Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Проблемы и перспективы выхаживания недоношенных детей
1.2. Особенности постнатальной адаптации недоношенных 16
1.3. Клинико-инструментальная характеристика адаптационного периода сердечно-сосудистой системы у недоношенных 19
1.4. Метаболизм карнитина в организме недоношенных детей 28
1.5. Основные причины энергетического дефицита и способы его устранения у недоношенных новорожденных 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика исследуемой группы 40
2.2. Характеристика лекарственных препаратов, используемых в исследовании 44
2.3. Клинические и инструментальные методы исследования 47
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 49
ГЛАВА 3. Изучение структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой и центральной нервной систем у недоношенных новорожденных 46
3.1 Клинико-анамнестическая характеристика детей исследуемых групп 50
3.2 Анализ результатов стандартной электрокардиографии у новорожденных исследуемых групп 66
3.3 Анализ результатов эхокардиографии у новорожденных исследуемых групп 73
3.4 Анализ данных Холтеровского мониторирования у новорожденных исследуемых групп 85
3.5 Анализ результатов нейросонографии у новорожденных исследуемых групп 93
Глава 4. Изучение карнитинового статуса у недоношенных новорожденных 98
ГЛАВА 5. Изучение эффективности дотации элькара у недоношенных новорожденных 107
Заключение 159
Выводы 161
Практические рекомендации 163
Список использованной литературы
- Особенности постнатальной адаптации недоношенных
- Основные причины энергетического дефицита и способы его устранения у недоношенных новорожденных
- Клинические и инструментальные методы исследования
- Анализ данных Холтеровского мониторирования у новорожденных исследуемых групп
Особенности постнатальной адаптации недоношенных
Антенатальный стресс, лежащий в основе рождения ребенка с малой массой тела, в свою очередь отражается на морфологической и функциональной характеристике органов и систем, претерпевающих интенсивный рост и ремоделирование на всех этапах онтогенеза. Факторы, приводящие к задержке внутриутробного развития, дефициту массы тела при рождении, способны стойко изменить структуру тела, нарушить метаболическую стабильность, снизить уровень адаптационных возможностей организма, опосредуемых, главным образом, через деятельность нервной, эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой систем организма [63].
Безусловно, состояние недоношенных после рождения и динамика постнатальной перестройки всех функций организма, определяются не только степенью морфо-функциональной зрелости и адаптационными возможностями, но и условиями антенатального существования плода, среди которых большое значение имеет перинатальная гипоксия [17,18]. Дети, рожденные с крайней степенью морфо-функциональной незрелости, испытывают колоссальное напряжение, касающееся практически всех систем организма [19].
Гипоксия, в различных формах и степенях своего проявления, является одним из главных повреждающих факторов перинатального периода. Под ее влиянием нарушается нормальное функционирование дыхательной цепи с развитием митохондриальной недостаточности, запускается процесс программируемой гибели митохондрий и образования свободных радикалов, способствуя значительным сдвигам мембранного потенциала, развитию электролитного дисбаланса и метаболического ацидоза, нарушая функционирование внутриклеточных ферментов, приводя к возникновению целого комплекса метаболических нарушений, проявляющихся синдромами поражения различных органов и систем [21]. А органы обеспечения, такие как головной мозг и сердце, являются наиболее чувствительными к ее воздействию [22-24].
По многочисленным исследованиям доказано, что мозг плода и новорожденного наиболее подвержен воздействию вредных влияний. В структуре заболеваемости новорожденных перинатальные поражения ЦНС занимают одно из важных мест по частоте и значимости для дальнейшего нервно-психического развития ребенка. По данным ряда авторов [25-27], частота поражения нервной системы составляет 60-80%. Среди выживших глубоконедоношенных новорожденных органическая патология ЦНС формируется в 50% случаев и более, а число здоровых не превышает 10-20% из 100 родившихся.
Более тревожное положение наблюдается у детей с ЭНМТ при рождении: выжившие составляют 15-36%, среди них частота тяжелых инвалидизирующих расстройств достигает 85-92%. При этом из 100 родившихся здоровые дети составляют всего 8-15% [28]. Дети с очень низкой и экстремально низкой массой тела имеют анатомо-физиологические особенности, объясняющие возникновение у них поражения нервной системы. Большинство тяжелых неврологических осложнений возникают в первые часы и сутки жизни.
Наиболее незрелым к моменту рождения является мозжечок, недостаточно развита кора полушарий, особенно височных областей [33]. Перинатальные повреждающие факторы и срыв адаптации новорожденного к внеутробной жизни может нарушить даже генетически детерминированное нормальное развитие и дифференцировку нейронов [35,36]. Наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов перивентрикулярные зоны, являющиеся к моменту рождения у недоношенных детей наиболее зрелыми и, соответственно, более чувствительными. Кровоток в этих участках мозга лишен механизмов ауторегуляции и напрямую зависит от состояния системной гемодинамики, нарушения которой могут быть причиной как гипоперфузии и ишемии белого вещества, вплоть до развития некрозов, так и внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) [29,30,31].
Помимо структурных изменений, у глубоконедоношенных детей также отмечаются особенности формирования биоэлектрической активности головного мозга, сохраняется задержка формирования функциональной активности головного мозга, что может отражать нарушение процессов системных отношений в структурах головного мозга, отражать степень зрелости и глубину его поражения [32].
В то же время в ряде исследований установлено, что у новорожденных при церебральных повреждениях имеются потенциальные компенсационные возможности головного мозга, находящегося в стадии бурного развития. При адекватной и своевременной реабилитации резервы компенсации головного мозга способствуют частичному или полному восстановлению неврологических функций даже у крайне незрелых детей. К феноменам самозащиты мозга в неонатальном периоде относятся: ауторегуляция мозгового кровотока и перераспределение крови; нейропластичность развивающегося мозга – реиннервация, снижение метаболических потребностей и метаболической активности мозга; сохранение способности к дальнейшему функционированию нервных клеток, испытавших гипоксию [37-40].
По литературным данным наблюдение за детьми, рожденными с экстремально низкой массой, показало высокую распространенность инвалидности среди этой группы детей, основными причинами которой становятся церебральный паралич, слепота, глухота и когнитивные нарушения [41-43,44].
Основные причины энергетического дефицита и способы его устранения у недоношенных новорожденных
Таким образом, перенесенная пренатальная, интранатальная и постнатальная асфиксия, тип родоразрешения оказывают влияние на адаптационные механизмы недоношенных новорожденных. Тяжесть соматического состояния (респираторный дистресс синдром и/или пневмония, недостаточность кровообращения и т.д.), приводя к постнатальной гипоксии, могут служить дополнительным повреждающим фактором, усугубляя тем самым поражение ЦНС и ССС.
Исследование ССС у новорожденных, включенных в исследование, выявило следующие закономерности. Наиболее часто встречающимся симптомом в обследуемых группах был цианоз кожных покровов различной степени выраженности, который был сопоставим в подгруппах у недоношенных с различным весом при рождении и составил 56 – 64%, а у детей группы сравненияв 2 раза реже соответственно (р 0,001). У детей, рожденных с ОНМТ и ЭНМТ, также как и у детей с весом до 2000 г. достоверно чаще выявлялось тахипноэ (у 55% против 28% новорожденных с весом более 2000 г. соответственно, р 0,005), при этом выявляемость одышки у детей с тяжелой ЦИ была существенно выше (88,97% и 67,74% в основной группе и группе сравнения соответственно, р0,05). У детей группы контроля дыхательных нарушений не отмечалось. Мраморность кожных покровов регистрировалась у всех новорожденных основной группы, что свидетельствовало о наличии выраженных вегетативных нарушений. У детей группы сравнения данный симптом выявлялся реже в 1,5 раза соответственно. Аускультативная характеристика сердца у детей всех групп сравнения не отличалась специфичностью и была представлена систолическим шумом над областью сердца и приглушенность сердечных тонов. Однако, выраженность данной симптоматики нарастала пропорционально степени недоношенности, что свидетельствовало о большей выраженности нарушений со стороны ССС в данных группах обследуемых. Приглушение сердечных тонов имело место у большинства глубоконедоношенных новорожденных основной группы (в 93% случаев), причем частота встречаемости данного симптома резко уменьшалась с повышением степени зрелости детей (от 54-69 % в основной группе и до 32% в группе сравнения соответственно, р 0,001). Систолический шум в раннем неонатальном периоде у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ встречался в 25% случаев, у детей основной группы с большим весом и группы сравнения частота этого симптома была в сопоставимых значениях (16 – 14%, р0,05). У 1 ребенка с очень низкой массой тела имело место выраженная брадиаритмия. В то время как у детей с низкой массой тела при рождении (1500-2500г.) несколько чаще выявлялась аритмия в виде тахи- или брадикардии (у 12,9% и 6,34% соответственно, р 0,005). (Рис.3.6). 1-тахипноэ; 2-цианоз/акроцианоз; 3-приглушенность тонов; 4-шум; 5-аритмия
Примечание: - достоверность различий показателей детей различного ГВ основной группы от группы сравнения при p 0,001; - достоверность различий при p 0,005.
Клиническая представленность и выраженность постгипоксической дезадаптации ЦНС напрямую связано со степенью перенесенной гипоксии и морфо-функциональной зрелости новорожденного. Неврологический статус оценивался синдромологически в соответствии с классификацией перинатальных поражений ЦНС с учетом особенностей недоношенных новорожденных (РАСПМ, 2000).
В неврологическом статусе у глубоконедоношенных новорожденных значительно превалировал синдром угнетения, который в данной подгруппе встречался у 88,97%, причем достоверно чаще у детей с ЭНМТ (р 0,001). У пациентов с массой тела 1500-2500г. синдром угнетения наблюдался в 1,5 – 2 раза реже (р 0,001) после перенесенной тяжелой ЦИ. При этом у доношенных новорожденных с ЦИ процент встречаемости по данному показателю составил только 28% (р 0,001). В контрольной группе синдром угнетения не регистрировался. Двигательная активность была снижена более чем у 2/3 новорожденных основной группы. У всех глубоконедоношенных детей отмечалась мышечная гипотония, гипорефлексия и быстрая истощаемость безусловных рефлексов, как результат более выраженного и тяжелого поражения ЦНС. Следует обратить внимание, что снижение нервно-рефлекторной возбудимости было только у 1/3 детей с массой тела до 2500 г. (р 0,005) У более зрелых детей из группы сравнения и в группе контроля данных изменений не отмечено (р 0,001). Синдром двигательных нарушений и повышенной нервно-рефлекторной возбудимости достоверно чаще регистрировались в группе сравнения и у детей основной группы с массой тела более 2000г. по сравнению с менее зрелыми новорожденными, составив соответственно 34-39% против 11-19 % (р 0,001). Различные проявления судорожного синдрома, как одни из клинических маркеров тяжести перинатального поражения ЦНС даже при однократном выявлении, имели место у 3-7% детей основной группы, и в единичных случаях в группе сравненя. Глазная симптоматика (в виде горизонтального и ротаторного нистагма, симптома Грефе) была представлена у 10% детей основной группы и лишь в единичных случаях в группе сравнения. Приступы апноэ зарегистрированы – у 45,7 % глубоконедоношенных детей. Выбухание большого родничка, длительный судорожный синдром и кома диагностированы в основоной группе у 29,9% новорожденных (преимущественно у детей с ЭНМТ) с массивными ВЖК.
Клинические и инструментальные методы исследования
При сравнении уровня общего карнитина у детей рожденных естественным и оперативным путем достоверных различий между группами выявлено не было, p0,05. Однако, по всем показателям у недоношенных детей, рожденных оперативным путем, отмечалась тенденция к более низким значениям карнитина, чем у детей группы сравнения (p 0,005). Анализируя полученные данные в группах у новорожденных рожденных путем кесарева сечения, были выявлены относительно высокие показатели свободного карнитина (табл. 4.3). Это, вероятно, связано с напряжением энергетических ресурсов у новорожденных при оперативном родоразрешении. Так у детей с весом менее 1500г. значения свободного карнитина составили в среднем 33,908±1,078 мкмоль/л, у детей до 2000г. несколько выше - 38,387±4,532 мкмоль/л, а у новорожденных с весом более 2500 г. было значительное превышение возрастных норм по данному показателю (40-47 мкмоль/л, p 0,005). Уровень ацилкарнитинов в группах составил 15,4 - 18,3 мкмоль/л без статистически значимых различий. Только в подгруппе новорожденных с ОНМТ рожденных оперативным путем (в основном у детей со ЗВУР) был установлен повышенный уровень связанного карнитина (в среднем 20,572±2,350 мкмоль/л), свидетельствуя о нарушении транспорта или дефекте потребления карнитина (Леонтьева И.В., Белозеров И.М., 2012). Соотношение ацилкарнитинов и свободного карнитина в крови у всех детей находилось в пределах нормальных значений и без достоверных различий между группами.
В нашем исследовании было проанализировано динамические изменения уровней карнитина в раннем неонатальном периоде (рис. 4.2). Первые трое суток являются самым критическим периодом для перестройки метаболических процессов к внеутробному существованию, что и доказали полученные данные. Содержание общего карнитина у глубоконедоношенных новорожденных в первые сутки жизни было на высоких значениях (в пределах 55-98 мкмоль/л), составляя в среднем 76,55±6,3 мкмоль/л, р 0,001. Эти данные статистически значимо превышали данные детей, рожденных с более высокой массой тела (64,149±5,423 _ у детей со II степенью недоношенности 56,112±5,196- у детей с I степенью недоношенности, 64,309±0,328 - у доношенных детей, р0,001). Столь высокие цифры карнитина у глубоконедоношенных детей в первые сутки жизни могут быть связаны с рядом факторов: - повышенным образованием эндогенного карнитина на данных сроках гестации; - за счет трансплацентарной передачи материнского карнитина; - на фоне стрессовой реакции организма ребенка на преждевременные роды (особенно при оперативном родоразрешении), в условиях которых происходит резкое изменение путей метаболизма с активацией катаболизма. К концу раннего неонатального периода у детей с ЭНМТ и ОНМТ отмечалось резкое падение значений общего карнитина, р 0,001. Данные изменения связаны с глубокой морфо-функциональной незрелостью всего организма, ограниченной способностью к биосинтезу L-карнитина, незрелостью ферментных систем, участвующих в транспорте и обмене карнитина, нарушением всасывания L-карнитина в желудочно-кишечном тракте, низком запасе эндогенного карнитина в мышцах, отсутсвием экзогенного пополнения карнитина из грудного молока или специализированных смесей (т.к. по тяжести состояния данный контингент пациентов вынужден находится на парентеральном питании). Очевидно у недоношенных новорожденных большего гестационного возраста, с большим весом при рождении также отмечалась тенденция к снижению уровня общего карнитина к 7 суткам жизни. Однако, это не носило столь выраженный характер, р 0,05. У доношенных новорожденных цифры карнитина за весь ранний неонатальный период были стабильны.
У детей с ЭНМТ и ОНМТ также имелись различия между показателями карнитинового статуса (рис. 4.3). Для новорожденных с весом менее 1000 г. были характеры высокие цифры общего карнитина в первые сутки жизни по отношению к новорожденным с весом менее 1500 г. (в среднем 98,659 ± 6,894 к 56,442± 2,591 соответственно, р 0,001). Уровень свободного карнитина в структуре общего у детей с ЭНМТ составил 84%, в то время как у детей с ОНМТ 68%, p 0,001. Уровень связанного карнитина в раннем неонатальном периоде у глубоконедоношенных новорожденных был в сопоставимых значениях. К 7 суткам как у детей с ЭНМТ, так и у детей с ОНМТ наблюдается общая тенденция к снижению общего карнитина (до 45,667 ± 6,293 и 36,271± 2,855 соответственно, p 0,001) в основном за счет свободного карнитина. Доля свободного карнитина в структуре общего к концу неонатального периода составила 71% и 68% соответственно без достоверных различий. Уровень связанного карнитина у детей с ЭНМТ к 7 суткам остался на прежнем значении; однако, у новорожденных с ОНМТ отмечена тенденция (p 0,05) к снижению показателя связанного карнитина.
В ходе исследования была выявлена обратная зависимость между концентрацией свободного карнитина и массой тела при рождении (r = - 0,853, р=0,000), прямая зависимость концентрации ацилкарнитинов и выраженности ЗВУР (r =0,904, р=0,000). Высокий уровень свободного карнитина ассоциировался с выраженностью мышечной гипотонии у глубоконедоношенных детей ( rs=562, р=0,003), дыхательных расстройств и потребности в респираторной поддержке (rs=0,876 и rs=0,943, p=0,000). Также обнаружена корреляционная связь между высокими значениями свободного карнитина и дилатационными изменениями полостей и размерами фетальных коммуникаций у глубоконедоношенных новорожденных (rs=0,908 и rs=0,927 соответственно при p=0,000).
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у новорожденных, вне зависимости от гестационного возраста и массы тела при рождении, в первые сутки жизни в среднем регистрировались нормальные значения общего карнитина и несколько высокое содержание свободного карнитина в периферической крови, особенно у глубоконедоношенных новорожденных. Однако, у недоношенных, в отличие от доношенных новорожденных, особенно у детей с ЭНМТ и ОНМТ к концу раннего неонатального периода отмечалось выраженное снижение концентрации карнитина в периферической крови, что связано с ограниченными эндогенными запасами карнитина в тканях и выраженной морфо-функциональной незрелостью организма в целом.
Анализ данных Холтеровского мониторирования у новорожденных исследуемых групп
В связи с переходом России на новые критерии живорожденности, принятые ВОЗ (приказ Минздравсоцразвития РФ 1687н от 27.12.2011 г), отмечается тенденция к увеличению удельного веса недоношенных новорожденных, в частности, детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Эта категория детей является самой проблемной группой, т.к. по тяжести своего состояния требует интенсивного, длительного и довольно дорогостоящего лечения и медобслуживания, в связи с глубокой функциональной незрелостью всех органов и систем и низких адаптационных возможностей организма (Е.Н. Байбарина, 2010; Ю.С. Александрович, В.И. Горбачев и соавт., 2010, Н.Н. Володин, 2013). Безусловно, состояние недоношенных после рождения и динамика постнатальной перестройки всех функций организма, определяются не только степенью морфо-функциональной зрелости и адаптационными возможностями, но и условиями антенатального существования плода, среди которых большое значение имеет перинатальная гипоксия (Котлукова Н. П., 2007; Козлова Е. М. и др. 2009; Чугунова О. Л. и др., 2010; Shah P. et al., 2007; Barnett C. P. et al., 2005).
Также одной из причин, усугубляющих и пролонгирующих проявления постнатальной дезадаптации у недоношенных, является карнитиновая недостаточность (Брин И.Л., 2005, Гармаева В.В.,2007, Горбань Т.С., Дегтярёва М. В., 2011, Алямовская Г.А., 2012, Ковтун О.П., 2012). Кроме того, в экспериментальных, а затем и клинических работах, было показано участие карнитина в процессах созревания легких и, в частности, синтеза сурфактанта, что является жизненно важным для глубоконедоношенных детей (Гармаева В.В., 2007, Сухоруков В.С., 2008). Доказано значение карнитинового дефицита в развитии дисфункции миокарда и сердечной недостаточности у новорожденных детей (Гнусаев С.Ф., 2005, Балыкова Л.А., 2009, Robert SY Lee,2009, Горбань Т.С., 2011). Единственным способом восполнения дефицита карнитина в организме недоношенных новорожденных является его дотация извне.
Однако, на данное время исследования уровня карнитина у детей различного гестационного возраста в динамике находятся только на этапе исследования. Также до настоящего времени комплексного динамического исследования уровня карнитинового статуса и влияния экзогенного введения карнитина на состояние ССС и ЦНС у глубоконедоношенных новорожденных не проводилось, что и определило цель нашей работы.
Исследование проведено на базе ГБУЗ РМ «Детская республиканская клиническая больница №1», ГБУЗ РМ «Мордовский республиканский клинический перинатальнй центр и ГБУЗ НО «Центральная городская больница г.Арзамаса» с 2008 по 2014 гг. , включавшее 348 новорожденных различного гестационного возраста находившихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации новорожденных, патологии новорожденных и II-го этапа выхаживания недоношенных в период 2008-2014 гг.. Все дети имели в анамнезе указания на перенесенную острую или хроническую гипоксию и/или церебральную ишемию по данным клинико-инструментального обследования.
Исследование проведено в 2 этапа. На 1 этапе изучено состояние ССС и уровень общего карнитина и его фракций в плазме крови недоношенных детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию (основная группа n=252), в сравнении с доношенными детьми 38 недели гестации и с весом более 2500г, с последствиями перенесенной перинатальной гипоксии в виде церебральной ишемии 1-2 ст тяжести при рождении (группа сравнения n=56) и здоровыми доношенными новорожденными, рожденных от физиологичных беременности и родов (контрольная группа n=40). Далее 100 новорожденным различного гестационного возраста, отобранным методом случайной выборки, проведена оценка уровня общего, свободного и связанного карнитина в капиллярной крови. На II этапе проведено простое открытое клиническое исследование эффективности препарата L-карнитин в комплексной терапии последствий перенесенной гипоксии, в частности при лечении постгипоксической кардиопатии, у 150 недоношенных детей, различного гестационного возраста.
При изучении перинатального анамнеза детей групп сравнения, отклонения были выявлены у всех пациентов. Спектр патологии был сопоставим с некоторым преобладанием патологии у матерей недоношенных детей. Ведущее место среди экстрагенитальной патологии у матерей, родивших недоношенных детей, преимущественно с ЭНМТ и ОНМТ, занимали заболевания сердечно-сосудистой системы (в основном это были гипертоническая болезнь или нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу), пиелонефрит и ожирение (р 0,05). Значимыми из патологии беременности были: преэклампсия, хроническая фетоплацентарная недостаточность, нарушение маточно-плацентарного кровотока с исходом в синдром задержки внутриутробного развития плода. Многоплодная беременность чаще выявлялась у матерей детей с ЭНМТ и ОНМТ (р 0,005). Сочетанные урогенитальные инфекции и атипичные инфекции в различной степени активности были выявлены в основной группе, преимущественно у матерей детей с ЭНМТ (р 0,001). Самопроизвольные выкидыши и замершие беременности также достоверно чаще регистрировались у матерей основной группы (р 0,001). Средний возраст женщин, родивших недоношенных новорожденных был значимо больше, чем в группах сравнения (р 0,005). У 50% женщин, родоразрешенных в сроке глубоко недоношенной беременности, роды проводились оперативным путем. В15 случаях (11,8%) в основной группе беременность наступила в результате вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение), в группе сравнения – только в 2-х случаях (3,17%, р 0,05).
Тяжесть состояния недоношенных новорожденных включенных в исследование, на этапе родильного дома и первых суток пребывания в стационаре была в первую очередь связана с морфо-функциональной незрелостью, перенесенной церебральной ишемией (ЦИ), диагноз и степень тяжести которой устанавливалась в соответствии с «Классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных» (2002), дыхательной недостаточностью различного генеза, а также гемо- и ликвородинамическими нарушениями. Средний балл по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте был также достоверно ниже у недоношенных новорожденных (в среднем 4/6 баллов, р 0,001), глубоконедоношенные новорожденные по тяжести состояния при рождении были оценены в среднем на 2/5 баллов (р 0,001). В основной группе в состоянии тяжелой асфиксии (2-3 балла по шкале Апгар) или кардиореспираторной депрессии родилась основная масса детей (р 0,001). Задержка внутриутробного развития была выявлена только в основной группе у 1/3 детей (р 0,001). Перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии потребовался более половины недоношенным (в 65,5% случаев против 14,3% в группе сравнения, р 0,001). Из них около 82% глубоконедоношенных детей нуждались в лечении в условиях ОРИТН с респираторной поддержкой и зондовым питанием, новорожденных с весом более 1500г. были переведены в ОРИТН, а среди детей с весом более 2000 г. – только часть, р 0,001. Данная зависимость была обратно пропорциональна степени гестации. Параллельно с утяжелением степени недоношенности нарастал процент встречаемости РДС, внутриутробной пневмонии, вентиляторассоциированной пневмонии, бронхообструктивного синдрома, синдрома апноэ, персистирования фетальных коммуникаций, геморрагического синдрома, ретинопатии недоношенных, р 0,001(рис.1).