Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы аппаратной визуализации в диагностике патологии лёгких у детей раннего возраста. Обзор литературы 11
1.1. Анатомо-физиологические особенности лёгких и наиболее часто встречающаяся патология лёгких у детей раннего возраста 11
1.2. Проблема заболеваемости лёгких у детей раннего возраста 14
1.3. Патологические состояния лёгких в неонатальном периоде 16
1.4. Современные методы аппаратной визуализации патологии лёгких у новорождённых 21
1.5. Известные диагностические возможности ультразвукового сканирования при исследовании лёгких 27
1.6. Диагностические ограничения УЗ-метода 35
Глава 2. Материалы и методы 36
2.1. Общие сведения и формирование групп исследования 37
2.2. Клиническое обследование пациентов 39
2.3. Методы статистической обработки данных 52
Глава 3. Результаты исследования 53
3.1. Анализ сопоставления результатов ультразвукового и рентгенографического описаний лёгких у детей раннего возраста 53
3.2. Характеристики ультразвукового исследования как маркеры патологии лёгких 76
Глава 4. Обсуждение 109
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список сокращений и условных обозначений 117
Список литературы 119
Приложение А. Информационная карта 147
- Анатомо-физиологические особенности лёгких и наиболее часто встречающаяся патология лёгких у детей раннего возраста
- Клиническое обследование пациентов
- Анализ сопоставления результатов ультразвукового и рентгенографического описаний лёгких у детей раннего возраста
- Характеристики ультразвукового исследования как маркеры патологии лёгких
Анатомо-физиологические особенности лёгких и наиболее часто встречающаяся патология лёгких у детей раннего возраста
По современным представлениям, во время органогенеза левое и правое лёгкие развиваются из собственных зачатков, являющихся выпячиваниями передней кишки, претерпевая циклический процесс роста и ветвления (18 – 23 цикла) [197]. Этот процесс принято делить на 4 фазы [141; 199] (см. таблицу 1.1). Подчёркивается, что временные границы стадий (таблица 1.1) – ориентировочны, а строго фиксирована лишь их последовательность [199]. Вариация сроков формирования лёгких весьма широка, что определяется необходимостью адаптироваться к постоянно изменяющимся индивидуальным условиям внешней и внутренней среды. Для осуществления этой адаптации существует многоуровневая система управления, обеспечивающая морфогенез на всех стадиях.
Известно, что существенное влияние на формирование лёгких оказывают гормоны щитовидной железы, дыхательные движения, качество амниотической жидкости [122; 234], гипоксия [249], факт употребления алкоголя беременной женщиной [116] и множество других факторов, осуществляющих своё влияние путём активации или торможения тонких механизмов регуляции, включающих в себя, в частности, некоторые информационные молекулы: фактор роста тромбоцитов (PGDF-A) [118], трансмембранные белки-рецепторы семейств NOTCH-3 (Neurogenic Locus Notch Homolog Protein 3) [200], Wnt/Frizzled [137; 279], трансформирующий ростовой фактор - бета (TGF-beta) [222; 231], их протекторы [121], а также факторы транскрипции генов Tbx 4 и Tbx 5 [56].
После рождения происходит не только заполнение лёгких воздухом, но и меняются функции эпителия. Пренатальная секреторная функция сменяется пост-натальной абсорбционной, чему способствует новый набор управляющих факторов, включающий в себя, в частности, адреналин, кислород, глюкокортикоиды и гормоны щитовидной железы [58]. Столь сложное управление органогенезом не может не приводить к различию индивидуальных временных шкал стадийности морфогенеза и даже к дисморфозу при наличии возмущающих факторов. Совершенствование регуляции и формирование лёгких не заканчивается на заключительных этапах внутриутробного развития, что закономерно приводит к возникновению патологических состояний у недоношенных детей. Недоношенные дети закономерно имеют дефицит сурфактанта, являющийся основой формирования респираторного дистресс-синдрома новорождённых, поскольку секретирующие сурфактант альвеолярные клетки формируются и секретируют его, начиная лишь с конца 6 месяца гестации [63; 237]. Известно, что у глубоко недоношенных детей свидетельства дисморфогенеза лёгких могут быть обнаружены в возрасте 11 лет [161]. Существенным является и то, что формирование лёгких идёт синхронно с формированием сердечно-сосудистой системой, имеющим свои механизмы управления. Васкулогенез артерий и вен лёгких достаточно детально описан ещё в начале двухтысячных годов [120; 125].
К концу каналикулярной стадии формирование лёгких достигает уровня, когда теоретически возможен газообмен, что делает весьма вероятным выживание недоношенного ребёнка. Около 90% поверхности, через которую осуществляется газообмен, формируется в ходе альвеолизации – процесса образования новых стенок (септ). Этот процесс сопровождается образованием двуслойной сети капилляров в образуемой септе, в последствие сливающейся в однослойную, обеспечивающую оптимальный газообмен. Такого рода процесс альвеолизации, сопро вождающийся васкулогенезом можно наблюдать и после рождения. Он является основой регенерации лёгких при их повреждении, например, в перинатальном периоде [227]. Проксимальные артерии развиваются в процессе васкулогенеза, т.е., формирования сосудов de-novo из производных мезодермы – гемоангиобластов, в то время как преацинарные артерии формируются ангиогенезом в ходе ветвления и роста уже существующих сосудов [125].
Дисрегуляция процессов ангио- и васкулогенеза считается предпосылкой формирования лёгочной гипертензии [65], причём, особая роль в этом, по существующим свидетельствам, принадлежит эндотелиальному фактору роста сосудов (VEGF) и монооксиду азота (NO), являющимися ведущими регуляторами ангио-и васкулогенеза, определяющими нормальную васкуляризацию лёгких [92; 125].
Клиническое обследование пациентов
Обследование пациентов включало в себя необходимые для верификации диагноза методы физикальной, лабораторной и инструментальной (ультразвуковое, рентгеновское и КТ исследования) диагностики. Все исследования были выполнены в полном соответствии с действующими стандартами и клиническими рекомендациями, а также с соблюдением регламентов и требований, предъявляемых к научно-исследовательским работам. На основе полученной информации для каждого исследуемого ребёнка был обозначен ведущий клинический синдром, а также сформирован развёрнутый клинический диагноз. 2.2.1 Базовые методы обследования пациентов
Полученные в ходе клинического обследования сведения регистрировались в соответствующую медицинскую документацию, а также вносились в информационную карту, разработанную автором исследования для систематизации и наглядности получаемых данных. Общий вид информационной карты представлен в приложении А к данной работе. Диагностическая оценка выявленных нарушений проводилась в соответствии с Международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10, 1995). Кроме того, проводилось анкетирование матери для сбора анамнестической информации следующего характера:
количество беременностей, из них:
1. количество родов,
2. количество абортов,
3. количество выкидышей;
особенности течения беременности:
1. наличие острых и/или хронических инфекций,
2. были ли осложнения в процессе беременности,
3. гестационный возраст на момент рождения;
особенности родов:
1. каким по счёту родился (в случае многоплодной беременности),
2. длительность безводного промежутка,
3. проводилось ли кесарево сечение.
В начале исследования каждому испытуемому проводился физикальный осмотр на предмет оценки конституционального состояния пациентов в обследуемых группах. Антропометрические измерения проводили в первой половине дня. Массу тела детей измеряли без одежды с использованием электронных весов. В процессе стандартного педиатрического обследования особое внимание уделялось состоянию дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Проводилась аускультация лёгких (выявлениехрипов, крепитации, ослабления дыхания)исерд-ца (шумы, тоны), измеряли частоту дыханияи сердечных сокращений. Измерялась температура тела. Основываясь на медицинской документации, получали данные о количестве полученной на момент исследования питательной смеси, а также объёме инфузионно введённой жидкости, учитывали диурез. Отдельно фиксировалось, находился ли пациент на искусственной вентиляции лёгких или дышал самостоятельно.
Длительность наблюдения за пациентом и количество сеансов УЗ-сканиро-вания определялись тяжестью состояния ребёнка. В целом доля детей, состояние которых на момент начала исследования оценивалось как тяжёлое, составила около 30%.
Распределение численности детей с различной патологией лёгких (включая сопутствующие диагнозы), а также количество проведённых им исследований представлено в таблице 2.5. (по аналогии с David J. Gallacher, Kylie Hart, Sailesh Kotecha. Common respiratory conditions of the newborn // Breathe. — 2016. — Vol. 12, no. 1. — P. 30-42) и на рисунке 2.1.
Из рисунка 2.1 видно, что наиболее частыми причинами лёгочной патологии в ходе нашего исследования являлись респираторный дистресс-синдром новорождённых, а также сердечная недостаточность вследствие врождённого порока сердца.
Диагностика врождённых пороков сердца и оценка его функционального состояния проводились в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [11; 93].
Распределение количества детей с врождёнными сердечными аномалиями, а также количество проведённых им исследований представлено в таблице 2.6 и на рисунке 2.2.
У большинства детей в исследуемой группе определялось открытое овальное окно, как в качестве самостоятельной патологии, так и в комплексе с другой патологией. Варианты различных комбинации пороков в сочетании с открытым овальным окном представлены в таблице 2.7 и на рисунке 2.3.
Поскольку в данном исследовании учитывалось наличие любой анатомической возможности обмена кровью между кругами кровообращения, функциониру-ющиеоткрытоеовальноеокноиоткрытыйартериальныйпроток считалидефектом в любом возрасте.
На основе данных из приведённых выше таблиц и рисунков, можно сделать вывод, что у большинства детей выявлялась сочетанная патология дыхательной и сердечно-сосудистой систем с ООО+ОАП, ООО+ДМЖП и ДМЖП+ДМПП.
Персистирующее открытое овальное окно, в некоторых случаях достигающее в диаметре 4,2 мм, у большинства детей определялось с выраженным сбросом крови слева направо. Прекращение тока крови через подобный дефект при наблюдении в динамике было зарегистрировано всего у 2 детей. Обеднение малого круга кровообращения вследствие такого порока наблюдалось в 3 случаях. Открытый артериальный проток регистрировали у 53% детей кардиологической группы на сроках от 2 до 104 дней, из них в 80% случаев ОАП являлся частью комплекса дефектов, а не самостоятельной патологией. Возможно, именно это явилось причиной закрытия дефекта всего у двух детей и на достаточно поздних сроках.
Помимо патологии, связанной с дыхательной и сердечно-сосудистой системами, в процессе обследования групп детей были выявлены заболевания других органов и систем. Среди них внутриамниотическое инфицирование плода – 35 человек в возрасте от 1 до 114 дней, гипоксическое поражение ЦНС – 32 ребёнка в возрасте 1-130 дней, и заболевания ЖКТ, включая умеренную гипотрофию – 21 новорождённый, у которых патология была обнаружена в возрасте 1-166 дней (таблица 2.8).
Анализ сопоставления результатов ультразвукового и рентгенографического описаний лёгких у детей раннего возраста
На первом этапе в самом общем виде была оценена возможность использования ультразвуковых характеристик лёгких, рассчитанных с использованием нами методик (см. раздел 2), в качестве маркеров патологии. Для этого было проведено математическое моделирование с применением верифицированной рентгенографией патологии лёгких (все виды) в качестве управляемой, а комплекс ультразвуковых характеристик лёгких – в качестве управляющих переменных. Для сравнения информативности анализируемых характеристик в комплекс управляющих переменных были включены и стандартные параметры, ассоциированные с патологией лёгких у детей раннего возраста: значение Апгар на 1-ой и 5-ой минутах, срок гестации при рождении, масса тела при рождении.
Полученные результаты представлены в таблицах 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 и на рисунках 3.1, 3.2.
При оценке возможности использования альвеолярной консолидации в качестве маркера патологии лёгких получены результаты, представленные в таблицах 3.1, 3.2 и на рисунке 3.1.
Представленные в таблице 3.1 данные свидетельствуют о том, что в обучающей выборке числилось 288 наблюдений, из них патология лёгких была зарегистрирована в 141 случае, что предполагало априорную вероятность выявления патологии лёгких равную 49%.
Всего было построено 5 моделей. Результаты классификации, соответствующие одной из наиболее удачных моделей, представлены в таблице 3.2.
Представленные в таблице 3.2 данные свидетельствуют о том, что из 147 случаев, отсутствия патологии лёгких, правильно были классифицированы 87 случаев, а 60 случаев были ошибочно классифицированы, как имеющие патологию лёгких. Ошибка гипердиагностики патологии лёгких составила 41%. Из 141 случая, наличия патологии лёгких, правильно были классифицированы 99, что обусловило ошибку гиподиагностики 30%.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.1.
Как видно на рисунке 3.1, в исследованной выборке наибольшую информативность для классификации имели гестационный возраст при рождении и ви-зуализируемость бронхограммы в консолидированной лёгочной ткани. Вместе с тем, ультразвуковой феномен «альвеолярная консолидация», достаточно уверенно включался в модель.
Полученные результаты, свидетельствующие о невозможности использования альвеолярной консолидации в качестве универсального маркера патологии лёгких, были расценены, как перспективные для диагностики отдельных видов патологии, спектр которой предстояло определить.
Результаты оценки возможности использования интерстициального синдрома в качестве маркера патологии лёгких представлены в таблицах 3.3, 3.4 и на рисунке 3.2.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.3, в обучающей выборке числилось 136 случаев, из них патология лёгких была зарегистрирована в 47 случаях. Априорная вероятность выявления патологии лёгких составляла 35%.
Всего было построено 3 модели. Результаты одной из наиболее удачных классификаций представлены в таблице 3.4.
Представленные в таблице 3.4 данные свидетельствуют о том, что из 89 случаев отсутствия патологии лёгких, правильно были классифицированы 77, а 12 случаев были ошибочно классифицированы, как имеющие патологию лёгких. Ошибка гипердиагностики патологии лёгких составила 13%. Из 47 случаев наличия патологии лёгких, правильно были классифицированы 24, что обусловило ошибку гиподиагностики 49%.
Характеристики, использованные для классификации, показаны на рисунке 3.2.
Как видно на рисунке 3.2, в отличие от альвеолярной консолидации, ультразвуковые характеристики интерстициального синдрома оказались более информативными, чем даже масса тела и гестационный возраст при рождении. Ультразвуковой феномен «интерстициальный синдром» очень уверенно включался в модель, причём его ранг был не ниже 50.
Очень высокая ошибка гиподиагностики также не позволяет считать возможным использование интерстициального синдрома, описываемого в терминах уль тразвукового исследования лёгких, в качестве универсального маркера патологии, однако, результаты математического моделирования свидетельствуют о перспективности его использования для распознавания определённого круга патологии.
Сравнение паттернов информативности управляющих переменных, представленных на рисунках 3.1, 3.2, позволяет предположить, что альвеолярная консолидация будет более информативна при диагностике врождённой патологии лёгких, а интерстициальный синдром – при диагностике приобретённой патологии и патологии, ассоциированной с патологией малого круга кровообращения, в частности – с врождёнными пороками сердца.
Неожиданно низкая информативность характеристик, описывающих движение диафрагмы и лёгких (см. рисунок 3.2), может быть объяснена их априорной неуниверсальностью и отсутствием значительного количества тяжёлой патологии лёгких в обучающей выборке.
Характеристики ультразвукового исследования как маркеры патологии лёгких
В научную работу включены результаты исследований 75 детей с дистресс– синдромом новорождённых. Тяжесть заболевания в терминах рентгенографии ва-рьировалаот небольшого уменьшения пневматизациидопризнака «белых лёгких» (см. рисунок 3.9).
Всего построено 12 моделей. Ошибки гипо- и гипердиагностики колебались в пределах 23 – 42%. Одна из наиболее удачных моделей представлена в таблицах 3.12, 3.13 и на рисунке 3.10.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.12, в обучающей выборке числилось 288 наблюдений, из них, 75 детей с респираторным дистресс– синдромом новорождённых, у 21 из которых исследование проведено неоднократно. Респираторный дистресс-синдром был зарегистрирован в 108 случаях. Априорная вероятность выявления дистресс-синдрома составляла 37%.
В таблице 3.13 представлены результаты классификации.
Представленные в таблице 3.13 данные свидетельствуют о том, что из 180 случаев, отсутствия респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 139 случаев, а из 108 случаев респираторного дистресс-синдрома правильно были классифицированы 74 случая. Ошибка гипердиагностики составила 23%, ошибка гиподиагностики – 31%.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.10. Как видно, при классификации, наряду с общепринятыми информативными показателями (срок гестациик моменту рождения, масса тела при рождении, значение индекса Апгар), были использованы характеристики, описывающие интерстициальный синдром. Информативность характеристик, описывающих альвеолярную консолидацию, низка.
Полученный паттерн информативности лёгв основу формирования комплекса клинико-лабораторных маркеров респираторного дистресс-синдрома новорождённых.
С целью формирования комплекса клинико-лабораторных маркеров респираторного дистресс-синдрома новорождённых свключением в него характеристик ультразвукового исследования лёгких было построено 36 моделей с включением описаний феноменов «альвеолярная консолидация» и «интерстициальный синдром». Ошибки гипер- и гиподиагностики респираторного дистресс-синдрома колебались в пределах 14 – 32%.
Некоторые результаты моделирования представлены в таблицах 3.14, 3.15, 3.16, 3.17 и на рисунках 3.11, 3.12, 3.13.
В таблицах 3.14, 3.15 и на рисунке 3.11 представлена одна из наиболее удачных моделей, включающих в себя характеристики альвеолярной консолидации, описываемой в терминах ультразвуковой диагностики.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.14, в обучающей выборке числилось 115 наблюдений. Респираторный дистресс-синдром был зарегистрирован в 51 случае. Априорная вероятность выявления дистресс-синдрома составляла 44%.
В таблице 3.15 представлены результаты классификации.
Представленные в таблице 3.15 данные свидетельствуют о том, что в 64 случаях отсутствия респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 55,ав51случае наличия респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 44. Ошибка гипердиагностики составила 14%, ошибка гиподиагностики – также 14%, что вполне приемлемо для целей диагностики.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.11. Как видно из представленных на нём данных, для постановки диагноза «респираторный дистресс-синдром новорождённых» в модель включились характеристики биохимического состава крови и эхокардиограммы, необходимых, что очевидно, для исключения воспалительной патологии лёгких и патологии лёгких, ассоциированной с нарушениями сердечно-сосудистой системы.
Обозначения: C – врождённая пневмония, K - первичная или вторичная лёгочная гипертензия новорождённых, L - приобретённая пневмония, Y - сердечная недостаточность вследствие врождённого порока сердца, AnomDren аномальный дренаж лёгочных вен, Days - дней жизни на момент исследования, DMPP - дефект межпредсердной перегородки, DMGP - дефект межжелудочковой перегородки, OAD - открытый артериальный проток, LA размер левого предсердия, RV - размер правого желудочка, PA - размер лёгочной артерии, PAVmax - максимальная скорость кровотока в лёгочной артерии
Попытки минимизировать количество управляющих переменных приводят к существенному увеличению ошибки классификации. Представленный на рисунке 3.12 комплекс увеличил ошибку гипердиагностики до 26%, а ошибку гиподиагно-стики – до 25%.
В таблицах 3.16, 3.17 и на рисунке 3.13 представлена одна из моделей, включающих в себя описание в терминах ультразвукового исследования феномена «интерстициальный синдром» и клинико-лабораторных данных.
Априорная вероятность классификации представлена в таблице 3.16.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.16, в обучающей выборке числилось 117 наблюдений. Респираторный дистресс-синдром был зарегистрирован в 51 случае. Априорная вероятность выявления дистресс-синдрома составляла 44%.
Результаты классификации представлены в таблице 3.17.
Представленные в таблице 3.17 данные свидетельствуют о том, что из 66 случаев отсутствия респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 47, а в 51 случае наличия респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 37. Ошибка гипердиагностики составила 71%, ошибка гиподиагностики – 27%.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.13.
Учитывая значительно меньший уровень ошибок при использовании характеристик альвеолярной консолидации с практически одинаковым набором управляющих переменных (см. таблицу 3.15 и рисунок 3.11), следует признать целесообразность использования именно ультразвукового описания альвеолярной консолидации при диагностике респираторного дистресс-синдрома новорождённых.
С целью сравнения информативности диагностических моделей, построенных с использованием характеристик ультразвукового и рентгенографического исследования лёгких, были построены 28 классификационных деревьев, включающих параметры PneuLess и LungPat в качестве управляющих переменных. Ошибка гипо- и гипердиагностики дистресс-синдрома колебалась в пределах 7 – 73%
Некоторые модели представлены в таблицах 3.18, 3.19, 3.20, 3.21 и на рисунках 3.14, 3.15.
В таблице 3.18 представлена численность обучающей выборки для использования характеристики PneuLess в качестве управляющей переменной для классификации дистресс-синдрома новорождённых в комплексе клинико-лабораторных характеристик.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.18, в обучающей выборке числилось 117 наблюдений. Респираторный дистресс-синдром был зарегистрирован в 81 случае. Априорная вероятность выявления дистресс-синдрома составляла 47%.
В таблице 3.19 представлена одна из «удачных» классификаций с использованием этой обучающей выборки.
Представленные в таблице 3.19 данные свидетельствуют о том, что из 90 наблюдений детей, не имеющих респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 60 случаев, а из 81 случая респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 65 случаев. Ошибка гипердиагностики составила 33%, ошибка гиподиагностики – 20%.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.14.
Данные, представленные на рисунке 3.14 свидетельствуют, что для классификации были использованы практически те же клинико-лабораторные характеристики, что и при использовании характеристик ультразвукового исследования лёгких. Необходимо подчеркнуть, что ошибки гипо- и гипердиагностики в случае использования в качестве визуального классификатора рентгенографической характеристики PneuLess значительно выше (сравни с данными представленными в таблице 3.15).
В таблице 3.20 представлена численность обучающей выборки для использования характеристики LungPat в качестве управляющей переменной для классификации дистресс-синдрома новорождённых в комплексе клинико-лабораторных характеристик.
Как свидетельствуют данные, представленные в таблице 3.20, в обучающей выборке числилось 125 наблюдений. Респираторный дистресс-синдром был зарегистрирован в 51 случае. Априорная вероятность выявления дистресс-синдрома составляла 41%.
В таблице 3.21 представлена одна из «удачных» классификаций с использованием этой обучающей выборки.
Представленные в таблице 3.21 данные свидетельствуют о том, что из 74 наблюдений детей, не имеющих респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 69 случаев, а из 51 случая респираторного дистресс-синдрома, правильно были классифицированы 42 случая. Ошибка гипердиагностики составила 7%, ошибка гиподиагностики – 18%.
Характеристики, использованные для классификации, представлены на рисунке 3.15.