Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Аллергический ринит, как предиктор риска формирования бронхиальной астмы, и факторы, влияющие на механизмы ее развития (обзор литературы) 11
1.1. Роль внешних и внутренних предрасполагающих факторов риска в развитии бронхиальной астмы и аллергического ринита 11
1.2. Показатели аллергического воспаления 18
1.3. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы 22
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объект исследования 25
2.2. Методы исследования 28
Глава 3. Сравнительная характеристика клинико-анамнестических факторов у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом 36
Глава 4. Цитологический спектр назального и бронхиального секретов, неспецифическая реактивность бронхиального дерева и их роль в формировании аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей 62
4.1. Сравнительная оценка результатов цитологического исследования назального и бронхиального секретов у обследованных детей 62
4.2. Изучение неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей 69
4.3. Влияние различных факторов на формирование неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей 78
ГЛАВА 5. Прогнозирование риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом 85
Заключение 97
Практические рекомендации 107
Список сокращений и условных обозначений 108
Список литературы
- Показатели аллергического воспаления
- Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы
- Изучение неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей
- Влияние различных факторов на формирование неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей
Введение к работе
Актуальность темы. Ежегодно во всем мире регистрируется рост
аллергических заболеваний (до 40% больных в популяции), охвативший
население большинства стран мира в конце прошлого века и имеющий тенден
цию к дальнейшему увеличению в ХХI веке (Василевский И.В., 2011;
Новиков Д.К., 2013; Гуртовая М. Н., 2014; Mallol J. et al., 2013). Анализ распро
страненности симптомов аллергических заболеваний у детей в рамках
программы ISAAC в Гродненской области Республики Беларусь продемонстри
ровал, что симптомы текущего ринита встречались у 23,3% школьников 6–7 лет
и 38,7% учащихся 13–14 лет, анкетирование школьников г. Томска и Томской
области выявило наличие астмоподобных симптомов среди учащихся 1- и 8-х
классов – в 9,78% случаев (Камалтынова Е.М., 2013; Хоха Р.Н., 2014).
Больные с аллергическим ринитом (АР) в 19–38% случаев страдают бронхиальной астмой (БА), в тоже время около 80% больных астмой имеют ринит (Ревякина В.А., 2011; Царева Ю.А., 2012; Иванова Н.А., 2014; Ненашева Н. М., 2014). Поэтому многие авторы, опираясь на общность механизмов воспаления и общий генетический фон, рассматривают БА и АР как единую болезнь (« one way, one disease, allergic rhinobronchitis») (Геппе Н.А., 2009; Зарипова Т.Н., 2013; Гималова Г.Ф., 2014).
Имеющиеся критерии риска БА у детей с АР разрозненны и их прогно
стическое значение окончательно не установлено. При этом отсутствуют
исследования по выявлению комплекса наиболее информативных
прогностических критериев.
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные не позволяют полностью решить все имеющиеся вопросы и обуславливают необходимость дальнейшей разработки методов раннего, доклинического прогнозирования потенциального риска развития БА у детей с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР).
4 Цель исследования. Разработать комплекс критериев ранней диагностики и прогнозирования риска бронхиальной астмы у детей, страдающих персисти-рующим аллергическим ринитом.
Задачи исследования:
1. Выявить основные факторы, способствующие формированию бронхи
альной астмы у детей, страдающих персистирующим аллергическим ринитом.
2. Определить значение уровня эозинофилов в слизистой оболочке
верхних и нижних дыхательных путей у детей с персистирующим
аллергическим ринитом для ранней диагностики и прогнозирования риска
бронхиальной астмы.
-
Установить значение неспецифической реактивности бронхиального дерева у детей с персистирующим аллергическим ринитом в качестве критерия риска бронхиальной астмы.
-
Разработать алгоритм ранней диагностики и прогнозирования риска бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.
Научная новизна. Определена диагностическая значимость наиболее
важных критериев риска бронхиальной астмы у детей с аллергическим
ринитом, к которым относятся клинико-анамнестические данные,
цитологическая картина назального и бронхиального секретов, уровень эозинофилов и общего IgE в периферической крови, неспецифическая реактивность бронхиального дерева.
Доказана положительная корреляционная зависимость между
выраженностью гиперреактивности бронхиального дерева и уровнем эозинофилов в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей у всех детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта.
Установлено, что уровень эозинофилов периферической крови и назального секрета более 10%, бронхиального секрета более 5%, гипериммуноглобулинемия Е более 300 МЕ/мл, наличие средней степени выраженности гиперреактивности бронхиального дерева отражают активность воспалительного процесса в дыхательных путях и являются наиболее
5 информативными для оценки риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.
Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между
выраженностью гиперреактивности бронхиального дерева и длительностью течения бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей.
Разработан комплекс диагностических мероприятий, позволяющий повысить достоверность ранней диагностики риска бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.
Практическая значимость работы. Разработан алгоритм
прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у пациентов с
персистирующим аллергическим ринитом на основании комплексной балльной
оценки клинико-анамнестических данных, уровней эозинофилов в
периферической крови, назальном и бронхиальном секретах, общего IgE в сыворотке крови и степени неспецифической реактивности бронхиального дерева.
Установлена высокая информативность определения гиперреактивности
бронхов и клеточного состава назального и бронхиального секретов в
прогнозировании бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом, что следует учитывать при наблюдении за детьми данной группы.
Количественная оценка риска бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом с применением предложенного алгоритма позволит проводить персонифицированную профилактику астмы с целью повышения ее эффективности.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Выявлены факторы риска бронхиальной астмы у детей, страдающих
персистирующим аллергическим ринитом, определение которых позволит
проводить профилактические мероприятия по снижению заболеваемости
бронхиальной астмой.
2. Уровень эозинофилов периферической крови, назального и бронхиаль
ного секретов, гипериммуноглобулинемия Е и выраженность неспецифической
реактивности бронхиального дерева являются наиболее значимыми
6 и информативными показателями для прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом.
3. Степень гиперреактивности бронхиального дерева коррелирует с
активностью аллергического воспаления бронхов, что следует учитывать при
оценке риска бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом в качестве
важного критерия.
4. Разработанный диагностический алгоритм позволяет прогнозировать
формирование бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим
ринитом и проводить в дальнейшем персонифицированные профилактические
мероприятия.
Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение.
Результаты диссертационного исследования внедрены в практику
ГБУЗ РБ ДП № 8 и ГБУЗ РБ ГДКБ № 17 г. Уфы. Основные теоретические положения и практические рекомендации используются в практических занятиях и лекциях врачей – педиатров ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. По результатам диссертационной работы подготовлено информационно-методическое письмо «Прогнозирование формирования бронхиальной астмы у детей с персистирующим аллергическим ринитом» для врачей – педиатров, аллергологов-иммунологов, пульмонологов, оториноларингологов (Уфа, 2014).
Личный вклад автора. Автором разработана карта, с помощью которой осуществлялся опрос родителей и пациентов, лично проводилось обследование всех детей, включенных в исследование. В ходе сбора материала освоена методика и оценка результатов проведения цитологического исследование назального и бронхиального секретов, теста на гиперреактивность бронхиального дерева, проведена статистическая обработка результатов. Весь материал диссертации переработан и проанализирован автором самостоятельно, подготовлены выводы и практические рекомендации.
Апробация диссертации. Апробация диссертации проведена на межка
федральном заседании кафедр госпитальной педиатрии, педиатрии ИДПО, по
ликлинической и неотложной педиатрии с курсом ИДПО, факультет-
7 ской педиатрии с курсами педиатрии, неонатологии и симуляционным центром ИДПО, пропедевтики детских болезней совместно с Проблемной комиссией «Особенности детского организма в норме и при патологии» ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, протокол № 25 от 28 августа 2015 г. Диссертационное исследование одобрено Экспертным советом по биомедицинской этике по клиническим дисциплинам ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России в 2011 г.
Основные положения диссертации доложены на X Международном
Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и
иммунофармакологии», посвященного 100-летию со дня рождения академика АМН А. Д. Адо (Казань, 2009); VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоохранению» (Москва, 2010); XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011); XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014).
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 печатных работ, из них 4 – в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационной работы.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности.
Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 – "Педиатрия (медицинские науки)", охватывающей проблемы изучения здоровья ребенка в процессе его развития, физиологии и патологии детского возраста, а также разработки методов диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Основное внимание уделяется патологии детей раннего, дошкольного и школьного возраста, внутренним болезням ребенка (пп. 3 и 6 области исследования).
8 Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах печатного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 20 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический показатель включает 280 источников, из них 213 отечественных и 67 зарубежных авторов.
Показатели аллергического воспаления
Теория мультифакториального наследования аллергических заболеваний респираторного тракта – БА и АР, учитывающая комплексное воздействие генетических и средовых факторов, была основана еще в 50–60-е годы XX вв. [109, 118, 169]. Для данного типа болезней характерны: семейная подверженность и наличие патогенетических маркеров предрасположения, вариабильность проявлений, во многих случаях – различие клинической симптоматики в зависимости от пола и возраста, ослабление тяжести заболевания при уменьшении степени родства, повышение риска повторного рождения больных детей [21, 25, 253].
Все известные предрасполагающие факторы риска реализации БА и АР делятся на две большие группы – внутренние и внешние. Внутренние (врожденные) причины определяют генетическую предрасположенность формирования заболевания, атопию, ГРБ и на сегодняшний день являются неуправляемыми [113, 138].
В настоящее время рассматривают не менее 100–150 генов, участвующих в развитии аллергических заболеваний респираторного тракта [64, 131, 262]. Известно как минимум три группы генов, ответственных за контроль сенсибилизации и общего уровня IgE (гены атопии), лабильность бронхов (гены бронхиальной гиперреактивности (БГР)) и развитие воспаления (гены эозинофильного воспаления) [66, 67, 239]. Так же было показано, что наследственное предрасположение к аллергическим реакциям и заболеваниям в значительной мере реализуется, в основном, генами, сцепленными с аллелями HLA (главного комплекса гистосовместимости) [243]. В результате дисфункции иммунного ответа наруша 12 ется работа HLA-D- региона и его продуктов в обеспечении клеточного взаимодействия между иммунокомпетентными клетками, в том числе выраженная недостаточность Т-супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов у детей с БА и АР [156, 272].
Большинство исследователей считает, что формирование БА и АР связано с комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызвать болезнь, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность возникновения данной патологии при воздействии соответствующих факторов внешней среды [85, 269]. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что риск развития БА и АР у детей при наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям одного из родителей составляет 40–50%, при наличии заболевания у обоих родителей – 75% [12, 23]. Наличие аллергической патологии именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска реализации БА у ребенка [187, 192, 219]. При этом весомым критерием риска является указание на наличие БА у родителей в анамнезе [127, 203, 217].
Атопия является наиболее важным врожденным фактором риска и определяется у 80-90% детей с БА и АР [20, 236]. Наличие в семейном анамнезе сочетания БА и атопии в значительной степени увеличивает риск развития астмы у ребенка [50, 189].
Контроль уровня общего IgE осуществляется преимущественно генами, локализованными в участках хромосом 5q 31 и 11q 13. В них расположен кластер генов интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-12В) и других молекул, важных для развития БА и атопии (IRFI – ген фактора регуляции уровня интерферона, FGF – ген фактора роста фибробластов и т. д.). В этом же регионе расположен ген 2-адренергического рецептора (АDRВ2), белковый продукт которого контролирует лабильность бронхов [39, 49].
Не менее значимым для развития БА у детей является наличие гиперреактивности дыхательных путей, контролируемой отдельным геном, располагающимся на хромосоме 5q [153]. Проведенные исследования показали, что наибо 13 лее важными факторами формирования БГР являются атопия, респираторные заболевания в раннем детском возрасте и указание на наличие астмы у родителей [51,63].
Значительная роль в развитии аллергических заболеваний отводится воздействию внешних факторов окружающей среды. Они многочисленны и управляемы, непосредственно запускают манифестацию БА и АР, вызывают их обострение [140, 268]. К ним относятся воздействие аллергенов, перинатальные факторы, вирусные инфекции, питание, курение, загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений [1, 73].
Неблагоприятное воздействие экологических факторов на ребенка заключается в изменении иммунологической реактивности и формировании сенсибилизации организма. Дети тонко реагируют даже на присутствие малых концентраций химических агентов в атмосфере развитием функциональных изменений иммунной системы, характеризующихся снижением количества Т-лимфоцитов СD3+, СD8+ и показателей фагоцитоза, уменьшением уровня сывороточных IgА, IgG, IgМ, секреторного IgА и повышением синтеза общего IgЕ [32]. Известно, что такие поллютанты воздуха, как озон, NO2, СO2, SO2 разрушают барьер слизистой оболочки дыхательных путей, взаимодействуя с мезенхимальными эпителиальными клетками респираторной системы, тем самым вызывая воспаление за счет повышения сосудистой проницаемости, усиливая аллерген-индуцированный ответ [99, 117, 139, 234, 238].
Как известно, на формирование атопического фенотипа у ребенка большое влияние оказывает состояние здоровья будущих родителей на момент зачатия – наличие у них как урогенитальной, так и экстрагенитальной патологии [72, 107, 191]. Патологическое течение беременности создает благоприятные условия повышенной проницаемости фетоплацентарного барьера для аллергенов, что способствует в свою очередь формированию внутриутробной сенсибилизации. В настоящее время установлено, что процесс дифференцировки иммунной системы по Th2-пути начинается уже в пренатальном периоде развития. В ряде исследований было показано, что беременная матка и плацента обеспечивают плод уникальной иммунологической средой, обеспечивающей процесс вынашивания вопреки специфическому иммунологическому Th1-ответу матери, направленному на реакцию отторжения плода как «чужой ткани», поскольку плод экс-прессирует отцовские гены [110, 279]. Это означает, что в течение процесса формирования иммунной системы ребенка преобладает ответ Th2-лимфоцитов.
В качестве факторов риска развития БА у детей обсуждается значение недоношенности, перинатального повреждения центральной нервной системы (ЦНС), низкая масса тела и большие размеры головы у новорожденных, молодой возраст матери, многоплодная беременность [127]. Осложнения беременности в поздние сроки повышают риск развития атопии у ребенка в 4,7 раза [84].
Важнейшую роль в становлении последующих этапов сенсибилизации детей раннего возраста играют пищевые аллергены, с которыми малыши сталкиваются едва ли не с первых минут жизни при раннем искусственном вскармливании. Поэтому, особое значение придается грудному кормлению, которое оказывает протективный эффект в отношении развития аллергических заболеваний в первые годы жизни ребенка. Некоторыми исследованиями показано, что у детей, вскармливавшихся длительное время грудью, риск формирования аллергической патологии значительно ниже, чем у детей, получавших смеси на основе коровьего молока или соевого белка [7,144, 263]. В то же время другими исследователями было выявлено, что риск реализации аллергических заболеваний респираторного тракта не был выше у детей, находящихся на искусственном вскармливании адаптированными молочными смесями [59, 193].
Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы
Следовательно, в ходе интранатального периода отмечалось воздействием факторов, способствующих травматическому и ишемическому поражению шейного отдела позвоночника вследствие ригидности неподготовленных родовых путей и гестационной незрелости костно-связочного аппарата плода, формированию бронхолегочных заболеваний.
При анализе влияния пери - и интранатальных факторов на развитие БА и АР у детей было выявлено, что хроническая гипоксия плода наблюдался примерно в 2,5 раза чаще у пациентов 2- и 3-й групп по сравнению с пациентами 1-й группы (р1-2 0,05, 2=15,823; р1-3=0,001, 2=10, 768). В тоже время показатель затяжных родов у матери встречался в 1,7 раза чаще у детей с сочетанием БА и АР и в 2,4 раза чаще у детей, страдающих только БА по сравнению с детьми, страдающими только АР (р1-2 =0,046, 2=3,970; р1-3 0,05, 2=12,993).
Известно, что у детей с атопическим фенотипом отмечается склонность к частым вирусным инфекциям [155, 248]. Респираторные вирусы (риновирусы, метапневмовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, грипп) вызывают деструкцию эпителия дыхательных путей, способствуют гиперпродукции IgE, развитию БГР и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам [149]. В нашем случае, у пациентов с сочетанной патологией – БА и АР в 1,8 раза чаще отмечались проявления ОРВИ на первом году жизни по сравнению с больными АР (р 0,05, 2 =14,068) (рисунок 7).
Клинические проявления бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ отмечались у 32,4% детей (12 пациентов) 1-й группы, у 72,5% детей (29 пациентов) и у 73,3% детей (22 пациентов) 2- и 3-й групп соответственно. При этом у детей 2- и 3-й группы в 2,2 раза чаще встречались эпизоды свистящего дыхания в результате воздействия респираторных вирусов на дыхательный эпителий по сравнению с пациентами из 1-й группы (р1-2 0,05, 2 =12,395; р1-3=0,001, 2=11,088) (рисунок 8).
Частота встречаемости БОС на фоне ОРВИ на первом году жизни у обследованных детей Полученным нами данные согласуются с результатами других исследований, в ходе которых было установлено, что респираторные вирусы оказывают деструктивное влияние на мерцательный эпителий нижних дыхательных путей, приводящее к формированию в них «locus minoris resistentiae», в результате чего происходит развитие БОС и неспецифической реактивности бронхов [75, 98].
Зачастую возникновению аллергических заболеваний дыхательных путей предшествует АтД [158]. Это феномен «атопического марша» – последовательной смены «шокового» органа (кожа, слизистые оболочки полости носа, бронхов) в течение первых двух десятилетий жизни, связанный с изменением спектра сенсибилизации [8]. Проведенный нами анализ анамнеза заболевания показал, что АтД на первом году жизни наблюдался у большинства обследованных нами детей (71 ребенок, 66,4%). Среди пациентов 1-й группы АтД отмечался у 20 детей (54,1%), во 2-й группе у 29 детей (72,5%), а в 3-й группе у 22 детей (73,3%), что статистически не различалось (р1-2=0,074, 2=2,085; р1-3=0,166, 2=0,944; р2-3=0,39, 2=0,077).
Некоторыми исследованиями показано, что риск формирования предрасположенности к атопическим заболеваниям значительно ниже у детей, находившихся на грудном вскармливании хотя бы первые 4-6 месяцев жизни [16]. Проведенная оценка характера вскармливания детей на первом году жизни показала, что на грудном вскармливании находилось приблизительно одинаковое число детей как 1-й группы 51,4% (19 детей), так и 2-й группы 52,5% (21 ребенок) и 3-й группы 53,3% (16 детей). И в качестве основной причины появления симптомов АтД у них являлось нерациональное питание матери с употреблением в пищу обли-гатных аллергенов, в первую очередь большого количества молочных продуктов до 1–1,5 л в день (21 случай, 37,5%). Кожные проявления аллергии у остальных пациентов были связаны с ранним введением в рацион ребенка высоко аллергенных продуктов (19 случаев, 33,9%), приемом медикаментов (16 случаев, 28,6%).
Искусственный тип вскармливания отмечался у 37,8% (14 детей) 1-й группы, у 45% (18 детей) 2-й группы и у 33,3% (10 детей) 3-й группы. Смешанный тип вскармливания наблюдался у 10,8% (4 пациентов) 1-й группы, у 2,5% (1 пациента) 2-й группы и у 13,3% (4 пациентов) 3-й группы. В нашем случае статистических различий по данному признаку получено не было (таблица 8).
В ходе анализа результатов исследования, было установлено, что практически все обследованные нами дети имели сопутствующую патологию (таблица 9). Наибольший процент приходился на заболевания ЖКТ (43 ребенка, 40,2%), в том числе гастродуоденит встречался у 20 детей (46,5% случаев), дискинезия желчевыводящих путей у 16 детей (37,2% случаев), эзофагит у 7 детей (16,3% случаев), холецистохолангит у 8 детей (18,6% случаев) и дуоде-но-гастральный рефлюкс у 11 детей (25,6% случаев). Это может быть объяснено как филогенетической общностью дыхательной и пищеварительной систем, так и их подверженностью непосредственному отрицательному воздействию факторов окружающей среды [26, 108]. При наличии воспалительного процесса в кишечнике, проницаемость барьера ЖКТ для макромолекул, в частности для белка, повышена, что будет способствовать развитию аллергии. При этом морфологические изменения слизистой оболочки пищеварительной системы характеризуется иммуноаллергической перестройкой и соответствует таковой в дыхательных путях [15, 194, 204].
Второе место по частоте занимали заболевания лор-органов (40 случаев, 37,4%), при этом статистически значимых различий в обследованных группах детей выявлено не было (таблица 9).
По мнению некоторых авторов, АР чаще всего развивается не как изолированное заболевание респираторного тракта, а в сочетании с синуситами, аденоидитами и другими патологическими процессами, происходящими в глотке и ухе [17, 102]. У наших детей отмечалось преимущественно наличие аденоидита – в 52,5% случаев (у 21 ребенка), реже встречался тубоотит – в 22,5% случаев (у 9 детей). Это может быть связано с тем, что глоточная миндалина локализуется в зоне пересечения дыхательных и пищеварительных путей, характеризующейся наиболее интенсивным антигенным воздействием, как инфекционным, так и неинфекционным [2, 14, 168, 209].
Изучение неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей
Не менее значимым фактором, загрязняющим воздух в помещении, является табачный дым. Респираторный тракт ребенка подвергается негативному воздействию реактивных форм альдегидов, свободных радикалов в ходе пассивного курения. В связи с этим возникает острое повреждение легочной паренхимы, развивается персистирующее воспаление и формируется оксидативный стресс [27, 249]. Среди обследованных нами детей пассивными курильщиками являлись 10 пациентов (27%) из 1-й группы, 10 пациентов (25%) из 2-й группы, 9 пациентов (30%) из 3-й группы, что статистически не различалось (р1-2=0,477, 2 =0,003; р1-3 =0,498, 2=0,00002; р2-3=0,423, 2=0,038). В то время как непосредственному пагубному воздействию табачного дыма в качестве активных курильщиков подвергались 4 ребенка (10,8%) 1-й группы, 3 ребенка (7,5%) 2-й группы и 2 ребенка (6,7%) 3-й группы, что также не имело статистически значимых различий (р1-2 = 0,457, 2 =0,012; р1-3 =0,436, 2=0,003; р2-3=0,369, 2=0,112).
Считается, что наличие атопии доказывается повышенным уровнем общего IgE в сыворотке крови больного. Антигенная стимуляция через дыхательные способствует увеличению выработки IgE, так как именно здесь сосредоточены лимфоидные элементы слизистой оболочки, продуцирующие IgE-клетки [186]. Анализ содержания общего IgE в сыворотке крови показал повышенные значения у большинства больных (96 детей, 89,7%) в пределах от 109,8 МЕ/мл до 2000 МЕ/мл. Показатель общего IgE у детей 1-й группы составил 240,8 [63,5; 890] МЕ/мл, у детей 2-й группы 440,4 [49,7; 2000] МЕ/мл и у пациентов 3-й группы 428 [95,7; 873,5] МЕ/мл. Причем, уровень сывороточного IgE был в 1,8 раз выше у пациентов, страдающих БА и с сочетанием БА и АР по сравнению с пациентами, страдающими только АР (р1-2=0,004, р1-3=0,030).
Низкие значения общего IgE (менее 100 МЕ/мл) выявлялись примерно в 3 раза реже у детей с сочетанием БА и АР по сравнению с пациентами только с АР и только с БА, однако статистически значимые различия получены не были (таблица 10). Средние показатели общего IgE (200-300 МЕ/мл) отмечались у 16 детей (43,2%) 1-й группы, у 11 детей (27,5%) 2-й группы и у 10 детей (33,3%) 3-й группы. Высокие значения сывороточного IgE (более 300 МЕ/мл) в 1,7 раза чаще встречались у пациентов с сочетанной патологией – БА и АР по сравнению с пациентами только с АР (р=0,018).
При анализе результатов кожного аллергологического тестирования нами было выявлено, что у большинства детей (87 детей, 81,3%) преобладала поливалентная сенсибилизация – к домашней пыли, пыльце деревьев и трав, эпидермальным аллергенам. Отмечалось, что положительные результаты аллерготестов чаще всего наблюдались к пироглифидным клещам домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farina) – в 76,6% случаев (у 82 пациентов), что обуславливало круглогодичное течение БА и АР. Причем данный показатель встречался в 2,2 раза чаще у больных с сочетанием БА и АР и только с БА по сравнению с детьми, страдающими только АР (р1-2 0,05, 2=24,579; р1-3 0,05, 2=18,438) (таблица 11).
В 41,1% случаев (у 44 детей) регистрировались положительные аллергологи-ческие тесты с эпидермальными аллергенами, причем у пациентов 3-й группы в 2 раза чаще, чем у пациентов 1-й группы (р=0,028, 2=4,828). И лишь у 25,2% пациентов (27 человек), сенсибилизированных к данной группе аллергенов, возникали Таблица 10 – Содержание общего IgE у детей с БА и/или ПАР
Примечание: здесь и далее – жирным шрифтом отмечены статистические значимые результаты при р 0,05; р1-2 – достовер ность различий в группах 1 и 2, р1-3 – достоверность различий в группах 1 и 3, р2-3 – достоверность различий в группах 2 и 3.
Общеизвестно, что пыльцевая аллергия в подавляющем большинстве случаев сопровождается формированием гиперчувствительности к нескольким аллергенам [28]. Так, среди обследованных нами детей преобладала смешанная пыльцевая сенсибилизация (у 29 детей ,78,4% случаев) – к пыльце деревьев, злаковых и сорных трав. Прослеживались более тяжелые клинические проявления БА и АР при аллергии к пыльце березы и сорным травам (лебеда, полынь, циклохена). У 22 пациентов (20,6%) с положительными тестами к пыльце растений имелись признаки перекрестной пищевой аллергии. Они возникали при употреблении в пищу следующих продуктов: яблок, персиков, слив, груш, меда, орехов, халвы, моркови, при использовании фитопрепаратов и, чаще всего, проявлялись в виде обострения АтД – в 45,5% случаев (у 10 детей), крапивницы – в 36,4% случаев (у 8 детей) и отека Квинке – в 18,2% случаев (у 4 детей).
Сенсибилизация к пищевым аллергенам отмечалась у 12 детей (32,4%) с АР, у 7 детей (17,5%) с БА и АР, у 11 детей (36,7%) с БА, что статистически не различалось. Проведенное клиническое интервьюирование показало, что развитие симптомов пищевой аллергии, как правило, отмечалось в возрасте до 3-х лет. Основными продуктами, вызывающими проявления данной патологии являлись: куриное яйцо, коровье молоко, рыба – у детей до 3-х лет, у пациентов старше 4-х лет наиболее часто наблюдался дебют симптомов к арахису, фундуку, грецкому ореху, яблоку и персику (таблица 12).
Примечание: здесь и далее – жирным шрифтом отмечены статистические значимые результаты при р 0,05; р1-2 – достоверность различий в группах 1 и 2, р1-3 – достоверность различий в группах 1 и 3, р2-3 – достоверность различий в группах 2 и 3. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, отражающих этапность формирования пищевой сенсибилизации: до 3-х лет преимущественно к животным аллергенам (коровьему молоку, куриному яйцу, рыбе), в то время как уже в старшем возрасте – к растительным аллергенам [88].
В качестве клинических проявлений пищевой аллергии наиболее часто регистрировались симптомы со стороны кожи (эритематозные высыпания, урти-карная сыпь, кожный зуд) – в 46,7% случаев (у 14 детей), оральный аллергический синдром (припухлость рта, губ, зуд и покалывание в ротовой полости) – в 36,7% случаев (у 11 детей), респираторные проявления (в виде насморка, одышки, кашля) – в 16,7% случаев (у 5 детей).
Как известно, плесневые грибы часто встречаются в жилых помещениях и являются контаминантами домашней пыли [210]. В результате проведения кожного тестирования у 27 наших больных (25,2% случаев) была выявлена сенсибилизация к плесневым грибам. Наибольшее значение имели Alternaria tenius, Aspergillus flavus, Candida albicans, Penicillium, что полностью совпадало с данными анамнеза (ухудшение состояния в период таяния снегов, при контакте с плесенью в жилых помещениях, в период пребывания на улице в сырую, влажную погоду).
Особое место в структуре развития аллергических реакций у ребенка занимает воздействие лекарственных препаратов. Считается, что совокупное влияние неблагоприятных экологических, производственных факторов и неконтролируемое увеличение потребления лекарственных средств населением приводит к изменению иммунной реакции организма и тем самым повышению чувствительности к ним [19]. Из анамнеза было выявлено у 21 ребенка (19,6%) наличие аллергических реакций на прием лекарственных препаратов, среди которых первое место занимали антибиотики и сульфаниламидные препараты, что согласуется с другими исследованиями [13, 170]. Нами отмечалось, что 55 детей (51,4%) получали неоднократные курсы данных лекарственных средств. Скорее всего, эта закономерность была связана с достаточно частым и чаще всего неоправданным использованием этой группы препаратов в лечении ОРВИ.
Анализ клеточного состава периферической крови показал, что уровень эозинофилов у детей 1-й группы составил 5 [1;12] % клеток, во 2-й группе – 8 [0;16] % клеток и в 3-й группе – 4 [1;12] % клеток. Низкие значения эозино-филов (1–4%) отмечались практически с одинаковой частотой – у 14 детей (37,8%) с АР, у 12 детей (40%) с БА и у 13 детей (32,5%) с сочетанием БА и АР (р1-2 = 0,624, 2 =0,241; р1-3 =0,857, 2=0,033; р2-3=0,517, 2=0,420). Средние показатели (5–9%) выявлялись в 1,7 раз чаще у пациентов 1- и 3-й групп по сравнению с пациентами 2-й группы, что статистически не различалось (р1-2 = 0,092, 2 =2,826; р1-3 =0,953, 2=0,003; р2-3=0,097, 2=2,743) (рисунок 10).
Влияние различных факторов на формирование неспецифической реактивности бронхиального дерева у обследованных детей
Наибольшее падение показателей СОС25-75 на 36% от исходных значений отмечалось у детей с сочетанной патологией относительно пациентов только с АР и только с БА (р1-2 0,05, р1-3=0,029). Легкое снижение показателей СОС25-75 регистрировалось у большинства детей 1-й группы – в 13,5% случаев (у 5 пациентов), во 2-й группе – в 25% случаях (у 10 пациентов) и в 3-й группе – в 23,3% случаев (у 7 пациентов), что не было статистически значимо (р1-2 = 0,203, 2 =1,617; р1-3 =0,297, 2=1,086; р2-3=0,872, 2=0,026). Умеренное падение показателей СОС25-75 отмечалось лишь у детей с БА и АР – в 7,5% случаях (у 3 пациентов) и у детей с АР – в 5,4% случаев (у 2 пациентов) (р1-2 = 0,709, 2 =0,138), в то время как значительное снижение данных показателей не было выявлено ни в одной из обследованных групп.
Известно, что обструкция, особенно в мелких бронхах, происходящая в результате спазма, отека слизистой, гиперсекреции и утолщения стенки бронхиального дерева, нарушает нормальную сократимость гладкой мускулатуры дыхательных путей, что приводит к персистенции аллергического воспаления, а в дальнейшем к развитию и прогрессированию БА [214]. Поэтому анализируя частоту выявляемости и степень выраженности неспецифической реактивности бронхиального дерева у детей, мы обращали пристальное внимание на уровень поражения респираторного тракта. Нами было отмечено наличие в большинстве случаев дистального бронхоспазма – у 12 детей (32,4%) 1-й группы, у 29 детей (72,5%) 2-й группы и у 15 детей (50%) 3-й группы. Данный признак в 2 раза чаще встречался у пациентов с БА и АР (р 0,05, 2=12,395) (рисунок 18).
Тотальный бронхоспазм был выявлен в 18,9% случаев (у 7 детей) в 1-й группе, в 17,5% случаев (у 7 детей) во 2-й группе и в 26,7% случаев (у 8 детей) в 3-й группе, что статистически не различалось (р1-2=0,872, 2=0,026; р 1-3=0,449, 2=0,572; р2-3=0,355, 2=0,855).
Реже всего наблюдалась обструкция бронхов крупного и среднего калибра (проксимальный бронхоспазм) – у 2 детей (5,4%) 1-й группы, у 2 детей (5%) 2-й группы и у 2 детей (6,7%) 3-й группы, при этом статистические различия не были значимыми (р1-2=0,936, 2=0,006; р1-3=0,028, 2=0,047; р2-3=0,766, 2=0,088).
Таким образом, у большинства исследуемых детей во всех группах отмечалось наличие неспецифической гиперреактивности бронхиального дерева - в 62,2% случаев у детей с АР, в 86,7% – с БА и в 92,5% – с сочетанием БА и АР. У 55,1% пациентов регистрировалось преобладание нарушений проходимости бронхов мелкого калибра, что может свидетельствовать о наличии персисти-рующего воспаления нижних дыхательных путей, протекающего субклинически. Необходимо отметить, что в связи с наличием у большинства детей с АР нару 78 шений метахолин-индуцированной реактивности рецепторного аппарата бронхиального дерева, их необходимо включать в группу риска по формированию БА.
Ряд исследований последних лет свидетельствуют о наличии тесной взаимосвязи между выраженностью аллергического воспаления респираторного тракта и ГРБ [133]. Как известно, эозинофилы, высвобождая большое количество различных медиаторов воспаления, облегчают их поступление к подслизистому слою, способствуя бронхоконстрикции дыхательных путей, и, по всей видимости, формированию неспецифической реактивности бронхов [275].
В ходе нашего исследования нами были получены следующие корреляционные взаимосвязи Спирмена, представленные в таблице 17.
Корреляционные взаимосвязи между уровнем эозинофилов периферической крови, назального, бронхиального секретов и гиперреактивностью бронхов у обследованных детей Уровень эозинофилов Гиперреактивность бронхиального дерева
Примечание: Ме – медиана, ПКр – периферическая кровь, НС – назальный секрет, БС – бронхиальный секрет. – достоверность различий между показателями группы 1- и 2-й при р 0,05;# достоверность различий между показателями группы 1- и 3-й при р 0,05;! достоверность различий между показателями группы 2- и 3-й при р 0,05. Некоторыми исследователями предполагается, что наличие взаимосвязей между уровнем содержания эозинофилов в периферической крови, назальном, бронхиальном секрете, выраженностью ГРБ и уровнем общего IgE в сыворотке крови имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение для формирования аллергических заболеваниях респираторного тракта [30]. Однако результаты, полученные нами, не продемонстрировали четкой зависимости между данными признаками, что отражено в таблице 19.
То есть, независимо от показателей содержания общего IgE в сыворотке крови, у большинства исследуемых детей отмечалось повышенное содержание эози-нофилов в периферической крови, назальном и бронхиальном секретах, выявлялась та или иная степень ГРБ. Следовательно, низкие показатели сывороточного IgE, не могут свидетельствовать в пользу отсутствия аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних и нижних отделов респираторного тракта, на что нужно обращать внимание при обследовании пациента на наличие у него БА и/или АР.
Как известно, более продолжительное воздействие триггеров воспаления детерминирует в большей степени глубокие морфологические изменения дыхательных путей. Поэтому нам было интересно оценить влияния длительности перси-стирующего течения аллергического воспаления в дыхательных путях на выраженность ГРБ. Полученные нами данные представлены на рисунке 19.
Частота выраженности ГРБ в зависимости от длительности заболевания у обследованных детей Как видно на рисунке 19, с увеличением длительности заболевания возрастает выявляемость детей с более высокой чувствительностью бронхиального дерева к метахолину. Эти данные подтверждает проведенный нами корреляционный анализ, в ходе которого была установлена умеренная прямая достоверная связь между изучаемыми признаками (r1=0,61, r2=0,59, r3=0,62, р1,2,3 0,05).
Кроме того, мы проанализировали влияние бытовых и пыльцевых аллергенов, оказываемое на слизистую оболочку верхних и нижних отделов респираторного тракта посредством оценки активности аллергического воспаления в ней и выраженности неспецифической реактивности бронхов.
Как известно, влияние пыльцевых агентов подготавливает (праймирует) слизистую оболочку дыхательных путей, делая ее более чувствительной для последующего контакта с более низкими концентрациями этих же аллергенов [18]. Это определяется не только яркой клинической картиной течения заболевания, но и характеризуется выраженными деструктивными изменениями в слизистой носа и бронхов по сравнению с воздействием на нее бытовых антигенов.
В свою очередь, действие бытовых агентов, как правило, характеризуется тем, что даже при отсутствии контакта с аллергеном в слизистой дыхательных путей сохраняются минимальные воспалительные изменения, при этом внешних проявлений заболевания может и не быть.
В соответствие с указанными выше тенденциями нами был проведен корреляционный анализ межсистемных связей между воздействием причинно-значимых аллергенов (пыльцевых, бытовых) на слизистую оболочку верхних и нижних дыхательных путей и активностью аллергического воспаления в ней, что отражено на рисунке 20.