Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные методы контроля гликемии у больных сахарным диабетом 11
1.2. Значение холтеровского мониторирования у больных с сахарным диабетом 17
1.2.1. Холтеровское мониторирование в диагностике кардиоваскулярной автономной нейропатии .17
1.2.2. Холтеровское мониторирование в диагностике нарушений ритма сердца 20
1.3. Мониторинг ЭЭГ в оценке функционального состояния центральной нервной системы у пациентов с сахарным диабетом .23
Глава 2. Материалы и методы исследования .29
2.1. Методы исследования .29
2.2. Характеристика обследованных пациентов 37
Глава 3. Результаты собственного исследования 40
3.1. Непрерывный мониторинг гликемии у детей подросткового возраста с сахарным диабетом 1 типа .40
3.1.1. Результаты непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом 40
3.1.2. Результаты непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией .45
3.2. Бифункциональное суточное мониторирование ЭКГ и гликемии у детей подросткового возраста с сахарным диабетом 1 типа 52
3.2.1. Результаты холтеровского мониторирования у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от показателей гликемии .52
3.2.2. Результаты холтеровского мониторирования у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии .61
3.3. Бифункциональное мониторирование ЭЭГ сна и гликемии у детей подросткового возраста с сахарным диабетом 1 типа .68
3.3.1. Результаты ЭЭГ мониторинга сна у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от показателей гликемии .68
3.3.2. Результаты ЭЭГ мониторинга сна у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии .76
3.4. Многофункциональный ночной мониторинг гликемии, ЭКГ и ЭЭГ у детей подросткового возраста с сахарным диабетом 1 типа 83
3.4.1. Результаты мониторинга ЭКГ и ЭЭГ у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от показателей гликемии 83
3.4.2. Результаты мониторинга ЭКГ и ЭЭГ у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии 86
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 91
Выводы 100
Практические рекомендации .102
Список использованных сокращений .103
Список литературы 105
- Современные методы контроля гликемии у больных сахарным диабетом
- Результаты непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом
- Результаты холтеровского мониторирования у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии
- Результаты мониторинга ЭКГ и ЭЭГ у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии
Современные методы контроля гликемии у больных сахарным диабетом
Медико-социальное значение сахарного диабета 1 типа определяется ростом заболеваемости и развитием хронических диабетических осложнений, приводящих к инвалидизации в молодом возрасте и преждевременной смертности [4]. По последним данным, численность больных сахарным диабетом в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2017 года превысила 425 миллионов человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2045 году СД будет страдать 629 миллиона человек. В нашей стране, как во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности СД. По данным федерального регистра СД в Российской Федерации на окончание 2018г на диспансерном учете состояло 3,1% населения, из них 6 % – пациенты с СД 1. Среди всех пациентов с СД 1 дети составляют 26 373, подростки – 9 972 [6].
Несмотря на достижения и возможности современной медицины, создание системы диабетологической службы, разработку новых технологий лечения сахарного диабета, до конца не решенными остаются вопросы эффективной профилактики развития диабетических осложнений, предупреждения инвалидизации и сохранения высокого качества жизни больных диабетом [4]. У детей и подростков с СД 1 среди хронических осложнений наиболее часто регистрируется осложнение метаболического характера – диабетическая нейропатия (10,9% и 40,8% соответственно) [61]. При этом в структуре нейропатии не выделены автономные нарушения, в том числе кардиоваскулярная автономная нейропатия, несмотря на то, что в структуре смертности пациентов с СД 1 лидируют сердечно-сосудистые заболевания (15,6%) [6]. Среди умерших пациентов с СД 16% составляют лица до 30 лет, при этом средняя продолжительность жизни лиц с СД 1 женского пола составляет 57,7 лет, мужского – 50,4 года, что ниже среднепопуляционной [61].
Основной задачей в решении проблемы снижения смертности и улучшения качества жизни пациентов с СД 1 является предупреждение раннего развития осложнений, чему, в первую очередь, способствует достижение компенсации углеводного обмена, что особенно важно в детском возрасте, так как именно в нем начинается формирование осложнений сахарного диабета.
Мониторинг гликемии является важным средством достижения оптимального гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Одной из задач современной диабетологии является получение полной картины колебаний гликемии в течение суток с целью оптимизации проводимой инсулинотерапии. Исследования DCCT (Diabetes Control Complications Trial) в различных возрастных группах показали, что детский возраст остается наиболее сложным для компенсации СД по сравнению с молодыми взрослыми [21]. Данные динамических исследований DCCT указывают на то, что 5–7 лет плохого гликемического контроля даже в подростковом или юношеском возрасте приводят к повышению риска микро- и макроангиопатических осложнений в последующие 6-10 лет.
Традиционно контроль гликемии у детей и подростков должен осуществляться путем ежеквартального определения уровня гликированного гемоглобина и путем самоконтроля гликемии с помощью глюкометров. Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» самоконтроль уровня глюкозы должен осуществляться ежедневно не менее 4 раз, по «Федеральным клиническим рекомендациям» – 4-6 раз в сутки, ISPAD – 6-10 раз в сутки, что для пациентов детского возраста в некоторых случаях затруднительно. Кроме того, самоконтроль в домашних условиях, как правило, осуществляется по желанию пациента, поэтому при самоконтроле часто не удается обнаружить ночные гипогликемии, в том числе бессимптомные [93]. Также возможно случайное или преднамеренное искажение данных, чтобы показать благополучные результаты, скрыть гипер- или гипогликемию [85]. Уровень гликемии, определенный с помощью средств для самоконтроля, характеризует показатели гликемии в определенный момент времени и не отображает направления и скорости изменения уровня глюкозы.
Одними из современных методов контроля гликемии являются системы суточного мониторирования гликемии CGMS (Continuous Glucose Monitoring System), представленные приборами, измеряющими сахар крови через регулярные короткие промежутки времени в течение нескольких дней в диапазоне 2,2-22,2 ммоль/л.
В настоящее время существует несколько типов систем мониторирования гликемии в зависимости от способа получения результатов, каждая из которых имеет свои особенности, что необходимо учитывать при проведении исследования.
Непрерывное мониторирование гликемии в «слепом режиме» (система мониторирования i-Pro 2) подразумевает запись показателей гликемии для последующей ретроспективной оценки. Основной целью мониторирования в таком режиме является оценка колебаний гликемии в условиях повседневной жизни обследуемого. Основными показаниями к проведению мониторирования в слепом режиме являются: оценка состояния углеводного обмена и вариабельности гликемии в течение суток, выявление скрытых гипогликемий, в том числе ночных, верификация феномена «утренней зари», адаптация режима инсулинотерапии, уточнение эффекта физической нагрузки, гиподинамии, стресса и других факторов на гликемию. Непрерывное мониторирование гликемии в режиме «реального времени» (НМГ-РВ, система мониторирования Guardian RealTime) – способ самоконтроля гликемии, дополнительный к самоконтролю с помощью глюкометра. Система для НМГ-РВ отображает график изменений гликемии в реальном времени, подает сигналы тревоги о выходе гликемии за пределы целевых показателей. Использование этих приборов требует дополнительного обучения пациента принципам реагирования на сигналы тревоги, правилам интерпретации результатов мониторирования, в том числе за длительные промежутки времени, а также правилам работы с прибором (калибровки, внесения данных об инсулинотерапии и еде и др.). Показания к проведению аналогичны таковым для слепого мониторирования [63].
Результаты большинства исследований показали, что использование непрерывного мониторирования у пациентов с СД 1 с соответствующей коррекцией интенсифицированной инсулинотерапии приводит к снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) и времени, проведенного в гипогликемии [81,82,84,120-122]. Так, в исследовании Tamborlane W.V и Beck R.W, проведенном с участием 322 пациентов (взрослых и детей) с СД 1, было показано, что использование CGMS приводит к улучшению всех гликемических показателей (в том числе и уровня гликированного гемоглобина к 26 неделе исследования) в сравнении с показателями пациентов, проводящих только самоконтроль гликемии [120]. Последующий анализ показателей уровня компенсации углеводного обмена той же группы пациентов показал, что использование систем непрерывного мониторинга гликемии позволило значительно снизить уровень HbA1c и время, проведенное вне целевых показателей, что было сопряжено с сокращением времени, проведенного в гипогликемии, по сравнению с контрольной группой [121]. В работах Battelino T и соавт., а также Bergenstal R.M и соавт. также доказано, что использование непрерывного мониторинга глюкозы приводит к сокращению времени пребывания в гипогликемии и снижению HbA1c у детей и взрослых с диабетом 1 типа [81,82, 84].
Результаты непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом
В настоящее время одним из современных методов контроля гликемии является метод непрерывного мониторирования гликемии, позволяющий проследить тенденции изменения уровня гликемии в течение суток, выявить бессимптомные гипогликемии, что способствует достижению целевых показателей углеводного обмена.
По данным непрерывного мониторирования гликемии среднесуточный уровень гликемии у обследованных пациентов составил 10,6 ммоль/л [8,8-12,1], в дневные часы – 10,8 ммоль/л [9,8-12,8], в ночной период – 9,5 ммоль/л [6,8-11,9] (р=0,081).
Среднесуточная вариабельность гликемии (SD, ммоль/л) у обследованных пациентов составила 3,5 ммоль/л [2,6-4,4]. Вариабельность гликемии в дневные часы – 3,2 ммоль/л [2,6-4,4], в ночные часы –1,7 ммоль/л [1,2-2,2] (р 0,001).
У обследованных пациентов в дневные часы зарегистрировано 0 [0-1] эпизодов экскурсий гликемии ниже 3,9 ммоль/л, в ночные часы –1[0-1] (р=0,372). Гипогликемии за сутки регистрировались 12,0% [6,0-17,0] времени: в дневные часы –4,0% [2,0-6,0], в ночной период – 9,8% [1,8-16,0] (р=0,021). Длительность гипогликемии в дневные часы составила 65,0 мин [31,0-95,0], ночная гипогликемия регистрировалась 215,0 мин [170,0-290,0] (р=0,001).
Гипергликемия за сутки регистрировалась 56,0% [47,5-77,0] времени мониторирования, в дневные часы – 45,0% [26,0-56,0], в ночной период – 28,0% [10,5-33,0] (р 0,001). Длительность гипергликемии в дневные часы составила 650,0 мин [370,0-799,0], в ночные –395,0 мин [153,0-480,0] (р=0,001).
Таким образом, показатели гликемии обследованных пациентов в течение суток находились преимущественно в гипергликемическом диапазоне, причем длительная гипергликемия регистрировалась в дневные часы, когда также отмечалась более высокая вариабельность гликемии. Снижение гликемии до гипогликемического уровня чаще отмечалось в ночные часы и длительные гипогликемии регистрировались преимущественно в ночное время.
Учитывая, что наиболее опасные нарушения углеводного обмена регистрировались преимущественно в ночные часы (длительные ночные гликемии), а также факт отсутствия влияние внешних факторов на уровень гликемии во время сна, в дальнейшем анализировался ночной период (480 минут за 3 ночи мониторирования).
Общая характеристика эпизодов различного уровня гликемии в ночные часы представлена в таблице 3. При анализе установлено, что за 3 ночи мониторирования обследованные пациенты наиболее длительно находились в гипергликемии.
Периоды ночной гипогликемии были зарегистрированы у 40 пациентов (40%) из всех обследованных. В течение одной ночи эпизоды гипогликемии зарегистрированы у 25 (63%) пациентов, в течение двух ночей – у 12 (30%) пациентов, в течение трех ночей – у 3 (7%) пациентов. У всех обследованных пациентов за 3 ночи уровень гликемии на участках гипогликемии составил 2,5 ммоль/л [2,3-3,1], длительность периодов гипогликемии – 197,5 мин [120,0-278,0], количество эпизодов гипогликемии – 1,0 [1,0-2,0].
При анализе частоты встречаемости различных уровней гипогликемии среди обследованных пациентов было установлено, что наиболее часто встречались гипогликемии уровня 1 ( 3,0 и 3,9 ммоль/л) – у 20 (50%) и уровня 2а ( 2,2 и 3,0 ммоль/л) – у 16 (40%), гипогликемии 2б ( 2,2 ммоль/л) зарегистрированы у 4 (10%) (р 0,001), гипогликемий уровня 3 (тяжелые гипогликемии, сопровождающиеся когнитивными нарушениями и требующие оказания помощи) зарегистрировано не было.
Наибольшая длительность гипогликемии регистрировалась на уровне 2б и составила 215,0 мин [129,0-298,1], тогда как длительность гипогликемии уровня 1 составила 75,0 мин [43,1-115,0], а уровня 2а – 143,0мин [90,0-170,0] (р=0,010).
Бессимптомный характер гипогликемий отмечался у 24 (60%) пациентов. Было выделено 30 эпизодов бессимптомной гипогликемии со средним уровнем 3,3 ммоль/л [2,8-3,8] и длительностью 125,0 мин [81,0-182,0].
Бессимптомная гипогликемия уровня 1 зарегистрирована у 8 (33%), уровня 2а – у 12 (50%), уровня 2б – у 4 (17%) пациентов (р=0,075).
Бессимптомные пролонгированные гипогликемии уровня 2 длительностью более 120 минут зарегистрированы у 9 (38%) пациентов (рисунок 1).
Оптимальный уровень гликемии в течение ночи зарегистрирован у 54 (54%) пациентов в диапазоне 4,0–9,0 ммоль/л (6,4 ммоль/л [5,9-7,7]), с длительностью от 45 до 480 минут (240,0 мин [100,0-425,0]).
Периоды гипергликемии зарегистрированы у 90 (90%) пациентов. В течение только одной ночи мониторирования эпизоды гипергликемии отмечались у 30 (30%) пациентов, в течение двух ночей – у 42 (42%), в течение трех ночей – у 18 (18%), эпизодов гипергликемии не отмечалось у 10 (10 %) пациентов.
У всех обследованных пациентов за 3 ночи уровень гликемии на участках гипергликемии составил 12,1 ммоль/л [5,9-7,7], с длительностью эпизодов 280,0 мин [140,0-410,0]. За ночной период регистрировалось 2,0[1,8-3,0] эпизодов гипергликемии (таблица 3).
Учитывая длительные периоды гипогликемии уровня 2, для выявления клинических показателей, независимо ассоциированных с наличием эпизодов клинически значимой гипогликемии, была построена многомерная логистические регрессионная модель (таблица 4).
Результаты холтеровского мониторирования у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии
Учитывая, что значимый риск в удлинении интервала QTс вносит наличие кардиоваскулярной автономной нейропатии, проведен анализ показателей бифункционального мониторинга у пациентов с данным осложнением.
Пациенты были разделены на группы по ранее обозначенному критерию. Показатели суточного мониторирования представлены в таблице 8.
Суточный профиль ЧСС показал более высокие значения ЧСС у пациентов 1-й группы в сравнении с 2-й. Так, среднесуточная, среднедневная и средняя ЧСС в ночные оказались статистически значимо выше у пациентов с кардиоваскулярной нейропатией (таблица 8).
Оценка суточной динамики длительности интервала QTc показала, что средняя длительность QTc за сутки в обеих группах была сопоставима, но средний интервал QTc в дневные часы и в ночное время был статистически значимо выше у пациентов, имеющих автономные нарушения (таблица 8). Длительность среднего интервала QTc, превышающего 450 мс, в течение суток чаще регистрировалась у пациентов с КАН (27 (90%)) в сравнении с пациентами без КАН (42 (60%), р=0,003). В дневные часы патологические значения длительности QTc отмечались чаще у пациентов 1-й группы (27 (90%)) в сравнении со 2-й группой (38 (54%), р=0,001), ночные часы – у 26 (87%) и 28 (40%) соответственно (р 0,001).
У пациентов 1-й группы отмечались низкие показатели циркадного индекса в сравнении со 2-й группой (таблица 8). При индивидуальном анализе снижение ЦИ ниже нормы ( 1,24) чаще регистрировался у пациентов с КАН (20 (67%)) в сравнении с пациентами без КАН (18 (26%), р 0,001).
Паузы ритма, средняя длительность которых не превышала патологические значения, регистрировались в 1-й и 2-й группах (таблица 8). При индивидуальном анализе патологические паузы с одинаковой частотой регистрировались у пациентов 1-й (6 (20%)) и 2-й группы (24 (34%), р=0,160).
Одиночные желудочковые экстрасистолы, в том числе поздние потенциалы желудочков, регистрировались в большем количестве у пациентов с кардиоваскулярной нейропатией (в 1-й группе – 3 [0-4], во 2-й – 0 [0-2], р=0,07), а предсердные экстрасистолы – у пациентов без автономных нарушений (в 1-й группе – 4 [2-25], во 2-й – 32 [14-60], р 0,001). При индивидуальном анализе частота регистрации предсердных экстрасистол у пациентов с КАН (27 (90%)) и у пациентов без КАН (70 (100%)) была сопоставима (р=0,062). Желудочковые экстрасистолы с одинаковой частотой отмечались у пациентов 1-й (18 (60%)) и 2-й групп (28 (40%), р=0,066).
У пациентов с КАН отмечалось достоверное снижение всех показателей вариабельности сердечного ритма в сравнении с пациентами без КАН (р 0,001).
Длительность электрической систолы желудочков в периоды гипогликемии в 1-й и 2-й группах была сопоставима (451 мс [445-476] и 448 мс [433-458], р=0,410). На участках оптимальной гликемии длительность QTc у пациентов с КАН оказалась выше, чем у пациентов без КАН (444 мс [440-450] и 430 мс [416-440], р=0,015). При этом у пациентов 1-й (р=0,025) и 2-й (р=0,001) групп длительность интервала QTc была больше на участках гипогликемии, чем на участках оптимальной гликемии. При гипергликемии длительность QTc была выше у пациентов с КАН (442мс [436-450]) в сравнении с пациентами без КАН (434мс [413-445], р 0,001). При сравнении длительности QTc внутри группы пациентов с КАН при различных показателях гликемии различий получено не было (р=0,108), внутри группы пациентов без КАН максимальное удлинение интервала QTc регистрировалось при гипогликемии (р 0,001).
Патологическая длительность интервала QTc (более 450 мс) с одинаковой частотой регистрировалась при гипогликемии разных уровнях у пациентов с КАН (р=0,123). У пациентов 2-й группы максимальная частота встречаемости QTc 450 мс наблюдалось при гипогликемии уровня 2а (р=0,037).
Между тем, у пациентов с КАН интервал QTc 450 мс чаще регистрировался при клинически значимой пролонгированной гипогликемии в сравнении с пациентами без КАН (р=0,003) (рисунок 11).
Длительность регистрации патологических значений QTc была сопоставима при различных уровнях гипогликемии у пациентов и 1-й (р=0,235), и 2-й (р=0,148) групп. Однако длительность регистрации интервала QTc 450 мс у пациентов с КАН оказалась выше при клинически значимой гипогликемии (уровни 2а и 2б) в сравнении с пациентами без КАН (таблица 9).
При проведении корреляционного анализа между показателями гликемии и длительностью интервала QTc у пациентов с КАН статистически значимой корреляционной связи получено не было. Однако, у пациентов с КАН установлена взаимосвязь частоты регистрации удлиненного интервала QTc с частотой регистрации клинически значимой гипогликемии (Кк= + 0,38, р 0,05) и частотой регистрации пролонгированной гипогликемии (Кк= + 0,43, р 0,05).
На участках гипогликемии в обеих группах была зарегистрированы как предсердные (7,5[5,0-10,0] и 8,0[5,0-36,0]), так и желудочковые экстрасистолы (1[0-1] и 1[0-2]) в небольшом количестве. По количеству предсердных и желудочковых экстрасистол на участках гипогликемии 1-я и 2-я группы не различались (p=0,727). Однако, предсердные экстрасистолы чаще регистрировались у пациентов 2-й группы (100%) в сравнении с 1-й (17%, р=0,015), а частота регистрации желудочковых экстрасистол (17% и 20%) не различалась (р=0,346). Желудочковой эктопической активности на участках оптимальной гликемии не зарегистрировано, а частота предсердных экстрасистол в исследуемых группах была сопоставима (17% и 26%, р=0,213), при этом большее число экстрасистол на участках оптимальной гликемии отмечалось во 2-й группе (6,0 [5,5-10,5]) в сравнении с 1-й (2,0 [1,5-2,0], р=0,017). При гипергликемии желудочковая (10% и 14%, р=0,643) и предсердная (30% и 57%, р=0,129) эктопическая активность одинаково часто встречалась в обеих группах. Однако у пациентов без автономных нарушений отмечалась тенденция к большему числу как предсердных (6,0 [2,3-16,8], р=0,071), так и желудочковых (1,0[1,0-2,0], р=0,092) экстрасистол по сравнению с пациентами с КАН (соответственно 2,0 [1,0-10,0] и 1,0 [1-1,5]).
На рисунке 12 представлен фрагмент бифункционального мониторинга ЭКГ и гликемии у пациента с КАН.
Результаты мониторинга ЭКГ и ЭЭГ у пациентов с кардиоваскулярной автономной нейропатией в зависимости от показателей гликемии
Учитывая высокую частоту бессимптомных пролонгированных гипогликемий у обследованных пациентов с КАН, что возможно свидетельствует о наличии у них синдрома нарушенного распознавания гипогликемии, нами был проведен анализ результатов многофункционального исследования у пациентов с КАН.
Диагностика состояния вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы по данным КИГ показала, что у пациентов с КАН отмечается высокая активность симпатического звена ВНС (АМо, %), не меняющаяся при различных показателях гликемии (таблица 18).
Прирост АМо при переходе от оптимального уровня к гипогликемии у пациентов с КАН составил 20% [18-25], а пациентов без КАН – 50% [45-65] (р=0,016). При проведении корреляционного анализа достоверной взаимосвязи между уровнем гликемии и показателями вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с КАН не выявлено (таблица 19).
Результаты многофункционального исследования представлены в таблице 20. Так, при анализе показателей КИГ на фоне регистрации различных нарушений ЭЭГ не получено признаков повышения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (АМо) в зависимости от уровня гипогликемии у пациентов с КАН.
При проведении корреляционного анализа между показателями АМо, % на участках бессимптомной гипогликемии и частотой регистрации различных изменений на ЭЭГ сна достоверной корреляционной взаимосвязи не получено (таблица 21), что подтверждает отсутствие адаптационно-компенсаторной интегрированной реакции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем на гипогликемию у пациентов с КАН.
Таким образом, у пациентов с КАН при всех изменениях ЭЭГ не получено различий в показателях вегетативного статуса при различных показателях гликемии при наличии исходного повышенного тонуса симпатического звена вегетативной нервной системы. Сочетание различных нарушений на ЭЭГ при мониторинге сна и отсутствие повышения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне пролонгированной бессимптомной гипогликемии может свидетельствовать о наличии синдрома нарушенного распознавания гипогликемии у пациентов с КАН.