Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10-57
Глава II. Общая характеристика клинического материала и методов исследования 58-70
Глава III. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение детского процессуального аутизма 71-92
Глава IV. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Ретта 93-112
Глава V. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Мартина-Белл 113-135
Глава VI. Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Дауна 136-151
Глава VII. Лечение атипичного аутизма в детском возрасте 152-161
Заключение 162-187
Выводы 188 -191
Список литературы
- Общая характеристика клинического материала и методов исследования
- Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Ретта
- Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Дауна
- Лечение атипичного аутизма в детском возрасте
Общая характеристика клинического материала и методов исследования
Распространенность детского аутизма, по данным F.Volkmar и A. Klin (2000), составляет от 0,7 до 21,1 на 10 000 детей, но средние цифры совпадают с установленными ранее V.Lotter(1966): 4-5 на 10 000.
Данные о распределении заболевания по полу варьируют в разных исследованиях: около 4 мальчиков на 1 девочку среди детей, нарушения у которых наступили в очень раннем возрасте.
В последние годы все чаще высказывается мнение о том, что в возникновении детского аутизма играют роль следующие факторы: наследственность, повреждения и нарушения функции головного мозга, биохимические отклонения, нарушения когнитивных процессов и речевого развития, нарушения эмоционального развития и взаимодействие этих факторов.
В понимании патогенеза детского аутизма эндогенного генеза несомненное значение имели работы, в которых изучалась структура личностного развития в преморбиде у больных ранней детской шизофренией [Сухарева Г.Е., 1927; 1937; Симеон Т.П., 1929,1948; Чехова А.Н.Д963; Юрьева О.П., 1970; Башина В.М., Пивоварова Г.Н., 1970; Башина В.М.,1980,1989; Вроно М.Ш.,1971, 1986; Ушаков Г.К., 1973; Буторина Н.Е.,1978; Козловская Г.Н., 1995; Kraepelin Е., 1920]. Был выделен ряд типов дизонтогенеза (стигмированный, искаженный, задержанный и тип раннего детского аутизма Каннера) и разработано понятие шизофренического дизонтогенеза как нарушения психического развития, сопутствующего шизофреническому процессу. Клинические проявления дизонтогенеза при шизофрении относили к негативным симптомам. Описанный дизонтогенез рассматривался как нарушение индивидуального процесса развития психики и считался, в зависимости «от времени поражения», либо «доманифестным», либо «процессуальным», либо «постпроцессуальным».
Доманифестный шизофренический дизонтогенез изучен и описан в основном О.П.Юрьевой (1970), которая впервые в отечественной психиатрии ретроспективно выделила 3 категории расстройств, отмечавшихся в первый год жизни у детей, впоследствии заболевших шизофренией: 1) падение психической активности; 2) нарушение межперсональных отношений; 3) дисгармония (неравномерность) развития. Было показано, что психический дизонтогенез при шизофрении (процессуальный и постпроцессуальный) представляет собой один из синдромов основного заболевания (детской шизофрении). Его обозначали как задержанный и искаженный типы дизонтогенеза, при которых выступает неравномерность психического развития, имеет место сложное сочетание общего недоразвития с задержанным, поврежденным или ускоренным развитием отдельных психических функций (Римашевская Н.В., 1989, 2001).
В последующих работах В.М.Башиной (1974) удалось показать, что наиважнейшей особенностью детского аутизма является асинхронность в развитии разных функциональных сфер психической деятельности ребенка (моторной, речевой, познавательной, эмоциональной, поведенческой). Такой тип дизонтогенеза может быть определен как диссоциированный. Также, при детском аутизме наблюдается дезинтеграция в развитии внутри каждой из сфер психической деятельности. Нарушается основной физиологический закон развития в виде неспособности вытеснения в процессе онтогенеза примитивных функций более высоко организованными и их «переслаивание». Именно дезинтегративный диссоциированный дизонтогенез является одним из основных диагностических маркеров детского аутизма эндогенного происхождения.
Проведенное В.М.Башиной с соавт. (1999) клинико-динамическое и катамнестическое изучение большой группы больных, перенесших приступы эндогенного психоза, возникшие до 5-тилетнего возраста, выявило наряду с позитивными (кататоно-регрессивными, кататоническими, полиморфными, тревожно-аффективными) симптомами и негативные - в форме искаженного и задержанного аутистического дизонтогенеза. По данным автора, в большинстве случаев детского процессуального аутизма по истечении 6-24 мес. от начала психоза позитивные симптомы начинают стихать. В клинической картине на первый план выступают симптомы искаженного, задержанного психического развития. Это так называемые нажитые дефицитарные аутистические состояния. Клиническая картина в них до некоторой степени сходна с клиникой непроцессуальных синдромов Каннера или Аспергера.
Значение повреждения и нарушение функций головного мозга в возникновении аутистических расстройств подтверждается данными изучения различных неврологических отклонений и заболеваний. В теории об «аутистическом дефиците» высказывается положение о значительном уменьшении объема мозга у детей, в то же время обнаружено увеличение объема верхней височной извилины и ее заднего сегмента, а также тенденция к увеличению височной доли при раннем начале шизофрении у детей, функциональных нарушениях левого полушария головного мозга, аномалиях стволовых отделов мозга, обусловливающих нарушения внимания [Fein et al., 1981; 1984]. Делается предположение о том, что недоразвитие червя мозжечка сопряжено с когнитивными и двигательными расстройствами и что, возможно, имеются связи с другими структурами мозга, ответственными за регуляцию внимания и сенсорных колебаний [Courchesne Е. et al.,1988]. Представляет интерес опубликованное в 2005 году исследование R. Carper и Е. Courchesne о локальном расширении лобной коры при раннем детском аутизме.
Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Ретта
Всеми исследователями отмечается характерная для аутизма при СР динамика в виде редукции отрешенности и восстановление потребности в общении, начиная с возраста 3-5 лет. Однако, при этом С. Gillberg (1989) считает, что, хотя у многих больных с другими формами аутизма отмечается уменьшение аутистических проявлений с возрастом, в отличие от последних при СР отмечается значительно большая редукция аутистических проявлений и снижение аутистической отрешенности продолжается и после достижения пубертатного возраста. В.В.Грачев(2001), в выделенной им группе больных с поздноинфантильным типом заболевания и шизоформной симптоматикой, фиксирует присутствие симптомов аутизма на всех стадиях болезни.
Большинство исследователей подтверждают отчетливую стадийность болезненного процесса при СР (В. Hagberg , I. Witt-Engerstrom, 1986; Башина В.М. с соавт., 1993; 1999; Gillberg С, 1995). C.Gillberg (1995) выделяет среди различных подвариантов атипичного течения синдрома Ретта вариант с затянувшейся аутистической стадией, частичным сохранением речи. Автор отмечает, что состояние практически неотличимо от детского аутизма. При этой форме стадия распада может наступить ко второму и даже третьему физиологическому кризовому периоду с поздним появлением ядерного симптома «моющих рук», затяжной стадией стабилизации, без нарастания неврологических признаков типа сколиоза, кифоза, атрофии.
Склонность к стереотипной активности является одним из диагностических критериев детского аутизма и СР по МКБ-10 (1994) и DSM-IV (1994). Большинство исследователей относят ручные стереотипии, которые появляются и постепенно нарастают в течение 2-й стадии одновременно с потерей навыков целенаправленного использования рук, к наиболее специфическим нарушением при СР. По данным ряда исследователей, ручные стереотипии менее разнообразны, чем при детском аутизме. С. Gillberg (1995) наиболее распространенными типами стереотипии при СР считает "моющие" и хлопающие движения на средней линии тела, постукивание руками по шее, лбу, подбородку, зубам, губам или по груди. По мнению большинства исследователей, клинические проявления стереотипии у одного и того же ребенка не меняются в течение всего заболевания (Nomyra Y., Segawa М., 1992). Отмечается лишь некоторое их упрощение в длиннике течения болезни.
B.Hagberg (1993; 1995), С. Gillberg (1995), В.М.Башина, Н.Л. Горбачевская, Л.П. Якупова с соавт.(1994) отмечают особую динамику течения в виде отсутствия непрерывной прогредиентности заболевания замедление психомоторного развития, за которым следует психический регресс с нарушением общения, распадом речи и приобретенных навыков; период регресса сменяется стадией стабилизации с восстановлением потребности в общении и невербальной коммуникации. Такая динамика отличает СР от известных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся неуклонным прогрессированием психических нарушений и приближает СР к динамике шубообразной шизофрении. С точки зрения С.Gillberg (1989), затруднительно дифференцировать СР и инфантильный аутизм в первые два года жизни. Рассматривая сходство между инфантильным аутизмом и СР, автор отмечает, что СР показывает пример того, как инфантильный аутизм в дальнейшем может быть разделен на отдельные диагностические группы. По мнению С. Gillberg (1989), в основе сходства (клинического перекрытия) аутизма Каннера и аутизма при СР может лежать единый нейробиологический субстрат.
В клинической картине болезни, по мнению В.М. Башиной с соавт. (2001), прослеживается движение патологического процесса от корковых структур к подкорковым, мозжечковым и спинальным. Совпадение по времени развития аутистических расстройств при СР, выпадения речи и навыков целенаправленных движений позволяет высказать предположение, что в начале заболевания патологический процесс поражает преимущественно корковые структуры. На этой стадии диагностике СР помогают нейрофизиологические исследования. Во II стадии заболевания уплощение ЭЭГ может отражать высокий уровень корковой активации за счет выпадения тормозных интернейронов коры головного мозга. Появление фокальных эпилептиформных приступов также свидетельствует прежде всего о вовлечении в патологический процесс корковых структур. На стадии регресса по данным электроэнцефалографии это заболевание трудно отличить от инфантильного психоза. На III стадии в ЭЭГ характерно доминирование ритмической 9-активности при значительной редукции а-ритма, что может отражать установление нового динамического стереотипа с ведущей ролью тормозных структур старой коры при выраженном снижении функциональной активности коры больших полушарий головного мозга (Башина В.М., Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П. с соавт., 1994). ЭЭГ больных с синдромом Ретта демонстрирует и определенную возрастную динамику, которая проявляется в постепенном исчезновении ритмической а-активности, появлении и постепенном увеличении ритмической 9- активности и возникновении эпилептиформных разрядов.
Клинико-психопатологическое и нейрофизиологическое изучение атипичного аутизма при синдроме Дауна
, которые с возрастом ослабевают (Башина В.М. с соавт., 1993; 1999; Hagberg В. et al, 1983; Синдром Ретта (СР) был выделен из группы недифференцированного аутизма или ранней злокачественной шизофрении австрийским педиатром и психиатром A. Rett. в 1966 году. Как указывают исследователи, в преобладающем большинстве случаев у больных с синдрома Ретта на ранних этапах заболевания в младшем детском возрасте развиваются аутистические нарушенияOlsson В. & Rett А., 1985; Nomura Y. et al, 1984, 1992; Zapella M., 1985; Acosta M.T., Pearl P.L. 2006). Синдром Ретта с сохранением выраженного аутизма на протяжении всего течения заболевания C.Gillberg, (1995) отнес к атипичному его варианту. Клиническая картина и психопатологические особенности атипичного аутизма при нем мало изучены. Синдром Ретта впервые введен в круг первазивных нарушений развития в МКБ-10 (1994). В отечественной классификации аутистических расстройств в детстве НЦПЗ РАМН (2005г.) СР отнесен в раздел аутистических расстройств при генетически обусловленной (хромосомной, обменной и т.п.) и другой патологии.
Распространенность СР в детской популяции составляет 1 случай на 10 000 девочек (Hagberg В., 1993); 1 на 15 000 детей в возрасте от 6 до 17 лет (Ремшмидт Х.,2003).
Наследственная природа заболевания подтверждена в эпидемиологических и генеалогических исследованиях (Akesson Н.О. et al, 1992; 1995). Согласно современным нейробиологическим представлениям, синдром Ретта - это моногенное заболевание, обусловленное одной из мутаций в гене-регуляторе МеСР2 (Amir R.E.et al.1999). Два предварительных скрининга показали, что степень мутации МеСР2 у женщин, страдающих аутизмом, достигает 3-5% (Lam et al., 2000; Beyer et al., 2002). Ген MeCP2 представляет собой глобальный регулятор транскрипционной активности генома, находится на длинном плече хромосомы X(Xq28) и ответственен за возникновение от 60 до 90% случаев СР. Синдром Ретта по мнению С.Г.Ворсановой, И.Ю.Юрова, В.Ю. Воиновой-Улас и др. (2005) является адекватной моделью изучения болезней, связанных с аутистическими расстройствами при известном генетическом дефекте.
Патогенетические механизмы СР остаются до конца не ясными. В настоящее время большинство исследователей рассматривают СР как особое нарушение процесса развития нервной системы с остановкой развития мозга (Armstrong D.D., 1992,1995; Belichenko P.V.et al., 1994; Hagberg В., 1995; Percy A., 1997), нарушением формирования цитоскелета нейронов, в первую очередь снижение концентрации в сером веществе коры головного мозга микротубулярного белка 2 (МАР-2) (Kaufmann W.E. et al, 1995; 1997), играющего важную роль в развитии дендритов нейронов неокортекса; патологией факторов роста нервов, обеспечивающие нормальное развитие нервной системы (Ricconen R. et al, 1996; Klushnik T.P. et al, 1998; Клюшник Т.П. с соавт., 2000).
За последние 25 лет в психиатрической литературе накопилось данные о том, что СР проходит в своем развитии ряд стадий: I- «аутистическую», II-«быстрого распада» или «регресса», III- «псевдостационарную», IV -«тотальной деменции» [Башина В.М., с соавт. 1994, 1999, 2001; Ворсанова С.Г. с соавт., 2003; Hagberg В., 1989; и др.].
Работы, в которых показано присутствие тяжелого аутизма на всех стадиях СР - единичны, противоречивы, находятся в стадии разработки и поэтому мультидисциплинарные исследования в этом направлении особенно актуальны на современном этапе изучения атипичного аутизма при СР.
Материалом для исследования послужила первичная выборка больных в 100 человек с СР в возрасте от 2 до 13 лет. Дети с СР наблюдались и обследовались в динамике в амбулаторном подразделении (в большинстве случаев) и дневном полустационаре Отдела по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма НЦПЗ РАМН. В выборку больных с СР вошли только лица женского пола.
Анализ клинико-психопатологической структуры и ее динамика при СР позволили вьщелить два его варианта: I группа представлена 79 больными (79%) СР с легким и умеренно выраженным аутизмом (по шкале CARS от 30 до 36 баллов), проявляющимся только на I стадии заболевания; II группу составили 21 больной (21%) СР с тяжелым аутизмом (по шкале CARS от 37 до 60 баллов), имевшим место в той или иной степени выраженности на всем протяжении заболевания в период динамического наблюдения (со второго года жизни ребенка до пубертатного возраста).
Критерии включения пациентов в исследование были следующими: 1) соответствие критериям диагностики синдрома Ретта (F84.2) по МКБ-10[1994]; 2) соответствие критериям диагностики аутистических расстройств при синдроме Ретта по классификации НЦПЗ РАМН [2005]; 3) манифестация болезни в первые три года жизни; 4) доминирование аутентической симптоматики на всем протяжении течения болезни; 5) наличите тяжелого аутизма по шкале CARS (37-60 баллов); 6) наличие соответствующих показателей нейрофизиологического исследования и подтверждение генной патологии, по данным молекулярно-генетического обследования.
Критериями исключения явились:1)детский процессуальный аутизм 1)аутистические расстойства при генетически обусловленной (хромосомной) патологии: синдромах Мартина-Белл, Дауна, Ангельмана и др., при нарушениях обмена веществ (фенилкетонурия, туберозный склероз и др.); 2)формы экзогенного аутизма (при органических поражениях ЦНС); 3) другие расстройства аутистического спектра (синдром Аспергера); 4) случаи СР при которых аутизм не является постоянным проявлением заболевания и проявляется только на 1-й стадии болезни; 5) тяжесть аутизма по шкале CARS - 30-36 баллов (легкий/умеренно выраженный аутизм).
Лечение атипичного аутизма в детском возрасте
На современном уровне развития медицинской науки во многих странах мира остается главным положение о том, что для предотвращения тяжелых дефектов или, по возможности, минимизации нарушений, необходимы ранние и адекватные профилактические мероприятия в отношении детей-аутистов. По данным В.М.Башиной, И.А.Козловой, В.СЯстребова с соавт.(1989), В.М.Башиной, Н.В.Симашковой (1999), Ю.Ф. Антропова с соавт. (2005), C.Gillberg (1995), H.Remsmidt (2003), в первую очередь в наиболее ранние сроки от начала заболевания должен быть установлен правильный диагноз. Нежелательно, чтобы «анкеты и статистический подсчет» заменяли медицинскую оценку врача в диагностике расстройств аутистического спектра (C.Gillberg, L.Hellgren, 2004). P. Howlin (1997) установил, что состояние детей, больных аутизмом, в результате проводимых мероприятий улучшалось в большей степени, если они начинались очень рано (в возрасте 2-4 лет), были достаточно интенсивными (15 и более часов в неделю) и продолжительными (минимум 2 года и более). При этом, предубеждение против медикаментозного лечения, по данным автора, и предпочтение поведенческой терапии не способствовало улучшению состояния пациентов, страдающих аутизмом.
Анализ данных литературы, с учетом новейших обзоров по лекарственной терапии М. Campbell et al.(1996), P. Howlin (1997), H. Remsmidt (2003), C.Gillberg, L.Hellgren (2004), показал что, несмотря на определенный прогресс в этой области, на современном этапе фармакотерапия не стала каузальным (патогенетическим) методом лечения аутистических синдромов. Касаясь применения психофармакотерапии у больных с различными формами аутистических расстройств в детстве, оговаривается применение нейролептиков только при детском аутизме (шизофренического генеза), а при аутистических расстройствах при генетически обусловленной (хромосомной, генной) патологии - синдромах Мартина-Белл, Дауна, Ретта и др. использование нейролептиков не рекомендуется, предпочтение отдается фолиевой кислоте, витаминам, антидепрессантам [Куприянова Т.А.(1991); Campbell М. et al.(1996); Ingrosso D. et al., 2003] По данным Т.А.Куприяновой (1991), лечение больных с синдромом Мартина-Белл ноотропами не дает положительных результатов, а наоборот, приводит к выраженному усилению гиперактивности, агрессивности, возбудимости. Положительные результаты по использованию ноотропов, в частности церебролизина, у больных с расстройствами аутистического спектра, представлены в работах И.А.Скворцова с соавт.(1999), В.М. Башиной с соавт. (1999, 2002, 2003). По последним данным М.Т. Acosta, P.L. Pearl (2006), при лечении аутизма у детей предпочтение отдается монотерапии с использованием атипичных нейролептиков (рисполепт), которые назначают больным короткими курсами и только в крайних случаях, если поведение ребенка представляет опасность для него самого и окружающих.
Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что однозначных подходов к использованию психофармакотерапии для лечения расстройств аутистического спектра, в том числе атипичного аутизма, на данном этапе не существует. В связи с этим, в рамках настоящего исследования проведено комплексное изучение возможных дифференцированных психофармакологических подходов к терапии атипичного аутизма в детском возрасте в сочетании с реабилитационными мероприятиями.
Как показало настоящее исследование, подходы к фармакотерапии атипичного аутизма в периоды перенесения регрессивно-кататонических приступов психоза с тяжелым аутизмом разного происхождения (при детском процессуальном аутизме, синдроме Мартина-Белл, синдроме Дауна, и на 2-й - 3-й стадиях болезни при синдроме Ретта) единые.
Перед началом лечения все больные были осмотрены педиатром, невропатологом, им были проведены необходимые лабораторные исследования и ЭЭГ. Лечение включало комбинированное базисное использование преимущественно типичных, реже атипичных нейролептиков (при ДПА) с антипсихотической активностью в сочетании с нейропротективной, нейротрофической терапией ноотропами. Больные также получали антидепрессанты, антиконвульсанты, цереброваскулярные, диуретические средства, витамины. Применялись типичные нейролептики, в основном, производные фенотиазина [тизерцин (6,25 - 25 мг/сутки), терален (2,5-10 мг/сутки), ларгактил (10-20 мг/сутки), этаперазин (2-8 мг/сутки), апо трифлуоперазин, стелазин (2,5-5 мг/сутки), неулептил (1-15 мг/сутки)]; производные тиоксантена [хлорпротиксен, труксал (5- 15 мг/сутки)]; производные бутирофенона [галоперидол (0,2-1 мг/сутки)]; замещенные бензамиды [эглонил (50-150мг/сутки)]; атипичные нейролептики: производные дибензодиазепина [азалептин, лепонекс (6,25-12,5 мг/сутки.)], рисполепт [0,2- 1 мг/сутки]. Как типичные, так и атипичные нейролептики применялись обязательно в сочетании с противопаркинсоническими антихолинергическими препаратами [циклодол, паркопан (0,5-4 мг/сутки)].
Курсовое лечение ноотропами комбинировали с базисной терапией нейролептиками на ранних этапах (со 2-й стадии «регресса») с целью сокращения сроков остановки в развитии, выраженности регресса и смягчения формирующейся тяжелой задержки развития, гипердинамического синдрома. Применяли следующие ноотропы: производные пирролидона [пирацетам и его аналоги- ноотропил, луцетам
Согласно данным Н.Н.Заваденко (2005), в группу ноотропов включены также нейропептиды, аминокислоты, многокомпонентные лекарственные средства. 155 (400-600 мг/сутки - 2 недели)]; производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [фенибут (125- 250 мг/сутки- 2 месяца), пантогам (250-500 мг/сутки - 2 месяца)]; нейропептиды и их аналоги [церебролизин (1,0 в/м № 10), кортексин (10мг- 2,0 № 10), церебрамин (10 мг/сут.-З недели), аминокислоты [глицин (300 мг/сутки - 1 месяц), «биотредин» (1 табл./сутки -1 месяц)]. С целью купирования неврозоподобных расстройств, гипердинамического синдрома использовались антидепрессанты: ингибиторы нейронального захвата [амитриптилин (6,25 - 12,5 мг/сутки), мелипрамин (6,25- 12,5 мг/сутки), анафранил (6,25-12,5 мг/сутки), лудиомил (5-20 мг/сутки), азафен (6,25-25мг/сутки)]; избирательные ингибиторы нейронального захвата из группы СИОЗС [золофт (12,5 - 25 мг/сутки)].
Противосудорожные препараты, действующие преимущественно на центральные нейромедиаторные аминокислоты - стимуляторы ГАМКергических процессов [депакин, конвулекс (50 - 300 мг/сутки); ингибиторы возбуждающих нейромедиаторных аминокислот [ламиктал (25-50мг/сутки)]; иминостильбены [финлепсин (50-150 мг/сутки)] - были направлены на купирование двигательных стереотипии различного происхождения, судорожных состояний ( при СР и Х-ФРА); одновременно использовался также антипсихотический и стимулирующий эффект малых доз указанных препаратов.