Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Острые инфекционные диареи у детей. Состояние проблемы (обзор литературы) 17
1.1. Эпидемиологические закономерности современных ОКИ у детей 17
1.2. Эволюция классификации ОКИ. Усовершенствование диагностических подходов 21
1.3. Патогенетическое обоснование эффективной терапии ОКИ 26
1.4. Острые кишечные инфекции и сопутствующая патология 42
Глава 2. Пациенты и методы исследования 49
2.1. Дизайны исследований. Характеристика пациентов 49
2.2. Методы исследования и обработки результатов
2.2.1. Лабораторные и инструментальные методы исследования 56
2.2.2. Методы статистической обработки данных 58
Глава 3. Этиологическая структура современных острых кишечных инфекций у детей и факторы на нее влияющие (результаты собственных исследований) 64
Глава 4. Основные клинические симптомы/синдромы – как показатели информативности диагностических тестов этиологической расшифровки диагноза «ОКИ» у детей (результаты собственных исследований) 87
4.1. Уровень поражения ЖКТ при ОКИ различной этиологии 87
4.2. Клинические особенности различных по этиологии ОКИ
4.2.1. Характеристика диарейного синдрома 95
4.2.2. Характеристика прочих симптомов: рвота, боли в животе, метеоризм,
лихорадка 100
Глава 5. Характеристика синдромов, развивающихся при ОКИ у детей. их клинические особенности и диагностическая информативность (результаты собственных исследований) 106
5.1. Обезвоживание 106 5.2. Вторичный ацетонемический синдром 116
5.3. Синдром гиперурикемии 125
Глава 6. Влияние сопутствующей патологии на течение ОКИ у детей (результаты собственных исследований) 136
6.1. Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующими нарушениями нутритивного статуса 136
6.2. Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующим атопическим дерматитом 143
6.3. Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующей патологией мочевой системы 150
6.4. Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующей неинфекционной патологией ЖКТ 158
Глава 7. Диагностическая информативность показателей рутинного лабораторного обследования у больных с ОКИ различной этиологии (результаты собственных исследований) 167
Глава 8. Алгоритм обследования детей, госпитализированных по поводу острой кишечной инфекции (результаты собственных исследований) 173
Глава 9. Современные подходы к лечению больных ОКИ (результаты собственных исследований) 185
9.1. Базовая терапия ОКИ 185
9.2. Терапия ОКИ, назначаемая по индивидуальным показаниям 202
Заключение 233
Выводы 264
Практические рекомендации 268
Перспективы дальнейшей разработки темы 270
Список сокращений 271
Список литературы 274
- Патогенетическое обоснование эффективной терапии ОКИ
- Методы статистической обработки данных
- Клинические особенности различных по этиологии ОКИ
- Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующей патологией мочевой системы
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Острые кишечные инфекции (ОКИ), несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, остаются одной из самых распространенных патологий детского возраста. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 2 млрд. случаев острых диарейных заболеваний, 2/3 из которых приходится на детскую популяцию. Количество смертей от этой патологии у детей превышает 2 млн. случаев в год [ВОЗ, 2008; IHME, 2013; Guarino A. et al., 2014]. В России ситуация не столь критична, но показатели заболеваемости ОКИ, сохраняющиеся в течение последних лет на высоких цифрах, без тенденции к снижению, соответствуют, по данным Роспотребнадзора, в среднем 550 на 100 тыс. человек, причем около 70% приходится на детей до 17 лет. Иными словами, каждый ребенок до 3-х лет в экономически развитых странах переносит около 3-х эпизодов жидкого стула за год [Лобзин Ю.В., 2012; Мазанкова Л.Н. с соавт. 2011; Горелов А.В. с соавт., 2010; Guarino A. et al., 2014; Szajewska H., 2013].
Актуальность проблемы ОКИ связана не только с их широкой
распространенностью, но и с высокой частотой регистрации среднетяжелых и
тяжелых форм, возможностью затяжного течения и формирования
постинфекционного вирусо- и бактерионосительства, что «переводит» эту
группу заболеваний в категорию социально значимых. Немаловажным
является и тот факт, что кишечные инфекции остаются наиболее затратными среди всей инфекционной патологии [BhanM.K. et al., 2006; Лобзин Ю.В. с соавт., 2001; Davidson G. et al., 2002]. По данным CDC, 2003 г., ущерб от острых диарейных заболеваний в США превышает 1 млрд. долларов в год.
Несмотря на столь значительный интерес, до сих пор остается нерешенным целый ряд вопросов: это и плохо купирующаяся затяжная диарея, и низкая эффективность этиотропной терапии, и неспособность, в ряде случаев, уверенно прогнозировать дальнейший ход развития заболевания и т.д. Эти проблемы связаны, в первую очередь, с особенностью эпидемиологии современных ОКИ, недостаточной эффективностью существующих методов клинической и лабораторной диагностики.
В этиологической структуре острых инфекционных диарей произошли кардинальные изменения. На сегодняшний день основной причиной развития клиники ОКИ у детей являются энтеропатогенные вирусы, что необходимо учитывать при работе с такими пациентами. По данным исследователей, с ротавирусами ассоциировано 110 млн. случаев инфекционных диарей, 2 млн. госпитализаций, 350-500 тыс. летальных исходов в год [Bhan M.K. et al., 2006; LeeW.S. etal., 2011]. Согласно мнению ведущих мировых экспертов, человечество переживает скрытую эпидемию ротавирусной инфекции [Guarino A. et al., 2008; Szajewska H., 2013]. Одна из причин этого явления -изменившиеся принципы организации детского питания, существенно возросшие требования к производителям пищевых продуктов в целом, усовершенствование принципов очистки питьевой воды и т.д. По сути, произошла смена основных факторов передачи инфекции, что не могло не
сказаться на спектре возбудителей современных инфекционных диарей: бактериальные ОКИ «уступили» место вирусным. В связи с этим назрела необходимость пересмотра существующей тактики ведения детей с этой патологией. Применение антибиотиков при вирусных диареях приводит к развитию дисбиоза кишечника, пролонгирует диарейный синдром, становится причиной нежелательных побочных лекарственных реакций, приводит к удорожанию стоимости лечения больного. Тем не менее, при лечении больных ОКИ продолжается широкое и необоснованное применение антибактериальных препаратов. Это, на наш взгляд, связано с трудностью проведения дифференциального диагноза кишечных инфекций различной этиологии до получения результатов бактериологических и серологических исследований.
В тоже время нельзя не признать, что последние годы внесли ряд изменений как в общий принцип организации обследования и лечения детей, так и в понимание самого патогенеза диареи [Учайкин В.Ф. с соавт., 2003; Горелов А.В. с соавт., 2005]. Выделены и описаны различные типы диарей, требующих, соответственно, и разного подхода врача к каждому из наблюдаемых случаев.
В практической медицине, как показывает опыт, бытует несколько упрощенное представление о причинах развития и характере самой диареи при ОКИ. В ряде случаев отсутствуют и современные представления о часто развивающихся при ОКИ дополнительных синдромах (о вторичном ацетонемическом, о гиперурикемическом, о дисахаридазной/лактазной недостаточности), о значении отдельных соматических заболеваний в развитии всего симптомокомплекса болезни и пр., нет четких рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с инфекционными диареями, протекающими на фоне сопутствующей патологии.
В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость дальнейшего изучения проблемы ОКИ у детей с целью оптимизации лечебно-диагностических мероприятий и снижения затрат на ведение таких пациентов.
Рациональный подход в этом вопросе, продиктованный грамотными расчетами, учетом большого числа наблюдений, выполненных в рамках корректного дизайна исследования, – единственно возможный базис для принятия решений, в первую очередь, в массовой, рутинной работе с такими пациентами.
Степень разработанности темы. Проблема острых инфекционных
диарей у детей вызывает большой интерес исследователей как в нашей стране,
так и за рубежом. Это связано с широким спектром возможных этиологических
причин, высокими показателями инцидентности, сохраняющейся на
стабильных цифрах летальностью, огромными материальными затратами со стороны государственного здравоохранения и пр.
Ранняя диагностика возможных причин развития диарей – «краеугольный камень» эффективного лечения этой группы пациентов. Поэтому попытки выделить специфические критерии, соответствующие тем или иным этиопатогенетическим вариантам острых диарей, не прекращаются. В качестве определяющих признаков рассматриваются клинические симптомы, результаты
рутинной лабораторной диагностики, высокотехнологичных и, соответственно, высокозатратных исследований [Guarino A. et al., 2014].
Группой отечественных ученых разработана классификация диарей, учитывающая патогенетические особенности поражения пищеварительного тракта [Воротынцева Н.В. с соавт., 2001; Новокшонов А.А. с соавт., 2002], определены подходы к терапии, основанные на предложенном разделении.
Практически каждая страна имеет в своем арсенале т.н. руководящие принципы (клинические рекомендации, guidelines), созданные с учетом различных систем оценки достоверности доказательств и убедительности рекомендаций, которые регламентируют действия практикующего врача при работе с детьми, больными острыми диарейными заболеваниями.
Тем не менее, сегодня стало очевидным, что острые инфекции не всегда являются единственной причиной развития клиники диарейного синдрома. Под «маской» ОКИ могут протекать различные заболевания и патологические состояния пищеварительного тракта.
Появились публикации, посвященные сочетанному течению ОКИ с различными вариантами непереносимости пищевых продуктов (включая Ig-E-зависимые механизмы, иммунокомплексные и клеточно-опосредованные реакции, лактазную недостаточность, различные варианты мальабсорбции), неинфекционными поражениями ЖКТ, острой и хронической почечной патологией, аллергическими заболеваниями и т.д. [Усенко Д.В., 2013; Бельмер С.В., 2011; Туребаева Б.Б., 1995]. Оказалось, что число таких детей достаточно велико, а четко отработанной тактики ведения подобных пациентов нет, и их лечение представляет значительные трудности, особенно, если острая кишечная инфекция «наслаивается» на уже имеющийся измененный фон.
Данные, касающиеся этой проблематики, доступные в научной литературе, часто противоречивы. Речь, в первую очередь, идет об алиментарно-зависимых дефицитных состояниях, хронических воспалительных заболеваниях ЖКТ, внекишечных сопутствующих инфекциях и т.д. [Sibal A. et al., 1996; Lazzerini M. et al., 2013; Guarino A. et al., 2014].
Все это, в конечном итоге, обосновало необходимость настоящего исследования.
Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения острых кишечных инфекций у детей в рамках доказательной медицины с учетом клинико-патогенетических и лабораторных особенностей заболевания.
Задачи исследования:
-
Определить этиологическую структуру современных ОКИ у детей разных возрастных групп в зависимости от сезона года.
-
С помощью набора операционных характеристик теста оценить диагностическую значимость основных клинических и лабораторных показателей при различных этиопатогенетических вариантах инфекционных диарей.
-
Изучить влияние ряда синдромов (обезвоживания, кетоацидоза, гиперурикемии) на течение ОКИ у детей: их клинические особенности и диагностическую значимость.
-
Оценить влияние сопутствующих синдромов, заболеваний и патологических состояний (белково-энергетической недостаточности, атопического дерматита, неинфекционной патологии ЖКТ, инфекций мочевой системы, дисахаридазной недостаточности, цинк-дефицитных состояний) на особенности течения ОКИ у детей. Определить необходимость их коррекции в острый период заболевания.
-
Предложить алгоритм ранней диагностики современных ОКИ у детей и оценить на практике его медицинскую и экономическую эффективность.
-
Оценить эффективность патогенетической терапии ОКИ (элиминационная диета, пероральная регидратация низкоосмолярными солевыми растворами, пробиотики, препараты цинка, антиэметики) с позиций доказательной медицины. Изучить чувствительность возбудителей внебольничных бактериальных ОКИ к различным антибактериальным препаратам.
Научная новизна. Впервые на основе метода вероятностно-
статистического моделирования сформулирована концепция оптимизации ранней диагностики различных этиопатогенетических вариантов ОКИ. В рамках методологии доказательной медицины показана диагностическая значимость комплекса клинических и параклинических лабораторных различий бактериальных и вирусных инфекций ЖКТ у детей.
На основе учета операционных характеристик диагностических тестов
показаны ведущие причины формирования основных синдромов,
определяющих тяжесть заболевания у ребенка.
Установлено, что синдром рвоты – определяющий критерий развития и тяжести обезвоживания при современных ОКИ у детей. Частота рвоты 5 и более раз, сохраняющаяся более двух суток, является прогностически значимым фактором развития обезвоживания. Доказано, что причиной рвоты и тяжести состояния половины случаев инфекционных диарей (независимо от их этиологии) является вторичный ацетонемический синдром (ВАС). ВАС при кишечных инфекциях ассоциирован с возрастом.
Рост уровня мочевой кислоты в крови заболевшего ребенка – типичное явление. Показано, что гиперурикемия развивается у каждого третьего пациента с инфекционной диареей. Установлена прямая связь этого состояния с вторичным ацетонемическим синдромом, позволяющая расценивать их как коморбидные процессы.
Установлено, что более половины всех случаев острых кишечных инфекций у детей, независимо от этиологии, вызвавшей заболевание, протекает с развитием синдрома углеводной мальабсорбции.
Впервые определена частота цинк-дефицитных состояний у детей с ОКИ, составляющая в среднем 27%, установлены клинические особенности инфекционных диарей, протекающих на фоне умеренно выраженного дефицита этого микроэлемента.
Определено и рассчитано прогностическое значение каждого из изученных вариантов сопутствующей патологии (воспалительные заболевания мочевой системы, неинфекционная патология ЖКТ, нарушения нутритивного
статуса, атопический дерматит). Оценено их влияние на формирование симптомокомплекса инфекционных диарей у детей. Показана прямая зависимость выраженности и продолжительности основных симптомов ОКИ от наличия сопутствующих заболеваний.
Использование 12 клинических и лабораторных показателей позволило создать эффективную модель дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных диарей у детей.
Теоретическая и практическая значимость работы:
– Выделены основные клинические критерии диагностики ОКИ у детей,
позволяющие с высокой вероятностью предполагать возможную
этиологическую причину (бактериальную или вирусную) в ранние сроки от
начала заболевания. На основе анализа операционных характеристик
диагностических тестов определены клинические маркеры диарей,
ассоциированных с вирусами и/или бактериями.
– Сформулирован Алгоритм обследования детей, госпитализированных по
поводу ОКИ (этап приемного отделения), с помощью которого с точностью в
98% удалось определить бактериальную этиологию заболевания
(чувствительность теста 98%, специфичность 41%). Оптимизация диагностики,
с учетом Алгоритма, уменьшает объем традиционно используемого
бактериологического обследования на 30-40%, не снижая частоты
подтверждения бактериальной природы диареи. Это делает ее более «адресной», и уменьшает материальные затраты при работе с такими больными. Доказано, что эффективная долабораторная оценка этиологического варианта ОКИ позволяет отказаться от необоснованного назначения антибактериальной терапии, сократить число возможных осложнений и неблагоприятных реакций с ней связанных.
– Показано, что вторичный ацетонемический синдром и гиперурикемия
формируют симптомокомплекс общетоксического синдрома при ОКИ, что следует учитывать при выборе диагностических и терапевтических мероприятий у таких пациентов.
– Доказано, что наличие белково-энергетической недостаточности (БЭН),
аллергической патологии, хронических инфекций мочевой системы и
неинфекционных заболеваний ЖКТ усугубляет выраженность и
продолжительность диарейного, инфекционно-токсического и абдоминального синдромов в среднем на сутки. Сопутствующая патология удлиняет сроки пребывания больных ОКИ в стационаре, что определяет необходимость включения ее специфической коррекции в общую схему лечения.
– Выявлено, что Zn-дефицитные состояния регистрируются у 27% детей,
больных ОКИ. Показано, что течение заболевания у этих пациентов сходно с таковым при нормальном уровне цинка крови и не требует заместительной терапии в острый период кишечной инфекции.
– Доказано негативное влияние вторичной лактазной недостаточности на
тяжесть и длительность течения ОКИ у детей, независимо от вызвавшей заболевание этиологической причины. Показана необходимость коррекции
этого состояния при среднетяжелых формах вирусных и бактериальных кишечных инфекций.
– Выявлена высокая резистентность внебольничных штаммов сальмонелл,
циркулирующих на территории РТ, к препаратам нитрофуранового ряда, что
необходимо учитывать при назначении стартовой эмпирической терапии.
Установлена низкая чувствительность внебольничных штаммов шигелл к
аминопенициллинам и триметоприму/сульфаметоксазолу. Сохраняется
высокой чувствительность основных возбудителей бактериальных ОКИ к цефалоспоринам и аминогликозидам III поколения, что позволяет расценивать их в качестве препаратов выбора в лечении детей.
– Использование предложенного Алгоритма диагностики ОКИ позволяет
сократить расходы на пребывание неорганизованных детей с острыми инфекционными диареями в профильном стационаре в среднем на 22800 рублей на 100 госпитализированных за месяц и повышает шанс диагностики бактериальной ОКИ в 1,5 раза.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Изменения этиологической структуры острых кишечных инфекций у детей в Республике Татарстан за последние 20 лет (1993-2013 гг.) демонстрируют значимое снижение частоты бактериальных диарей. Образовавшаяся «экологическая ниша» в последние годы заполнена вирусными кишечными заболеваниями, что требует внесения изменений в порядок оказания помощи больным детям.
-
Феномен вторичной углеводной мальабсорбции – частый патологический синдром, характерный для острого периода любой кишечной инфекции у ребенка, независимо от ее этиологии. Обезвоживание и кетоацидоз – ассоциированные процессы, связанные преимущественно с вирусной природой заболевания. Гиперурикемия и гипоцинкемия не оказывают значимого влияния на клинику острой инфекционной диареи у детей Республики Татарстан.
-
Сопутствующая острой кишечной инфекции соматическая патология (атопический дерматит, БЭН, инфекции мочевой системы, неинфекционные заболевания ЖКТ) – основной фактор затяжного течения общетоксического и диарейного синдромов, приводящих к увеличению сроков пребывания детей в стационаре.
-
Наличие «симптомов тревоги» (гемоколит, пиретическая лихорадка, частота эпизодов жидкого стула более 5 раз и рвоты менее 2 раз за сутки) у ребенка с острой диареей требует проведения исследований для подтверждения бактериальной природы заболевания; при отсутствии таковых экономически обоснованная тактика ведения пациентов со спорадическим случаем ОКИ состоит в подтверждении вирусной этиологии инфекции с одновременным назначением патогенетической терапии.
-
Лечение детей со среднетяжелыми формами ОКИ любой этиологии должно включать обязательное назначение низкоуглеводной диеты и пероральных регидратационных солей с низкой осмолярностью. При необходимости использования антибактериальных препаратов в лечении детей
с внебольничными бактериальными кишечными инфекциями предпочтение следует отдавать цефалоспоринам и аминогликозидам III поколения.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность
результатов проведенного исследования определяется использованием
методологических стандартов научно обоснованной медицинской практики, выбором адекватных дизайнов, соответствующих поставленным задачам на этапе планирования, большим количеством единиц наблюдений (7,5 тыс.). Это дало возможность значимо сократить число систематических и случайных (-) ошибок. Выбранный период наблюдения (3 года для эпидемиологических исследований и 8 лет – для определения антибиотикорезистентности копроштаммов) позволил с уверенностью утверждать, что выявленные закономерности характеризуют изучаемое явление в целом.
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на VIII-
ХI Российских научно-практических конференциях «Педиатрия и детская
хирургия в Приволжском федеральном округе» (2011-14 гг., г. Казань),
Юбилейной Российской научно-практической конференции, посвященной 80-
летию кафедры детских инфекций КГМУ «Инфекции и соматическая
патология» (2013 г., г. Казань), Всероссийских ежегодных конгрессах
«Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (2012, 2014 гг., г. Санкт-Петербург), XVII Конгрессе педиатров России с международным участием (2014 г., г. Москва), IV, V Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (2013 г., г. Саратов, 2014 г., г. Рязань).
Основные материалы диссертации опубликованы в 69 научных работах, в том числе – 17 статей в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации результатов диссертационных исследований.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику.
Результаты исследования внедрены в практическую работу ГАУЗ
«Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» МЗ РТ, ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ», поликлинического отделения ГАУЗ «Городская детская больница №1» г. Казани, ГАУЗ «Детская поликлиника № 2» г. Казани, в учебный процесс кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, кафедр ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России: детских инфекций, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета КГМУ. Отдельные материалы исследования использованы автором при написании 2 учебно-методических пособий, 3-х монографий и Российских Клинических рекомендаций (протоколов лечения) оказания медицинской помощи детям больным сальмонеллезом, кампилобактериозом, шигеллезом (Утверждены на заседании Профильной комиссии, 2013 г., 2015 г.).
Личное участие диссертанта в получении научных результатов.
Личный вклад автора заключался в определении основной идеи исследования,
формулировке задач, выборе дизайнов исследования, анализе и обобщении
литературы. Автором непосредственно проводились отбор пациентов в
исследуемые группы, заполнение регистрационных карт (в соответствии с
выбранным дизайном), проведение врачебных осмотров, некоторых
лабораторных исследований, наполнение компьютерной базы данных, статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 328 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, описания перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала и 2 приложений. Работа иллюстрирована 86 таблицами, 28 рисунками. Список литературы включает 439 источников, из которых 128 – отечественных и 311 - зарубежных.
Патогенетическое обоснование эффективной терапии ОКИ
Проблему острых кишечных инфекций не без основания можно считать одной из самых актуальных и широко обсуждаемых медицинской общественностью. Работ, посвященных описанию этиологии, клинико-эпидемиологическим особенностям, диагностике, лечению и профилактике инфекционных диарей – огромное количество. Практически каждая страна мира имеет свои национальные рекомендации (практические руководства, руководящие принципы, guidelines) по ведению пациентов с диареями, которые строятся на принципах доказательной медицины и периодически обновляются [60,94,138,169,182,192,202,228, 229,238,264,265,350,351,362,401,431]. И этому есть объективные причины, о которых, на наш взгляд, есть смысл упомянуть. Во-первых, это принципиальные отличия в этиологической структуре кишечных инфекций стран развитых и развивающихся, не только расположенных в разных климатических зонах, но и имеющих неодинаковые возможности в организации питания детей [32,46,60,63,78,85,86,135,136,145,159,175-177,180-185, 199,223,224,226,230,232,234,249,272,374,400,424,433]. Очевидная глобализация индустрии детского питания, коснувшаяся в первую очередь стран Европы (в том числе и России) и Северной Америки, способствовала быстрому снижению значимости возбудителей классических бактериальных и протозойных инфекций (инвазий). Во-вторых, применение новых и расширение спектра уже имеющихся этиотропных препаратов, совершенствование противоэпидемических мероприятий, введение вакцинации и пр. также оказывают немаловажное влияние на структуру этиологических причин современных инфекционных диарей. Таким образом, изменение спектра возбудителей ОКИ у детей – процесс достаточно динамичный и требующий постоянного мониторинга. В-третьих, современная стандартизация питания грудного ребенка позволила выделить и достаточно определенно описать неинфекционные причины диареи, в том числе и группу т.н. алиментарно-зависимых заболеваний [33,97,159]. Применительно к детской практике, это различные виды непереносимости: белков пищи (аллергические процессы, описываемые в аббревиатуре как FPIES, EoE, ОАS, AP), молочного сахара (дисахаридазная недостаточность), глютена (целиакия) и т.д. [1-6,45,47,52,61,65-66,75,76,78, 82,93, 99,96,114,150,164,262, 268,291,295,300,315,325,332,335,385,430]. Оказалось, что частота распространения этих патологических состояний в детской популяции не так уж мала, но «скрываясь под маской» других заболеваний, часто они остаются нераспознанными [8,45,61,122,331,430]. При этом кишечная инфекция может выступать своеобразным триггером такого рода процессов. Мы стали больше понимать причины и характер длительных, персистирующих диарейных заболеваний [39,90,100,104,122,159,161, 245,258,302,343]. К такому преморбидному фону, «утяжеляющему» (осложняющему, пролонгирующему) течение типичных инфекционных поражений ЖКТ у детей относят сегодня и белково-энергетическую недостаточность при голодании, и разного рода дефицитные состояния (связанные с недостатком цинка, витамина А, фолиевой кислоты), характерные для развивающихся стран, и состояния кишечного дисбиоза, и пр. [159,228,403,433,437]. В то же время, как показывает практика, диарейный синдром может сопровождать некоторые врожденные и приобретенные заболевания ребенка: экссудативную энтеропатию, отдельные интестинальные ферментопатии, амилоидоз кишечника, лимфомы тонкой кишки, гормонально активные опухоли, неспецифический язвенный колит, болезнь Гиршпрунга, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, иммунодефицитные состояния и т.д., и т.п. [7,8,122,252,349]. Список этот постоянно расширяется. Причиной кишечной дисфункции может стать инфекция, очаг которой локализуется вне кишечника [203]. Так, в ходе проведенного исследования, включавшего наблюдение за 594 пациентами с клиникой диарейного синдрома, было установлено, что его причиной в 8% случаев стали системные инфекционные процессы с внекишечной локализацией первичного очага [142].
Несколько моментов, касающихся современного состояния дел в сфере распространенности острых кишечных инфекций и их вкладе в младенческую смертность. По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире регистрируют около двух миллиардов диарейных заболеваний, основная часть из которых приходится на детский возраст [138]. В странах Евросоюза частота эпизодов диареи у детей до трех лет составляет в среднем 0,5-2 эпизода в год [140,207,208,239]. В Великобритании ежегодно около 10% детей младше 5 лет обращаются за медицинской помощью по поводу гастроэнтерита [202]. В США каждый год регистрируют более 75 млн. больных острыми инфекционными диареями, из которых 325000 госпитализируются, а около 5000 умирают [370,402]. При этом на детей первых 5 лет жизни приходится лишь 11%, основное же число погибших пациенты самых старших возрастных групп (старше 70 лет) [17,21,60,138,204,287,289,303,318,350].
Иная ситуация складывается в развивающихся странах: еще несколько лет назад за год в мире от диареи умирало более 3 млн. человек, из которых 1,87 миллиона (60%) – дети младше 5 лет. Восемь из десяти умерших были пациентами раннего возраста [32,60,62,67,177,204,228,229,254,265].
Справедливости ради следует отметить, что в последние годы ситуация в целом стала улучшаться. По данным UNICEF, с 2000 по 2013 годы, общая годовая смертность от диареи среди детей в возрасте до 5 лет уменьшилось более чем на 50% (с 1,2 млн. до 0,6 млн.) [204]. Для сравнения: в 1980 году общая численность умерших от инфекционных диарей была равна примерно 5 миллионам в год [254]. Связано это и с общемировой тенденцией улучшения санитарных условий, и с усовершенствованием подходов к терапии, и с широким распространением оральной регидратации, растущим «ареалом» массового использования вакцин против ротавирусной инфекции и т.п. [146,198, 213,216,284,330,338,381,395,401]. Значимость каждого из названных факторов в каждом из государств, конечно же, неодинакова.
В Российской Федерации по данным Роспотребнадзора заболеваемость ОКИ, вызванными установленными возбудителями достаточно стабильна в последние годы. В 2013 году она составила 153,4 на 100 тыс. населения (против 154,8 в 2012 г. и 149,5 – в 2011 г.). Этот показатель для детей до 17 лет – 671,1 на 100 тыс. (против 670,9 и 649,3, соответственно в предыдущие годы), при этом наиболее пораженными по-прежнему являются дети до года (заболеваемость в этой группе – 2 654,3 на 100 тыс.) [84,92].
Безусловными лидерами заболеваемости на сегодняшний день являются инфекции, вызванные энтеропатогенными вирусами [23,26,27,29,42,44,63,67,116, 127,130,132,145,164,204,225,207,228,229,246,251,255,331,364,368,369,376,394,429, 431]. К их числу относят рота-, норо-, адено-, и астровирусы. Некоторые различия по частоте регистрации той или иной этиологической причины зависят от доступности вакцинации, социального благополучия в стране, ее политики в сфере здравоохранения, экономических и, в немалой мере, от климатических условий и т.д. [141,175-177,193,223]. Так, в Европе и Великобритании частота госпитализаций детей с ротавирусными гастроэнтеритами в период сезонного подъема заболевания достигает 80% [138,202,228,229,254,350]. В Северной Америке и Океании эта цифра составляет уже 37-60% [255,394]. В Южном же полушарии доля ротавирусной инфекции в общей структуре острых гастроэнтеритов колеблется в пределах 30-33% [255].
Методы статистической обработки данных
Под наблюдением находились дети с клиникой острой кишечной инфекции, госпитализированные в профильное отделение Детской клиники РКИБ г.Казани.
Изучение этиологии, сезонных и возрастных особенностей современных ОКИ проводили на основании результатов стандартного лабораторного обследования 7,5 тысяч госпитализированных детей. Выкопировку данных проводили из медицинских карт стационарного больного (форма 003/у): 2260 - в 2012 году, 2774 - в 2013-м, 2498 - в 2014-м. Дополнительно с февраля по март 2012 года с помощью комплекса современных лабораторно-диагностических методов была изучена этиология ОКИ у 60 детей, отобранных методом случайной выборки.
Клинические характеристики бактериальных и вирусных диарей определяли в ходе наблюдения за 2260 пациентами, проходившими лечение в профильном отделении с января по декабрь 2012 года. Было проведено обсервационное ретроспективное исследование, в которое вошли все дети, госпитализированные в стационар за выбранный промежуток времени (генеральная совокупность).
Критериями исключения были: наличие острой неинфекционной патологии (острый аппендицит, перитонит, воспалительные заболевания мочевой системы и пр.), послужившей причиной «ошибочной» госпитализации в РКИБ, в связи с чем, дети переводились в профильные стационары; пациенты из очагов с групповым характером заболевания.
В практическом здравоохранении этиологическая диагностика острых кишечных инфекций, как правило, ограничивается проведением бактериологического исследования и определением антигенов ротавирусов в фекалиях больных. Поэтому для достижения поставленной цели - оптимизации диагностики ОКИ на основе рутинного обследования больных - было принято решение выделить следующие группы пациентов в зависимости от этиологической причины развившейся у них острой диареи: пациенты с ротавирусными гастроэнтеритами (и=728); пациенты с бактериальными диареями, вызванными патогенной микрофлорой (и=147); пациенты с ОКИ неуточненной этиологии (п=1160); прочие («=225), куда включали госпитализированных с бактериально-вирусными диареями. В эту же группу вошли дети с кишечными инфекциями, обусловленными условно-патогенной флорой. Это связано с несколькими причинами: во-первых - небольшим количеством подобных пациентов, которое значимо не влияет на общую изучаемую картину; во-вторых, согласно результатам проведенных ранее исследований, ОКИ, вызванные условно-патогенной флорой (УПФ) не подчиняются каким-либо эпидемиологическим закономерностям, характерным для ОКИ, обусловленных классическими возбудителями. Кроме того, обследование пациентов с острыми диареями, обусловленными УПФ, по понятным причинам, проводится строго по показаниям: детям до года и больным с иммунодефицитными состояниями.
Оценку работоспособности математической модели, построенной для определения вероятной этиологии ОКИ у детей (в основу которой легли результаты клинического наблюдения за 2043 пациентами), проводили на основе изучения данных 463 медицинских карт стационарного больного (форма 003/у) с лабораторно подтвержденным этиологическим диагнозом (144 бактериальной, 144 ротавирусной этиологии, 144 - ОКИ НЭ). Кроме этого, отдельной группой, приближающей наше исследование к реально существующей ситуации, были изучены данные детей с вирусно-бактериальными микст-диареями (31 случай). Отобранные истории болезни заполнялись на пациентов, госпитализированных в РКИБ в 2013 году. Проведенная работа соответствовала дизайну исследования «случай-контроль».
Эффективность предложенного Алгоритма отбора больных для
бактериологического исследования фекалий заболевших на патогенные энтеробактерии (сальмонеллы, шигеллы, эшерихии), оценивали в проспективном исследовании (пилотный проект), которое заключалось в наблюдении за 369 больными ОКИ детьми, госпитализированными в РКИБ с 13 марта по 13 мая 2015 года.
Изучение особенностей ОКИ, протекающих с вторичным ацетонемическим синдромом проводили в ретроспективном сравнительном исследовании с участием 2260 детей, госпитализированных в профильное отделение в 2012 году.
Частоту развития синдрома гиперурикемии и его влияние на течение ОКИ у детей изучали в проспективном когортном исследовании, включавшем наблюдение за 203 госпитализированными, отобранными методом случайной выборки в 2012 году.
Особенности клиники острых кишечных инфекций у детей с сопутствующей патологией изучали в сравнительных исследованиях, включавших наблюдение за пациентами с белково-энергетической недостаточностью, атопическим дерматитом, воспалительными заболеваниями мочевой системы и солевыми диатезами, неинфекционной патологией ЖКТ (исследуемые группы) и без сопутствующих заболеваний (контроль).
Оценку влияния типа вскармливания на клинику ОКИ проводили в ретроспективном когортном исследовании с участием 445 детей первого года жизни, госпитализированными в стационар в 2012 году.
Частоту развития и клинические особенности вторичной дисахаридазной недостаточности в сочетании с ОКИ у детей оценивали в ходе когортного проспективного исследования, включавшего наблюдение за 189 пациентами, отобранных методом случайной выборки в 2011 году.
Клинические особенности различных по этиологии ОКИ
Обобщая представленные на рисунках и таблицах данные, имеет смысл еще раз подчеркнуть, что с каждым годом отмечается выраженное увеличение доли ротавирусных поражений ЖКТ у детей: с 32,2% (95% ДИ 30,3-34,1), 728/2260 – в 2012 году до 42,1% (95% ДИ 40,3-43,9), 1167/2774 – в 2013 и 47,8% (95% ДИ 45,8-49,8), 1193/2498 – в 2014 годах (в среднем на 15,6%). То есть, около половины современных ОКИ у детей в Республике Татарстан обусловлены ротавирусами.
В то же время, постепенно снижается доля бактериальных ОКИ: с 6,5% (95% ДИ 5,5-7,5), 147/2260 – в 2012 году, до 5,9% (95% ДИ 5-6,8), 163/2774 – в 2013 и 5,4% (95% ДИ 4,5-6,3), 135/2498 – в 2014 годах (в среднем на 1,1%).
При этом сохраняется их четкая сезонность: для ротавирусных диарей максимальное число зарегистрированных случаев приходится на март-апрель (весна), для бактериальных – на сентябрь в 2012 году, июль – в 2013 и июнь в 2014 годах (лето-осень).
Группа ОКИ НЭ так же имеет свой сезонный подъем, максимум которого отмечали в октябре 2012 года, августе 2013 и сентябре 2014 годов (лето-осень).
Необходимо отметить, что по данным ДИБ г. Казани на долю бактериальных диарей в 1993-2000 гг. приходилось около 22-38% от всех этиологических диагнозов, включая ОКИ НЭ, а ведущей причиной развития клиники ОКИ у детей были шигеллы и сальмонеллы (до 30%).
Этиологическая расшифровка диагнозов ОКИ у детей с каждым годом улучшается. В первую чередь это происходит за счет улучшения диагностики ротавирусных инфекций, поскольку в течение выбранного для исследования промежутка времени, лабораторной службой внедрялось «поголовное» обследование госпитализированных детей на антигены ротавирусов в фекалиях методом иммунохроматографического анализа (ИХА), что, как наглядно видно на рисунке 3.9, имеет свои положительные результаты.
Сравнение эффективности различных методов диагностики (ПЦР и комбинацию бактериологического обследования фекалий с определением АГ ротавирусов методом ИХА), результаты которых представлены в таблицах 3.1, 3.4 и 3.6, на примере детей, госпитализированных к клиникой ОКИ в нашей республике, показало, что использование молекулярно-генетических методов позволит изменить ситуацию в отношении группы ОКИ НЭ. Так, по нашим данным, число диагнозов, нерасшифрованных этиологически при использовании ПЦР составило 25% (95% ДИ 14-36), 15/60 (таблица 3.1), а рутинных методов – 47% (95% ДИ 45,9-48,1), 3538/7532 (таблица 3.3), р 0,01.
Анализ возрастных особенностей различных по этиологии ОКИ показал, что в структуре ротавирусных гастроэнтеритов преобладали дети от года до 3-х лет (62% (95% ДИ 58,5-65,5), 451/728). В группе бактериальных ОКИ – пациенты раннего возраста (72,8% (95% ДИ 65,6-80), 107/147), что, безусловно, стоит учитывать на этапе долабораторной диагностики этиологии ОКИ. Данные представлены в таблице 3.7.
Число пациентов, госпитализируемых в стационар по поводу клиники ОКИ, в возрасте от года до трех лет было самым большим, что и определяет преобладание именно этой возрастной группы в структуре кишечных инфекций любой этиологии. Это связано с несколькими причинами: во-первых – дети до года, в силу особенностей ухода и вскармливания, относительно реже болеют кишечными инфекциями, во-вторых – большинство детей старше трех лет, как правило, переносят инфекционные диареи в легких формах, не требующих стационарного лечения.
При изучении этиологии кишечных инфекций в разных возрастных группах выявили, что в целом ОКИ НЭ преобладали независимо от возраста госпитализированных, составляя в среднем 40-75%. Результаты представлены на рисунке 3.9.
Рисунок 3.9 – Доля острых кишечных инфекций различной этиологии в разных возрастных группах (%) - Пр. – прочие, ОКИ НЭ – острые кишечные инфекции неуточненной этиологии, БД – бактериальные диареи, РВД – ротавирусные диареи
Частота регистрации бактериальных диарей была низкой во всех возрастных группах. Наибольшей доля бактериальных ОКИ была у детей до года и с 3-х до 7 лет (по 8,1%). Это, по нашему мнению, связано с «перераспределением» долей, поскольку частота регистрации ротавирусных гастроэнтеритов у пациентов этих возрастных групп была ниже (24,5-27,2%), чем у госпитализированных в возрасте 1-3-х лет (42,6%).
К сожалению, при достаточно высокой специфичности, чувствительность теста «возраст» была неудовлетворительной во всех группах. Т.е. предполагать этиологию ОКИ полагаясь только на результаты теста «возраст» нельзя. Тем не менее, в возрастых группах, где специфичность теста близка к 100%, можно с достаточно высокой вероятностью предполагать отсутствие рассматриваемой этиологии заболевания. К примеру, у пациентов 7-14 лет вероятность ротавирусной природы ОКИ крайне мала (Sp 90%). Более того, показатель отношения превалентностей указывает на то, что вероятность диагностики РВИ в этой возрастной группе в 3 раза ниже, чем в прочих (PR 0,3 (95% ДИ 0,2-0,5)). Прогностическая ценность положительного результата (апостериорная вероятность заболевания) также была низкой практически во всех рассматриваемых возрастных группах. «Неустойчивые» результаты предсказательной ценности теста «возраст» не позволяют использовать его в качестве диагностического моно-теста при предварительном определении этиологии ОКИ.
Оценка показателя отношения превалентностей в разных возрастных группах указывает на то, что у детей до года вероятность выявления ротавирусной этиологии ОКИ снижается примерно на 30% (PR 0,7, (95% ДИ 0,6-0,8)) по сравнению с пациентами других возрастов. В группе «от года до трех лет» ситуация обратная: вероятность развития ротавирусных гастроэнтеритов возрастает почти в 2 раза (PR 1,8, (95% ДИ 1,6-2,1)), а применительно к бактериальным диареям это показатель снижается в среднем на 20% (PR 0,8 (95% ДИ 0,5-0,9)).
Клинико-эпидемиологические особенности ОКИ у детей с сопутствующей патологией мочевой системы
Для изучения особенностей синдрома обезвоживания при ОКИ у детей было проведено ретроспективное сравнительное исследование. По результатам взвешивания, клинического осмотра, определения кислотно-щелочного состояния (КЩС) и электролитного состава крови 2258 участников (генеральная совокупность) были распределены по 2 группам. В основную вошли дети с клинико-лабораторными признаками обезвоживания – 1122 ребенка. Доля этих пациентов составила 49,7% (95% ДИ 47,6-51,8). В группу сравнения, т.е. без эксикоза было включено 1136 пациентов, что составило 50,3% (95% ДИ 48,2-52,4) от всех обследованных, р=0,745.
Распределение участников по полу было одинаковым: 50,3% (95% ДИ 47,4-53,2), 564/1122 мальчиков в основной группе и 51,2% (95% ДИ 48,3-54,1), 582/1136 в контроле, р=0,646. Ме возраста в исследуемой группе была равна 2,2, МКР 1,2-3,3 года и статистически значимо не отличалась от группы сравнения (Ме 1,7, МКР 0,99-3 года), р=0,606. Стратификация по степеням выраженности эксикоза дала схожие результаты: медиана возраста в группе с легкой степенью обезвоживания составила 2,1, МКР 1,2-3 года; в группе пациентов с выраженным эксикозом - Ме 2,6, МКР 1,3-4 года. Значимых статистических различий между сравниваемыми группами по полу и возрасту выявлено не было, р 0,05.
В исследуемой группе чаще всего регистрировали эксикоз I степени – у 75,8% (95% ДИ 73,6-78,3), 850/1122 обследованных детей. Легкая степень обезвоживания у 64,6% (95% ДИ 61,4-67,8), 549/850 пациентов сопровождалась развитием кетоацидоза. Данные приведены в таблице 5.1.
Вторичный ацетонемический синдром при выраженных степенях обезвоживания регистрировали в 50-63% случаев. Статистически достоверных различий между степенью эксикоза и частотой развития кетоацидоза выявлено не было, но между этими признаками выявлена корреляция (r=0,22, p 0,0001).
В структуре пациентов с эксикозом преобладали дети в возрасте от 1 года до 7 лет. Данные приведены в таблице 5.2. старше 7 лет 11,1% (9,3-12,9), 125 12,3% (10,4-14,2), 140 0,382 средние возрастные значения Ме 2,2; МКР 1,2-3,3 Ме 1,7; МКР 0,99-3 0,001 коэффициент корелляции r=0,04, p=0,078 Прогностическая ценность положительного результата теста «возраст» для прогнозирования развития обезвоживания мало информативна (30-60%). Тем не менее, у детей до года вероятность выявления эксикоза при ОКИ почти в 2 раза ниже, чем в других возрастных группах (PR 0,6 (95% ДИ 0,5-0,7)).
У детей до года эксикоз при ОКИ действительно развивается достоверно реже, чем в других возрастных группах. На наш взгляд, в качестве «определяющего фактора» в данном случае, выступает этиология заболевания со своими возрастными и клиническими особенностями, а так же положительное влияние грудного вскармливания . У детей до года преобладают бактериальные ОКИ, при которых, как будет показано ниже, эксикоз развивается достоверно реже. У детей старше года – на первом месте в качестве причины развития острых инфекционных диарей регистрируют ротавирусы, которые ответственны за развитие большинства случаев обезвоживания.
Все дети с клиникой ОКИ поступали в стационар примерно в первые 2-е суток от начала заболевания (Ме 2 сут., МКР 1-5), р=0,129. При сравнении сроков госпитализации между группами с разной степенью выраженности обезвоживания и его отсутствием, статистически значимых различий также не выявили, р=0,741 и р=0,652.
Чаще всего симптомы дегидратации регистрировали в зимне-весенний период. Это связано с тем, что обезвоживание, как будет показано ниже, ассоциировано с ротавирусными диареями, сезонный подъем которых как раз совпадает с холодным периодом года. Данные приведены в таблице 5.3. Таблица 5.3 – Сезонные характеристики острых кишечных инфекций, протекающих с обезвоживанием (n=2258) Сезон года Эксикоз+ n=1122 Эксикоз-, n=1136 р, PR (95% ДИ) доля в % (95% ДИ), абс.число в группе осень (1) 20,4% (18-22,8), 229 26,2% (23,6-28,8), 298 0,001 Тест «осень» для диагностики Эк: Se 0,2, Sp 0,7, PV+ 0,4, PV- 0,5, LR+ 0,7, LR- 0,9, PR 0,8 (0,7-0,9) зима (2) 33,4% (30,6-36,2), 375 22,3% (19,9-24,7), 265 0,001 Si Тест «зима» д 0,3, Sp 0,8, PV+ 0,6, PV- 0,5 ля диагностики Эк: , LR+ 1,5, LR- 1,1, PR 1,3 (1 ,2-1,4) весна (3) 27,7% (25,1-30,3), 311 21% (18,7-23,3), 239 0,001 Si Тест «весна» д 0,3, Sp 0,8, PV+ 0,6, PV- 0,5 ля диагностики Эк: , LR+ 1,5, LR- 1,1, PR 1,2 (1 ,1-1,3) лето (4) 18,5% (16,2-20,8), 207 29,4% (26,8-32), 334 0,001 Si Тест «лето» д 0,2, Sp 0,7, PV+ 0,4, PV- 0,5 ля диагностики Эк: , LR+ 0,7, LR- 0,9, PR 0,7 (0 ,6-0,8) рі-2 0,001,рі-з 0,001, pi-4=0,240, p2-3=0,003,Р2-4 0,001,РЗ-4 0,001 p i-2=0,108, piрі-4=0,091,р2-з=0,189,р2-4=0,001,рз-4 0,001 К сожалению, чувствительность и прогностическая значимость теста «сезонность» были неудовлетворительными, поэтому предполагать с высокой долей вероятность развитие обезвоживания, ориентируясь только на этот показатель невозможно. Тем не менее, прогнозируя особенности течения заболевания, следует иметь в виду, что риск развития эксикоза в холодный период года (зима-весна) в 1,2-1,3 раза выше.