Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных источников 10
1.1. Распространенность депрессивных расстройств .10
1.2. Модели регуляции биологических ритмов человека 11
1.3. Нарушение биологических ритмов при депрессии 16
1.4. Изучение психофармакотерапии с позиции регуляции ритмов 20
Глава 2. Клинический материал и методы исследования 23
2.1. Критерии включения и невключения больных в исследование 23
2.2. Основные методы исследования .24
2.3. Клинико-анамнестические данные больных, включенных в исследование 27
2.4. Методы статистической обработки материала .28
Глава 3. Результаты исследования 30
3.1. Клинико-психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных с различными хронотипами .30
3.2. Хронобиологические особенности депрессивных расстройств различной нозологической принадлежности 35
3.3. Хронобиологические особенности депрессивных расстройств различной психопатологической структуры 39
3.4. Особенности психофармакотерапии больных с различными хронотипами .43
Глава 4. Заключение .70
Выводы .78
Практические рекомендации .79
Список использованных сокращений 80
Список литературы .83
Приложение 101
- Нарушение биологических ритмов при депрессии
- Клинико-психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных с различными хронотипами
- Хронобиологические особенности депрессивных расстройств различной психопатологической структуры
- Особенности психофармакотерапии больных с различными хронотипами
Нарушение биологических ритмов при депрессии
Депрессия рассматривается как «сложный биологический феномен», при этом нарушение ритмичности может быть как причиной, так и следствием аффективного расстройства [41].
Расстройства сна, опосредованные через полиморфизмы циркадианных генов, относят к числу облигатных признаков депрессии [99, 138]. По мнению Р. Lemoine, «бессонница и депрессия представляют собой два клинических варианта одного и того же генетически обусловленного хронопатологического паттерна» [87].
По данным различных авторов, расстройства сна у больных депрессией встречаются в 50-99,6% случаев: 51,8% [25]; от 50 до 90% [92]; 80%, среди госпитализированных больных и 70%, среди наблюдающихся амбулаторно [109]; 93% [97].
Среди больных с нарушениями сна от 20 до 50% страдают аффективными расстройствами [136]. D. Kupfer обнаружил, что нарушения сна в течение нескольких ночей сопровождаются углублением симптоматики депрессии.
Текущие нарушения сна относятся к наиболее значимым прогностическим факторам развития депрессии: отмечается повышение риска в 3,95–39,8 раза в течение ближайших 0,5–3 лет [123]. В исследовании Epidemiologic Catchment Area (n=7990) при повторном опросе через 1 год у 14% из числа лиц со стойкой инсомнией развился новый эпизод депрессии (MDD), что соответствует примерно 40-кратному повышению риска депрессии в сравнении с обследуемыми без жалоб на расстройства сна [23, 71].
При психогенных депрессиях в структуре преобладают нарушения засыпания с компенсаторным удлинением утреннего сна (временной сдвиг на более поздние часы), в то время как при эндогенных депрессиях чаще регистрируются частые ночные и окончательные ранние пробуждения.
Несмотря на то, что гиперсомния менее типична для депрессии, тем не менее в 2,4-8,3% она может встречаться при биполярной депрессии, сезонном аффективном расстройстве (CАР) и атипичной депрессии, особенно у молодых женщин [45].
Частота и выраженность нарушений сна при депрессии значительно зависят от возраста, пола и тяжести депрессии. Больные депрессией обычно недооценивают длительность своего сна. При гиперсомнии длительный сон субъективно воспринимают как малоэффективный, не дающий бодрости при пробуждении. Леконте де Нью в 1936 г. выдвинул гипотезу о том, что биологическое время, в отличие от физического, нерегулярно. Существует мнение, что при депрессии отмечается субъективное замедление времени, в связи с изменениями церебральных механизмов восприятия, психосоциальными причинами, самоанализом жизненных изменений [59]. Нарушения сна сказываются на дневном функционировании организма, имеет место сонливость с психомоторной заторможенностью (10-15%), снижение уровня внимания, расстройства памяти, нарушения социальной адаптации, головные боли, клинофилия [22]. Отмечается, что в случае маскированных состояний нарушения сна могут выступать в качестве единственного симптома депрессии.
Инсомния предваряет как первый эпизод депрессии у 40%, так и повторные более чем у 50% больных [63].
Лишь 1/3 пациентов с депрессией в результате фармакотерапии удается достичь состояния полной ремиссии. Сохранение резидуальных симптомов связано с неблагоприятным прогнозом: укороченный сон в течение 4 недель является высоко значимым предиктором повторных суицидальных попыток [104]. Нарушения сна – независимый и самостоятельный фактор риска инвалидизации: так в работе T.Paunio (n=12,063) наблюдалось увеличение риска почти в 3 раза [114].
В норме суточные колебания настроения имеют отчетливые максимальные значения в диапазоне 11-16 часов, минимальные – около 3 часов ночи [31]. Рассогласование биоритмической организации распространяется на всю систему, находя отражение в циркадианно-витальном симптомокомплексе [18]. В.Н. Краснов относит суточный ритм с усилением депрессии в утренние часы к основным симптомам депрессивного эпизода [9].
Anna Wirz-Justice, профессор Universitt Basel, многие годы посвятившая исследованиям в области хрономедицины, называет суточные колебания настроения стержневым признаком, основополагающей характеристикой депрессии («the core of depression») [146]. По данным ряда исследований частота суточных колебаний настроения выявлена в пределах 37-88%.
У части больных особенно мучительные состояния наблюдаются не только в утренние часы, но и в послеобеденное время; это так называемые депрессивные дневные волны. Больные депрессией в сочетании с навязчивостями жалуются на наплыв мучительных навязчивых страхов в вечернее время.
У больных с аффективными психозами также обнаруживаются колебания настроения с сезонной, месячной и недельной периодичностью [62].
Сезонность – это та степень, в которой сезонные изменения влияют на настроение индивидуума. В клинических наблюдениях давно подмечено периодическое возникновение заболевания в сезоны, связанные с быстрым изменением длины светового дня — весной и осенью, при этом существуют убедительные доказательства того, что сезон рождения оказывает значительное влияние на развитие ряда психических заболеваний: наиболее значимым в данном аспекте является сравнительное исследование больных (n = 57.971) и общей популяции (жители Великобритании, n = 29.183.034) [56].
Рекуррентность и хронизация депрессии со снижением порога стресса и повышением спонтанной дезрегуляции (kindling hypothesis) ухудшают перспективы терапии [29, 126]. Вероятность рецидива после впервые перенесенной депрессии составляет 60%, а после второго и третьего эпизодов – 70 и 90%, соответственно [90].
Хронотип (circadian typology, circadian preference) – индивидуальная временная периодизация психофизиологического состояния человека. В ряде исследований было показано, что лица с высоким уровнем активности и работоспособности во второй половине дня – вечерним хронотипом («eveningness») более подвержены риску развития аффективных расстройств, сезонным колебаниям настроения, нарушениям сна, чем лица с преимущественной активностью в утренние часы («morningness») и лица с невыраженной периодизацией («intermediate») [39, 67, 101, 117, 127]. Важно учитывать и этнические различия пациентов, так в работе Malonea (n = 439 933) утренний хронотип встречался в 1,4 раза чаще среди негроидной группы, чем у европеоидов [96].
Сравнение лиц без и с аффективными расстройствами показало, что последние, особенно при биполярном течении, более склонны к вечернему предпочтению [37, 100]. Значительно меньшее число работ посвящено взаимосвязи хронотипа и клинических характеристик депрессии.
Практический способ оценки ритмологического профиля предполагает установление хронотипа в том числе с помощью Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ), значения которого тесно коррелируют с «показателем начала сумеречной секреции мелатонина» («dim light melatonin onset», DLMO) [88].
Приведенный выше анализ имеющихся данных свидетельствует о тесной взаимосвязи биологических ритмов и психического здоровья человека [81].
Клинико-психопатологические особенности депрессивных расстройств у больных с различными хронотипами
В представленной выборке баллы MEQ при поступлении были распределены следующим образом: среднее значение и медиана были близки по своим показателям (47,25 и 48,0), стандартная ошибка асимметрии и коэффициент асимметрии по модулю примерно равны (-0,23 и 0,24), как и эксцесс и стандартная ошибка эксцесса (-0,33 и 0,48), критерий Колмогорова-Смирнова p 0,2, Критерий Шапиро-Уилка более 0,05. Распределение баллов MEQ у больных депрессией представлено на Рисунке 1.
По итогу распределения баллов MEQ (средний балл=47,25±9,63) были выделены больные с утренним (12%), промежуточным (58%) и вечерним (30%) хронотипами, проведен анализ клинико-анамнестических показателей (таблица 3).
В настоящем исследовании в группе с утренним хронотипом преобладали больные женского пола (p 0,05). Среди женщин суммарный балл MEQ был выше (50 [43; 56,5]), чем среди мужчин (44,5 [37,5; 52]) (критерий Манна-Уитни, p=0,026); среди лиц с утренним хронотипом доля мужчин – 8% (F=0,051; p 0,05).
В ходе работы была установлена прямая связь между баллом MEQ и возрастом на момент начала заболевания (F=3,81, p 0,05) (Рисунок 2).
После теста Бонферрони в качестве апостериорного (post hoc) гендерные различия были установлены для группы старше 50 лет (p 0,05). Ввиду широкого возрастного диапазона использование средних значений было расценено как недостаточное: мужчины 47 лет [31; 55], женщины 52 [37; 63,5] (критерий Манна-Уитни, p=0,09).
Сравнение внутри подгрупп подтвердило: среди лиц обоего пола до 20 лет утренний хронотип представлен не был, в группах 21-30 лет встречался значительно реже, чем в 61-70 лет (F=0,032; p 0,05) (Рисунок 3).
Наследственная отягощенность в группе с вечерним хронотипом была выше как по аффективным расстройствам (реактивные депрессии, послеродовые депрессии, депрессии позднего возраста, установленный диагноз аффективного заболевания) (50%) (2=15,17; сс=2, p=0,005), так и по другим психическим заболеваниям (60%) (2=6,79; сс=2, p=0,01) (Рисунок 4, 5).
Несмотря на схожие диагностические критерии при первичном и повторном депрессивном эпизоде, у лиц с рекуррентным и биполярным расстройствами доля вечернего хронотипа была выше (37%), чем при единичном эпизоде (11%) (F=0,014, p=0,02). Группы были сопоставимы по полу, различия по возрасту недостоверны (p=0,08).
При утреннем хронотипе преобладали лица с тревожной депрессией (58,3%) (F=0,008; p 0,05), при вечернем – меланхолической (30%) (F= 0,233, p 0,05). При промежуточном представленность данных синдромальных типов составила 24 и 38%, соответственно.
Для больных с вечерним хронотипом были характерны наследственная отягощенность по аффективным расстройствам, более ранний возраст на момент начала заболевания и обращения, большая длительность заболевания, большая средняя продолжительность эпизодов в анамнезе, более тяжелое состояние в рамках настоящего эпизода.
Хронобиологические особенности депрессивных расстройств различной психопатологической структуры
При изучении психопатологической структуры было установлено преобладание тревожных (33%), меланхолических (тоскливых) (24%) и ипохондрических депрессий (18%); остальные встречались значительно реже: анестетические (11%), адинамические (7%) и апатические депрессии (7%) (Рисунок 10).
Тяжесть депрессии возрастала в ряду от тревожной до ипохондрической – 30,56 [28,7; 32,4] и 29 [27; 30, 9] (критерий Манна-Уитни, p = 0,006) (Рисунок 11).
Оценка околоминутных ритмов, особенностей переживания и восприятия субъективного времени у больных с депрессивными расстройствами в актуальном состоянии показала, что «индивидуальная минута» была значительно короче объективной – 43,5±6,3 сек, особенно при меланхолической депрессии (37±3,7 сек) (Рисунок 12).
На субъективное восприятие влияние оказывал не только ведущий синдром, но и возраст: чем старше больной депрессией, тем короче была длительность «индивидуальной минуты» (Рисунок 13).
По результатам оценки хронобиологических нарушений у больных с депрессиями различной психопатологической структуры были выявлены различия в особенностях нарушений ритма сна-бодрствования.
При тревожной депрессии периодические нарушения засыпания предшествовали развитию сниженного настроения. При клинически выраженной депрессии влечение ко сну либо отсутствовало, либо отмечалось снижение его интенсивности. При этом сонливость приобретала волнообразный характер, больные долго искали удобную позу для засыпания, в сознании возникали тревожные мысли и представления, боязнь «не наступления сна»: «стала как барометр», «не могу заснуть по 2-3 часа», «долго ворочаюсь без сна до утра, с трудом засыпаю». Интрасомнические расстройства представлены спонтанными мгновенными пробуждениями на фоне недостаточной глубины сна: «как от толчка изнутри», «от малейшего шороха», или вызванными сновидениями: «устрашающие сны», «кошмарные сновидения о бывшей работе». Часть больных отмечали пробуждения с одышкой, потливостью, учащенным сердцебиением и сохранением воспоминания о тревожном реальном содержании сновидения: «всю трясет», «сразу не могу успокоиться, лежу около часа, пытаюсь себя успокоить и заснуть».
Постсомнические нарушения характеризовались ранними утренними пробуждениями: «около 3-4 часов утра с мыслями о том, что делать дальше, что ждет в будущем», ощущением «невыспанности». В целом больные отмечали более выраженное снижение настроения утром: «просыпаюсь с мыслями, что все плохо», при тяжелой тревожной депрессии улучшение самочувствия во второй половине дня не отмечалось.
Ведущее положение при ипохондрических депрессиях занимали полиморфные жалобы, дифференцированные страхи с патологической фиксацией внимания на неприятных, тягостных ощущениях в теле. Собственно нарушения околосуточных ритмов с прерывистым сном и ранними пробуждениями с чувством разбитости: «просыпаюсь в 4-5 утра, и весь день как вареная хожу, настроения совсем нет», отступали на второй план, так или иначе были включены в структуру ипохондрии: «разрушается вся нервная система…по ночам вскакиваю, всю трясет», «пища не проходит в желудок, а накапливается в верхней части груди, ближе к горлу, из-за чего нарушился сон».
Характерной особенностью меланхолических депрессий были окончательные ранние пробуждения (за несколько часов до обычного времени, чаще в 4 часа утра), с последующей невозможностью заснуть: «после пробуждения и в первой половине дня тягостные мысли о том, как из всего этого выбраться» («поздняя бессонница», HDRS-21, пункт 6). Наряду с витальным характером нарушений и суточными колебаниями настроения с ухудшением самочувствия в утренние часы, после «тягостных, мучительных» пробуждений больные продолжали неподвижно оставаться в постели «из-за подавленного настроения», большую часть времени в состоянии бодрствования в отделении проводя в неподвижной позе (сидя, лежа). Чувство отрешенности и безучастности ко всему при апатических состояниях сопровождалось стиранием грани между самоощущением сна и бодрствования. После позднего пробуждения (до 2-3 часов и более позднее, чем обычно), больные оставались в постели, не могли отчетливо ответить на вопросы о качестве сна, характере сновидений: «не знаю, спал я или нет». При анестетической депрессии на фоне болезненного чувства отчуждения эмоций наблюдалось нарушение потребности во сне (сон непродолжительный, прерывистый): «ничего не хочется, ничто не вызывает интерес, все вокруг стало блеклым, серым», «лежу, ни о чем не думаю, голова пустая, а сна нет». Инвертированный характер суточных колебаний отмечался при анестетической и апатической депрессиях.
При депрессии имело место субъективное искажение представления о длительности сна, обусловленное качественными изменениями: «будто совсем не сплю», «не спала 5 месяцев», но не его отсутствием, что соотносится с данными литературы [4, 11, 16].
Особенности психофармакотерапии больных с различными хронотипами
Проанализирована психофармакотерапия включенных в исследование больных, каждый из которых получал в стандартных терапевтических дозах какой-либо антидепрессант следующих классов:
1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): пароксетин – 20-40 мг/сут, флуоксетин – 20-40 мг/сут, флувоксамин – 25-200 мг/сут, эсциталопрам – 10-20 мг/сут.
2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА): амитриптилин – 25-200 мг/сут, кломипрамин – 50-250 мг/сут, имипрамин – 25-200 мг/сут, пипофезин – 25-200 мг/сут.
3. Антидепрессанты других групп:
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН): дулоксетин - 60-120 мг/сут, венлафаксин - 75-225 мг/сут;
селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН): мапротилин - 50-150 мг/сут;
ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО): пирлиндол - 50-200 мг/сут;
блокаторы пресинаптических а2-адренорецепторов и 5-НТ-рецепторов (НаССА): миртазапин - 30-60 мг/сут, миансерин - 15-60 мг/сут;
агонист М1/МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов: агомелатин - 25-50 мг/сут.
Каждый больной получал одновременно от 1 до 4 лекарственных препаратов. Комплексная психофармакотерапия (сочетание антидепрессантов с препаратами других групп) проводилась у 83 (83%) больных с использованием препаратов следующих психофармакологических групп:
нейролептики (хлорпротиксен - 25-10 мг/сут, тиоридазин - 10-50 мг/сут, клозапин - 6,25-12,5 мг/сут , кветиапин - 12,5-200 мг/сут, рисперидон -0,5-2,0 мг/сут, галоперидол - 0,5-5,0 мг/сут, перфеназин - 2,0-16,0 мг/сут , сульпирид 50-200 мг/сут, тиоридазин 10-50 мг/сут, левомепромазин - 6,25-12,5 мг/сут, трифлуоперазин - 2,5-5,0 мг/сут);
нормотимики (вальпроаты - 300-900 мг/сут, карбамазепин - 100-400 мг/сут, лития карбонат - 600-1200 мг/сут);
анксиолитики (алпразолам - 0,5-2,0 мг/сут, феназепам - 0,5-2,0 мг/сут, тофизопам - 50-150 мг/сут, гидроксизин - 25-100 мг/сут, диазепам - 0,25-10,0 мг/сут).
Подбор комплекса лекарственных препаратов производился индивидуально. Схемы купирующей терапии депрессий, применяющиеся в исследовании: монотерапия антидепрессантом (АДП) - 17%; антидепрессант+нормотимик (АДП+НТ) - 11%; антидепрссант+нейролептик (АДП+Н) – 45%; антидепрессант+нормотимик+нейролептик (АДП+НТ+Н) – 27%. Все применявшиеся схемы оказались эффективны, показав выраженную редукцию симптоматики (61,98%; 61,31%; 56,06 и 52,1%, соответственно), при этом по доле респондеров были выявлены некоторые различия (p=0,041). При рекуррентной депрессии монотерапия АДП, по сравнению с другими комбинациями препаратов, была ассоциирована с улучшением к 8 неделе (2=6,31, сс=3, p=0,032).
Спустя 8 недель психофармакотерапии депрессии доля респондеров во всей выборке составила 73,1%; уровень достижения ремиссии составил 38%. При первом эпизоде доля респондеров была несколько выше, чем при повторных – 75 и 63% (2=2,28, сс=2, p=0,32).
Дальнейший анализ включал поиск взаимосвязей клинических и хронобиологических характеристик с эффективностью психофармакотерапии. Для установления наличия, направления и силы линейной связи между тяжестью депрессии спустя 8 недель терапии (PostMADRS) и 25 изложенными выше характеристиками использовался корреляционный анализ, для выявления степени влияния независимых признаков на зависимый – регрессионный анализ (таблица 4).
В целом, модель взаимосвязи отклика с предикторами достаточно адекватна, коэффициент множественной корреляции R= 0,736 близок к 1, аR2= 0,541 больше, чем 0,5, и описывает более 56% изменчивости отклика.
При условии p 0,05 наибольшую степень влияния на PostMADRS оказывали такие факторы как возраст больного на момент обращения, хронотип, синдром, исходная тяжесть состояния (PreMADRS). Суммарный балл MADRS при поступлении: 29,02±1,9 и 29,03±2,8 у мужчин и женщин не различался (p 0,05).
Балл PostMADRS был несколько выше в старших возрастных группах 56-70 лет, чем в группе 18-25 лет (p=0,053), при поступлении значения PreMADRS сопоставимы (29,87 [28,09; 31,65] и 28,67 [25,9; 31,38], p 0,05).
Ипохондрические депрессии были ассоциированы с более тяжелым состоянием: 30,56 [28,7; 32,4], при тревожных депрессиях – 29 [27; 30,9] (p = 0,006). Закономерно более высоким значениям PreMADRS соответствовало более тяжелое состояние по PostMADRS (p 0,0001).
Единственным параметром, включенным в модель, отражавшим биологические закономерности, был хронотип.
Положительные и отрицательные предикторы эффективности психофармакотерапии определялись по влиянию клинических и хронобиологических характеристик на число респондеров (по шкале MADRS). Были получены следующие результаты (Таблица 5).
К окончанию 8 недели терапии доля респондеров была выше в группе больных с тревожным синдромом, по сравнению с ипохондрическим (79 и 44%). При биполярном расстройстве клиническое улучшение наступало быстрее у лиц в возрасте 26-55 лет, чем в 56-70 лет (p=0,025).
Для установления роли хронотипа как фактора, значимого в выделении больных депрессией, близких по клинико-анамнестическим характеристикам и особенностям фармакотерапии, был проведен кластерный анализ. Результаты применения иерархического метода представлены в виде вертикальной древовидной дендрограммы, где горизонтальная ось – наблюдения, вертикальная – расстояние объединения (Рисунок 15, 16).
Для объединения кластеров применялся метод Варда, который оптимально работает с небольшим количеством элементов и объединяет в кластеры примерно равное число элементов.
Для подтверждения визуального представления результатов, исходные данные были разбиты методом k-средних на три кластера, наиболее близки по евклидову расстоянию кластер 1 и 2. Наиболее удаленными оказались кластеры 2 и 3. Метод перекрестной проверки (v-fold cross-validation) подтвердил разбиение совокупности на три кластера (Рисунок 17).