров метаболического синдрома: рассчитывался индекс массы тела (далее ИМТ, на основе данных о массе тела и росте пациента), измерялась окружность талии. Результаты ПЦР-анализа были заслеплены для исследователя, проводившего антропометрическое обследование. Из медицинских карт стационарного больного были получены данные о результатах исследования глюкозы крови натощак во время текущей госпитализации (п=45).
Проверка нормальности распределения данных осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Вилка. Для статистического анализа полученных данных использовался двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями, двухсторонний вариант, если распределение было нормальным: длительность течения заболевания (W=0,97, р=0Д4), объем талии (W=0,98, р=0,51), или критерий Манна-Уитни, если распределение отличалось от нормального: возраст пациентов (W=0,96, р=0,033), вес (W=0,96, р=0,028), дозы антипсихотиков в хлорпромазиновом эквиваленте (W=0,83, р=0,0001), ИМТ (W=0,94, р=0,071), глюкоза крови натощак (W=0,59, р=0,0000). При анализе таблиц сопряженности использовался критерий %2 с поправкой Йетса на непрерывность (Statistica 6.0).
Характеристика групп сравнения по полу, возрасту, длительности течения заболевания и особенностям лечения представлена в таблице 5.3.2.1. Рассчитывались суточные дозы антипсихотиков, которые пациенты получали в день обследования в стационаре.
Как видно из таблицы 5.3.2.2, у носителей минорного аллеля Т полиморфизма MTHFR6770T больше выражены все измеренные проявления метаболического синдрома (ИМТ, окружность талии и глюкоза крови натощак). Ожирение (ИМТ 30) в этой группе пациентов встречается почти в 3 раза чаще, чем среди пациентов с «диким» генотипом MTHFR677CC. Статистически значимыми были различия по частоте встречаемости ожирения и уровню глюкозы крови натощак (предварительные результаты анализа данных отражены в статье Т.В. Жиляевой, М.А. Косатой, А.В. Марьиной и соавт. «Однонуклеотидный полиморфизм MTHFR677C T и выраженность метаболических побочных эффектов антипсихотиков у больных шизофренией: результаты пилотного исследования»)21 [60].
Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани при шизофрении и нарушения обмена фолатов
С точки зрения построения дизайна исследований профилактической направленности было бы актуальным выделение у субъектов с нарушениями одноуглеродного метаболизма легко диагностируемых маркеров, которые могли бы служить для определения показаний к биохимическому скринингу и дальнейшему обследованию на генетический профиль, ассоциированный с нарушениями ОУМ.
Учитывая, что дефицит фолатов является универсальным фактором дизонтогенеза, с которым ассоциировано большое количество врожденных аномалий (аномалии развития спинного мозга, пороки сердца, расщелины челюстно-лицевой области), логично предположить, что малые физические аномалии, а также синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (СНДСТ) также могут быть ассоциированы с нарушениями ОУМ (Глава 1, раздел 5) [75, 76]. Учитывая их легкую выявляемость (при первичном визуальном осмотре), эти неспецифические дизонтогенетические особенности вполне могли бы служить скрининговым маркером для общей популяции и субъектов из групп риска (в периоде продромальных явлений при первичном обращении к психиатру), так как к моменту манифестации психоза и в продромальном периоде пациенты могут иметь уже сформированные особенности строения тела, гипотетически ассоциированные с гипергомоцистеинемией и нарушениями обмена фолатов.
Полигенно-мультифакториальная этиология СНДСТ включает полиморфизмы или мутации большого числа генов в различных сочетаниях, а также воздействие разнообразных факторов внешней среды, среди которых важную роль могут играть нарушения обмена фолатов [59] (Глава 1, раздел 5). Этот синдром широко изучается в связи с различными психическими расстройствами, но не в связи с шизофренией. Хотя, согласно исследованиям Н.А. Корнетова и Е.Г. Корнетовой, различные проявления шизофрении (тип течения, отдельные кластеры симптомов) ассоциированы с соматоскопическими показателями пациента и выраженностью регионарных дисплазий. И еще Кречмер в серьезном скрупулезном исследовании соматоскопических показателей психиатрических пациентов показал ассоциацию целого ряда особенностей строения тела и головы (соотносящиеся с современным понятием синдрома дисплазий соединительной ткани) с шизофренией [48, 49].
Целью данного раздела работы было изучение ассоциации между носительством аллелей генетического полиморфизма фермента фолатного обмена MTHFR677C T, а также гипергомоцистеинемией и наличием СНДСТ у больных шизофренией (результаты отражены в статье Т.В. Жиляевой, А.С. Благонравовой, Л.Н. Касимовой, А.В. Сергеевой «Синдром недифференцированной дисплазий соединительной ткани при шизофрении и нарушения обмена фолатов»)27.
СНДСТ выявлен у большинства пациентов, обследованных структурированным методом (у 93 из 118 пациентов, 78,8% (методика обследования и оценки степени СНДСТ представлена в главе 2)) (Таблица 8.3.1). Это соотносится с имеющимися в литературе данными по ассоциации малых физических аномалий (МФА) с шизофренией. Согласно B.Ismail с соавт., более 6 МФА выявляется у 60% больных шизофренией [208] - это несколько меньше, но необходимо учитывать, что СНДСТ включает ряд симптомов, выходящих за рамки МФА. Согласно отечественным авторам СНДСТ выявляется с частотой от 26 до 80% случаев в зависимости от группы исследования [26].
При сравнении частот выявления СНДСТ разной степени выраженности у носителей дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C T (генотипы СТ+ТТ) и носителей нормального генотипа (СС) получена статистически значимая разница (анализ произвольных таблиц сопряженности, критерий %2= 10,98, р=о?012) (Таблица 8.3.1). Из анализа таблицы 8.3.1 видно, что частота носительства аллеля Т резко возрастает у пациентов со средней и выраженной степенями СНДСТ и практически не различается у пациентов без дисплазии и с легкой степенью СНДСТ. Если принять наличие 1-2 симптомов СНДСТ за вариант нормы, обусловленный случайными вариациями в развитии и не отражающий системных нарушений формирования соединительной ткани, то можно объединить пациентов с отсутствием и легкой степенью СНДСТ в группу с отсутствием клинически значимого СНДСТ, а пациентов со средней и выраженной степенями СНДСТ - в группу с наличием клинически значимого СНДСТ (Таблица 8.3.2).
Выявлена разница в распределении частот генотипов полиморфизма MTHFR677C T у пациентов с отсутствием клинически значимого СНДСТ и пациентов с его наличием (анализ произвольных таблиц сопряженности, критерий х2-10,288, р=0,006, результат может быть искаженным из-за малого числа наблюдений в подгруппе носителей ТТ-генотипа и малой выраженностью СНДСТ). Как видно из таблицы 8.3.2, у пациентов с СНДСТ средней и выраженной степени генотип MTHFR677TT, при котором риск развития гипергомоцистеинемии максимален, встречается более чем в 3 раза чаще, а гетерозиготное носительство дефектного аллеля (MTHFR677CT) - в 1,7 раз чаще, чем у пациентов с минимальными проявлениями СНДСТ.
Согласно полученным данным в группе пациентов с СНДСТ средней и выраженной степени носительство дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C T наблюдается статистически значимо чаще (63,6%, 42/66 случаев), чем у остальных пациентов (34,6%, 18/54 случаев) (анализ таблиц сопряженности: критерий у2 с поправкой Йетса: р=0,0032). В связи с этим СНДСТ в средней и выраженной степени может рассматриваться как маркер вероятного наличия у пациента нарушений одноуглеродного (фолатного) метаболизма.
Безусловно, нельзя рассматривать генотип как уже свершившиеся нарушения обмена фолатов, так как нарушения, обусловленные недостаточностью фермента MTHRF, при взаимодействии изучаемого гена с другими генами и факторами окружающей среды могут компенсироваться либо усугубляться. Самым достоверным показателем нарушений обмена фолатов является уровень гомоцистеина плазмы [20]. У 7 пациентов изученной выборки был проведен соответствующий анализ и выявлена положительная статистически значимая высокая корреляция уровня гомоцистеина плазмы и выраженности СНДСТ (коэффициент корреляции Спирмена г=0,896, р=0,0063): у всех пациентов с СНДСТ 2-3 степени уровень гомоцистеина превышал оптимальный уровень, рекомендованный ВОЗ в 10 мкмоль/л (Рисунок 8.3.1, таблица 8.3.3). Это позволяет предположить, что у больных шизофренией с клинически значимым СНДСТ концентрация гомоцистеина плазмы с большой долей вероятности превышает норму, что требует подтверждения в последующих исследованиях.