Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 14
Обзор литературы 14
1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и патогенеза ювенильной склеродермии у детей 14
Изменение активности фибробластов 15
Иммунопатология ЮС 17
Гуморальный иммунитет 17
Клеточный иммунитет. 18
Генетические аспекты 20
1.2 Классификация ЮС 20
1.3 Основные принципы лечения ювенильной склеродермии у детей
Основные виды лечения ЮС (базисная терапия) 24
1.4. Эндокринная патология у больных ювенильной склеродермией . 26
1.5. Базисная терапия ювенильной склеродермии и ее влияние на эндокринный статус пациентов 31
1.6. Заключение 34
Глава 2. Материалы и методы 35
Клинико-лабораторное и инструментальное обследование 35
Дизайн исследования 39
Статистический анализ 41
Глава 3. 43
Результаты собственных исследований 43
3.1 Клиническая характеристика больных 43
3.2 Распространенность патологии щитовидной железы у пациентов с ЮС 51
Клинический случай сочетания хронического аутоиммунного тиреоидита и ювенильной склеродермии 56
Клинический случай сочетания диффузного токсического зоба и ювенильной склеродермии 58
3.3 Особенности роста у пациентов с ювенильной склеродермией 64
Клинический случай сочетания выраженной задержки роста и системной склеродермии 83
3.4 Оценка показателей массы тела и ИМТ у пациентов с ЮС 90
Клинический случай сочетания гиперинсулинемии и ювенильной склеродермии 101
3.5. Особенности полового развития у пациентов с ювенильной склеродермией 105
Клинический случай сочетания ювенильной склеродермии с задержкой полового развития 108
Клинический случай сочетания очаговой склеродермии и синдрома неправильного пубертата
Клинический случай сочетания изолированного телархе и ЮС 113
Обсуждение 117
Выводы: 127
Практические рекомендации: 128
- Гуморальный иммунитет
- Эндокринная патология у больных ювенильной склеродермией
- Статистический анализ
- Особенности полового развития у пациентов с ювенильной склеродермией
Гуморальный иммунитет
Основными видами лечения ЮС являются: антифиброзные, сосудистые, противовоспалительные и иммуносупрессивные средства. Они представляют собой патогенетическую терапию.
Кроме вышеуказанных основных видов лечения, существуют и дополнительные методы терапии: экстракорпоральная, локальная, реабилитационная и симптоматическая. [Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, Rotterdam S. с соавт., 2005; Weibel L, Sampaio M, Visentin M, Howell K. с соавт., 2006] Патогенетическая терапия больных ЮС может осуществляться путем сочетанного применения базисных, болезнь-модифицирующих препаратов, органоспецифических препаратов и вазоактивных средств. При необходимости добавляют местное лечение кожного процесса и симптоматическую терапию. Исходы и прогноз заболевания во многом определяются правильным подбором базисной терапии в детском возрасте. Основные виды лечения ЮС (базисная терапия)
Антифиброзные средства К антифиброзной терапии ССД относят Д-пеницилламин. Он вмешивается в синтез коллагена на стадии формирования внутримолекулярных связей между молекулами тропоколлагена и препятствует формированию плотных структур коллагеновых нитей, поддерживая коллаген в растворимой форме. Находясь в растворимой форме, коллаген может быть разрушен и выведен с мочой. Кроме того, Д-пеницилламин оказывает ингибирующее воздействие на фибробласты и гладкомышечные клетки на внутриклеточном уровне, в результате чего под его влиянием значительно уменьшается продукция фибробластами кислых мукополисахаридов. Глюкокортикостероиды (ГК) Их включают в схему лечения при наличии клинико-лабораторных признаков воспалительной активности или отчетливых проявлениях участия иммунологических компонентов. ГК способны воздействовать на клеточный и гуморальный компоненты воспаления и на фибробласты.
В первую очередь они показаны больным с подострым течением ЮС, при котором иммуновоспалительные изменения (артрит, миозит, серозит, альвеолит, ускоренная СОЭ) наиболее выражены.
Степень активности и характер органической патологии при этом должны учитываться для подбора адекватной дозы. Иммунодепрессанты Эти препараты назначают при наличии отчетливых иммунологических нарушений, прогрессирующем течении заболевания, отсутствии эффекта или плохой переносимости базисной терапии. Применяют азатиоприн 100-200 мг/сут, циклофосфамид 100-200 мг/сут, метотрексат 7,5-15 мг/нед. Коррекция нарушений микроциркуляции С этой целью используют препараты различных фармакотерапевтических групп - вазодилятаторы, дезагреганты, антикоагулянты. К так называем «сосудистым» средствам относят: локаторы кальциевых каналов (напр., нифедипин, амлодипин) ингибиторы АПФ (напр., каптоприл, эналаприл) селективный ингибитор обратного захвата серотонина (кетансерин) синтетический аналог простагландина Е1 (алпростадил) дезагрегантанты (напр., пентоксифиллин, дипиридамол, клопидогрель)
Больным также применяется физиотерапия, массаж и лечебная физкультура, которые способствуют поддержанию функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата, улучшению мышечной силы, расширению амплитуды движений в суставах и препятствует нарастанию выраженности сгибательных контрактур.
В неактивную фазу заболевания рекомендуется санаторно-курортное лечение. Эффективность лечения ЮС в значительной мере определяется не только ранним началом терапии, но и ее продолжительностью, практически непрерывностью. При ЮССД особенно необходимо систематическое, комплексное, этапное, преемственное лечение в условиях стационара и поликлиники.
В последнее время в медицинской литературе появляется все больше данных о наличии у пациентов с ревматологическими заболеваниями, в частности, с ЮС различных эндокринопатий.
У пациентов с ревматическими заболеваниями нередко может наблюдаться наличие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ) в сочетании с основным заболеванием [Robazzi C, Adan LF, 2012].
Наиболее часто у пациентов с ССД встречается патология щитовидной железы, в особенности АИТ, который впоследствии может привести к гипотиреоидному состоянию.
Следует отметить, что гипотиреоидное состояние у больных ССД может развиться как вследствие разрушения клеток щитовидной железы при АИТе, так и вследствие склероза ткани ЩЖ, учитывая возможность склеротического поражения всех органов и тканей при ССД.
Патогенетические механизмы ассоциации различных АЗ до конца не ясны. Предполагают, что ключевую роль в формировании полиаутоиммунитета играют дефекты иммунной системы ассоциированные с полиморфизмом различных генов, в совокупности с факторами внешней среды и гормональными нарушениями [Crdenas-Roldn J, Rojas-Villarraga A, Anaya JM, 2013].
Эндокринная патология у больных ювенильной склеродермией
Данные показатели позволяют говорить об ассоциации задержки роста больных с более тяжелым, системным вариантом течения ЮС (ЮССД).
С целью оценки влияния длины тела при рождении на возможность отставания в росте в последующем, у всех детей, принимавших участие в исследовании, оценивали ее величину.
У пациентов с отставанием в росте у 2 человек (33,3 %) длина тела при рождении была 49 см и менее, а у 4 человек (66,7 %) в этой группе она была в пределах нормальных значений - 50-52 см.
У пациентов со сниженной скоростью роста у 4 человек (25 %) длина тела при рождении была 49 см и менее, у 10 детей (62,5 %) длина тела при рождении была в пределах нормы (50-52 см), а у 2 человек (12,5 %) рост при рождении был 53 и более см.
Дети с нормальными показателями роста и его скорости в большинстве случаев имели нормальный рост при рождении.
У 44 человек (61,1 %) он составил 50-52 см, у 5 человек (6,95 %) он был 49 см и менее, а у 23 (31,95 %) 53 см и более.
У пациентов с ЮС, у которых отмечалась высокорослость, у 3 человек (42,9 %) рост при рождении был в пределах нормы - 50-52 см, а у 4 человек рост при рождении был 53 см и более (57,1 %).
Таким образом, у пациентов с отставанием в росте и со сниженной скоростью роста доля детей с длиной тела при рождении 49 и менее см, была наибольшей, что позволяет говорить о влиянии длины тела при рождении на ростовой прогноз у пациентов с ЮС.
Среди пациентов с задержкой роста длина тела при рождении менее 49 см была у 2 из 6 детей, а среди пациентов без задержки роста – только у 4 из 95 (ОР=7,91; 95 % ДИ=1,79-34,89).
С целью оценки влияния полового развития на скорость роста у детей с ЮС всем пациентам оценивали уровень его развития. В группе пациентов с показателями роста, превышающим нормальные значения, у 5 пациентов отмечалось половое развитие, соответствующее Таннер 1 (дети в возрасте от 3 до 9 лет), у 2 человек - Таннер 5 (дети 15 лет), что соответствовало норме для возраста данных пациентов. У всех пациентов, рост которых укладывался в нормальные значения для их пола и возраста, уровень полового развития соответствовал норме для их возраста. Половое развитие, соответствующее Таннер 1, отмечалось у 26 детей в данной группе пациентов (36,1 %) в возрасте от 4 до 11лет, Таннер 2- у 3 детей (4,2 %) в возрасте от 8 до 11 лет, Таннер 3- у 4 детей (5,6 %) в возрасте от 11 до 13 лет, Таннер 4- у 26 детей (36,1 %) в возрасте от 14 до 17 лет, Таннер 5 – у 13 детей (18,0 %) в возрасте от 14 до 17 лет.
В группе пациентов со сниженной скоростью роста уровень полового развития также соответствовал норме для их возраста (Таннер 1- у 8 детей (50 %) в возрасте от 5 до 10 лет, Таннер 2- у 2 детей (12,5 %) 11 и 12 лет, Таннер 3- у 5 детей (31,2 %) в возрасте от 12 до 13 лет, Таннер 4- у 1 ребенка (6,3 %) 13 лет.
В группе пациентов с низким ростом только у 1 пациентки 17 лет отмечалось отставание в половом развитии (половое развитие соответствовало Таннер 1), в то время как у остальных детей этой группы уровень полового развития соответствовал норме для их возраста (Таннер 1 –у девочки 8 лет, Таннер 2 – у мальчика и девочки 12 лет, Таннер 4 –у 2 девочек 17 лет).
Таким образом, у подавляющего большинства обследованных детей уровень полового развития соответствовал возрастной норме, а отставание и в росте, и в половом развитии отмечалось только у 1 пациентки.
Всем пациентам с задержкой роста с целью прогнозирования возможного конечного роста в ходе проведенного исследования определяли костный возраст на основании данных рентгенографии кистей рук по методу Greulich-Pyle.
Следует отметить, что у большинства детей с задержкой роста отмечалось отставание костного возраста. У 2 девочек 17 лет костный возраст соответствовал 14 и 16 годам, у 1 пациентки 17 лет - 12,5 годам, у 1 девочки 8 лет - 6 годам, у мальчика 12 лет -11 годам, а у девочки 12 лет соответствовал паспортному возрасту.
С учетом широко известных данных об отрицательном воздействии ГК-терапии на рост детей, нами было детально проанализировано значение таких ее аспектов, как продолжительность, курсовая доза, а также возраст начала ГК-терапии у больных ЮС.
Из 70 детей, которые находились на терапии ГК, отставание в росте отмечалось у 5 человек (7,1 %). У пациентов, которые ГК не получали, задержка в росте была только у 1 из 31 человека (3,2 %).
В целом, в наблюдаемой нами группе пациентов с ЮС, у детей, получавших ГК, относительный риск (ОР) задержки роста был в 2,2 раза выше, чем у больных, не получавших стероиды (ОР=2,2; ДИ 95 % 0,3-19,1). Соотношение пациентов различных групп с ЮС, которые получали терапию ГК и пациентов, которые не применяли ГК в качестве базисной терапии, представлено на Рис. 3.4.
Статистический анализ
Клинический случай сочетания гиперинсулинемии и ювенильной склеродермии Пациентка Н., 14 лет поступила в УДКБ ПМГМУ имени И.М. Сеченова повторно с диагнозом: ювенильная ограниченная склеродермия очаговая бляшечная форма повторно. Из анамнеза: Больна с апреля 2001 года. когда мама девочки отметила появление на щеке очага в виде уплотнения на левой височной области. При обращении к дерматологу (г. Тверь) был установлен дивгноз: витилиго? Никакого лечения не назначалось. После перенесенного ОРВИ мама отметила, что уплотнение в левой височной области увеличилось. В апреле 2003 года впервые была госпитализирована в УДКБ ПМГМУ имени И.М. Сечевова, где был установлен диагноз: ювенильная склеродермия и назначена терапия: преднизолон 10 мг/сут. затем- метипред- 10 мг/сут, купренил 125 мг/сут, затем доза купренила была увеличена до 250 мг/сут (1 таб). С 2003 по март 2005 года получала терапию ГК. С 2006 года купренил был отменен. С 2007 по 2010 год получал метотрексат в дозе 12,5 мг/нед. В связи с улучшением основного заболевания в 2010 г. метотрексат был отменен.
С 2010 года обострений основного заболевания не отмечалось. На настоящий момент бьазисную терапию не получает. С 2011 по 2012 год девочка прибавила в весе 6 килограмм, в связи с чем была консультирована эндокринологом по месту жительства в мае 2012 г. Был выявлен повышенный уровень инсулина =40 Ед/л ( при норме до 20 Ед/л) при нормальном уровне гликемии =4,2 ммоль/л, в связи с чем девочке был назначен Сиофор в дозе 1000 мг/сут, однако выраженного снижения уровня инсулина не было отмечено. В июле 2013 уровень инсулина снизился до 37 Ед/л, однако у девочки развились диспептические явления на прием Сиофора, в связи с чем доза препарата была чнижена до 500 мг/сут.
На данной дозе переносимость пациенткой препарата улучшилась, новой прибавки массы тела не отмечается. Пациентка на 10.2013 получает препарат в дзе 500 мг/сут с хорошей переносимостью. ОГТТ (оральный глюкозотолерантный тест) девочке никогда не проводился, наследственность по ожирению и СД 2 типа не отягощена. Настоящая госпитализация плановая с целью детального обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения. По данным осмотра на 07.10.2013: Кожные покровы чистые от высыпаний. Регионарные лимфоузлы не увеличены. Рост - 158,0 см (SDS=-0,52), соответствует норме), масса тела - 62,7 кг (SDS=+1,17), ИМТ=25,12 кг/м2 (SDS=+1,62,94-я перцентиль, что соответствует ожирению).
В легких везикулярное дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. Сердечные тоны ритмичные. ЧСС =88 в, АД 115/80 мм. рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, регулярный. Дизурических явлений нет.
STATUS LOKALIS: на коже лица отмечаются очаги склеродермии в области левого века, левой височной области, левой носогубной складки в стадии атрофии, гиперпигментации, умеренного склероза.
Эндокринологический статус: ЩЖ при пальпации не увеличена, мягко эластической консистенции, клинически- эутиреоз. Признаков надпочечниковой недостаточности не отмечается. Половое развитие по Tanner 4 (Р4В4). Следует отметить, что у ребенка отсутствует acantosis nigricans, характерный для гиперинсулинемии. По данным обследования: в общем клиническом и биохимическом анализах крови значимых отклонений не отмечается. В иммунологическом анализе крови СРБ, РФ, АНФ - отрицательные. По данным гормонального анализа крови уровень св. Т4, ТТГ, св. Т3 и антител к ТПО - в пределах нормы. По данным УЗИ щитовидной железы: объем ЩЖ в норме, эхоструктура в норме, кровоток при ЦДК умеренно усилен.
По данным УЗИ органов брюшной полости увеличения печени и селезенки не выявлено, поджелудочная железы нормальных размерах, эхоструктрура не изменена.
По данным рентгенографии органов грудной клетки отмечается усиление сосудистого рисунка легких.
По данным консультации эндокринолога: у девочки наблюдается избыточная масса тела, рекомендовано питание с исключением перекусов после основных приемов пищи, исключением сладких напитков, дробное питание, увеличение физической активности.
По данным консультации офтальмолога у девочки выявлено врожденное частичное помутнение хрусталика.
Заключение: Учитывая отсутствие местной и иммунологической активности основного заболевания у девочки в настоящее время необходимости в базисной терапии нет. Однако пациентке необходимо наблюдение эндокринолога, так как у девочки высок риск развития сахарного диабета 2 типа в связи с наличием избыточной массы тела и гиперинсулинемией. Ведется дальнейшее наблюдение за этой пациенткой.
Таким образом, у большинства пациентов с ЮС масса тела и ИМТ на момент обследования были в пределах нормальных значений для пола и возраста детей. Ожирение отмечалось у 12 человек (11,9 %), избыточная масса тела – у 19 пациентов с ЮС (18,8 %).
К наиболее неблагоприятным факторам в отношении риска развития избыточной массы тела и ожирения по результатам проведенного исследования, можно отнести: прием ГК (ОР=4,87; 95% ДИ=0,65-36,1), возраст начала приема ГК менее 5 лет (ОР=2,05; 95% ДИ=0,54-2,87), ИМТ матери более 22 кг/м (ОР=3,46; 95% ДИ=1,15-10,39), ИМТ отца более 24 кг/м (ОР=4,24; 95% ДИ=0,96-18,65). Однако следует отметить, что у подавляющего большинства детей после окончания ГК-терапии отмечалось возвращение SDS ИМТ к уровню, который был близок к исходному. Данный факт позволяет развеять опасения по поводу риска развития избыточной массы тела и ожирения при назначении ГК пациентам, нуждающимся в них. При снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее у пациентов с ЮС значения ИМТ нормализуются.
Особенности полового развития у пациентов с ювенильной склеродермией
В группе пациентов с задержкой роста SDS целевого роста было ниже, чем в остальных группах, хотя статистически значимых различий относительно других групп (p=0,056) обнаружено не было. Эти данные могут указывать на роль генетической предрасположенности в развитии задержки роста.
Также в ходе нашего исследования был выявлен еще один немаловажный фактор, оказывающий влияние на возможность развития задержки роста у пациентов с ЮС.
В группе пациентов с задержкой роста было самое большое количество пациентов, которые страдали системной формой ЮС, что указывает на влияние формы ЮС на возможность развития задержки роста у пациентов с ЮС.
Среди пациентов с ЮССД отставание в росте отмечалось у 4 из 18 детей, а у пациентов с ЮОСД - у 2 из 83 человек (ОР=9,22; 95 % ДИ=1,80-46,50).
Также следует отметить, что среди пациентов с задержкой роста длина тела при рождении менее 49 см была у 2 из 6 детей, а среди пациентов без задержки роста – у 4 из 95 (ОР=7,91; 95 % ДИ=1,79-34,89), что характеризует длину тела при рождении менее 49 см как фактор, оказывающий влияние на возможность развития задержки роста у пациентов с ЮС.
С целью оценки факторов риска низкорослости у пациентов с ЮС были проанализированы следующие показатели: рост при рождении, рост родителей, форма заболевания, возраст дебюта заболевания; для пациентов, принимавших ГК, учитывали возраст начала ГК-терапии.
У пациентов с ЮС были выявлены следующие наиболее прогностические значимые факторы формирования задержки роста: системная форма заболевания (ПК=+6,23, КИ=+4,36) и возраст дебюта заболевания младше 4 лет (ПК=+2,4, КИ=1,16).
Также неблагоприятными факторами в формировании задержки роста являлись длина тела при рождении менее 49 см (ПК=+2,5, КИ=0,26), рост матери менее 165 см (ПК=+1,57, КИ=0,58) и рост отца менее 175 см (ПК=+2,3, КИ=0,44).
Установлено, что при снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее темпы роста у пациентов с ЮС восстанавливаются.
При анализе показателей массы тела и ИМТ у пациентов с ЮС, принимавших участие в исследовании были выделены следующие группы пациентов: Пациенты с нормальной массой тела (SDS ИМТ от -2 до +1); Пациенты с избыточной массой тела (+1 SDS ИМТ +2); Пациенты с ожирением (SDS ИМТ +2,0).
В нашем исследовании у большинства больных с ЮС (70 человек, 69,3 %) отмечались нормальные параметры массы тела и ИМТ, в том числе у 49 детей, получавших ГК-терапию. В ходе проведенного исследования лишь у 12 человек (11,9 %) из обследованных было диагностировано ожирение.
У 8 пациентов (7,9 %) было определено ожирение 1 степени, у 2 пациентов (2,0 %) - ожирение 2 степени, у 2 пациентов (2 %) - ожирение 3 степени.
У 19 пациентов (18,8 %) была обнаружена избыточная масса тела. Этот факт представляется чрезвычайно значимым, поскольку позволяет предположить не столь существенное, как было принято считать ранее, отрицательное влияние ГК-терапии на вероятность развития ожирения и избыточной массы тела у детей.
В проведенном исследовании соотношение количества мальчиков и девочек во всех группах пациентов, распределенных в соответствии с показателями массы тела, не выявили влияния пола на вероятность развития ожирения, что согласуется с литературными данными [Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006]. Также в ходе проведенного исследования не выявлено связи возраста больного на момент дебюта ЮС и начала лечения ГК, с риском развития ожирения. Известно, что ЮССД характеризуется большей тяжестью течения, чем ЮОСД, и практически всегда требует длительного назначения ГК. Именно эти два факта в совокупности приводят к развитию избыточной массы тела и ожирения у пациентов.
ОР развития ожирения у детей, получавших ГК составил 4,87 (95 % ДИ=0,65-36,1) по отношению к риску развития ожирения у пациентов, не получавших ГК, а избыточной массы тела- 9,3 (95 % ДИ=1,3-66,0), что свидетельствует о существенном риске развития избыточной массы тела и ожирения у пациентов с ЮС при применении ГК.
Однако статистически достоверного различия между суммарной курсовой дозой ГК и длительностью ГК-терапии (годы) между группой пациентов с нормальными показателями массы тела и ИМТ и пациентами с избытком массы тела и ожирением получено не было (р 0,05). Также следует отметить, что у подавляющего большинства детей после окончания ГК-терапии отмечалось возвращение SDS ИМТ к уровню, который был близок к исходному
Эти данные позволяют развеять опасения врача и родителей о возможности развития ожирения и избыточной массы тела у детей при проведении данного вида лечения.
Установлено, что при снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее у пациентов с ЮС показатели ИМТ нормализуются. С целью выявления риска развития избыточной массы тела и ожирения, у пациентов с ЮС были проанализированы следующие параметры: масса тела при рождении, ИМТ отца, ИМТ матери, возраст начала заболевания, возраст начала ГК-терапии, форма заболевания. Наиболее неблагоприятными факторами в формировании избыточной массы тела у пациентов с ЮС, по данным проведенного исследования, являлись: ИМТ матери более 22 кг/м (ОР=4,24; 95 % ДИ=0,96-18,65), ИМТ отца более 24 кг/м (ОР=3,46; 95 % ДИ=1,15-10,39); масса тела при рождении более 3500 г (ОР=1,25; 95 % ДИ=0,42-3,67). С целью оценки особенностей полового развития у пациентов с ЮС пациенты были разделены на следующие группы: Дети младше 10,5 лет