Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, его роль в формировании здоровья глубоконедоношенных новорожденных, диагностика и способы его закрытия 11
1.2. Значение показателей эндотелиальной дисфункции в нарушении здоровья глубоконедоношенных новорожденных 19
1.3. Сероводород и его значение в развитии различных патологических процессов в организме человека .23
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клинические методы 29
2.2. Лабораторные методы 29
2.3. Инструментальные методы 30
Глава 3. Клинические факторы риска функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных
3.1. Особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза матерей обследованных детей 32
3.2. Клиническая характеристика обследованных новорожденных 40
3.3. Факторы риска гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных .55
Глава 4. Роль маркеров эндотелиальной дисфункции в функционировании артериального протока и нарушении здоровья глубоконедоношенных новорожденных
4.1. Содержание сероводорода в пуповинной крови у глубоконедоно-шенных новорожденных и его значение в функционировании артериального протока .68
4.2. Содержание эндотелина-1 в пуповинной крови у глубоконедоно-шенных новорожденных и его роль в функционировании артериального протока .75
4.3. Роль простациклина в персистенции функционирующего артериального протока 78
Заключение .86
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список сокращений .100
Список литературы 101
- Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, его роль в формировании здоровья глубоконедоношенных новорожденных, диагностика и способы его закрытия
- Особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза матерей обследованных детей
- Факторы риска гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных
- Роль простациклина в персистенции функционирующего артериального протока
Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, его роль в формировании здоровья глубоконедоношенных новорожденных, диагностика и способы его закрытия
Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП) – это патологическое состояние, которое утяжеляет течение раннего неонатального периода у глубоконедоношенных новорожденных детей [44,49,55,75,77,95]. Артериальный проток – это сосуд, соединяющий легочную артерию и грудную часть аорты, является долей фетального кровообращения, при котором его внутриутробное функционирование происходит за счет низкого сопротивления сосудов плаценты и высокого сопротивления легочных сосудов, в результате этого сброс крови осуществляется справа налево, минуя легкие [20,31,50,55]. После рождения ребенка и начала самостоятельного дыхания происходит изменение давления в легочных сосудах, а также увеличение системного сосудистого сопротивления, приводя к инверсии направления тока крови - слева направо. Главным фактором, приводящим к закрытию артериального протока, является кислород, под его влиянием проток спазмируется. Но у большинства новорожденных артериальный проток функционирует в течение 12-72 часов после рождения, не имея гемодинамической значимости. В течение нескольких месяцев происходит анатомическое закрытие протока [45,50,55,75,76].
Частота встречаемости гемодинамически значимого функционирующего артериального протока находится в обратной зависимости от гестационного возраста и составляет по данным литературы от 10 до 90 % [20,46,48,50,55]. Так, у недоношенных новорожденных, родившихся от 30 до 36 недели 6 дней, частота составляет около 10 %, от 25 до 28 недели – 80 %, а у новорожденных, родившихся на сроке гестации до 24 недели, достигает 90 % [16,34,48,50,68,75,105,154]. При этом, у многих недоношенных новорожденных артериальный проток может функционировать в течение первых 48 часов, не имея значимых нарушений гемодинамики.
Многими учеными изучались механизмы функционального закрытия артериального протока после рождения [31,45,46,61,112,138]. Одними из главных факторов его закрытия после рождения является состояние гладкой мускулатуры и размер артериального протока, показатели давления в легочной артерии, парциальное напряжении кислорода в артериальной крови, активность нейрогуморальных механизмов регуляции, а так же низкая чувствительность рецепторов к вазоконстрикторным факторам [45,55]. У глубоконедоношенных новорожденных механизмы закрытия ФАП в результате незрелости всех органов и систем нарушены. На протяжении третьего триместра беременности у плода повышается чувствительность к сосудосуживающему действию кислорода, и уменьшается чувствительность к сосудорасширяющему действию простагландинов. Это происходит в результате того, что в легких плода в последнем триместре беременности повышается интенсивность катаболизма простагландина Е2, поэтому при рождении недоношенного ребенка содержание данного простагландина в крови у него будет выше [20,31,45,112]. Учеными доказано, что кортизол снижает синтез простагландинов, чувствительность стенки артериального протока к их действию. Низкий уровень кортизола у недоношенных новорожденных опосредовано влияет на персистенцию артериального протока. Все эти факторы приводят к отсутствию этапа глубокой ишемии мышечной стенки, что может стать причиной повторного открытия артериального протока [55,59].
К повторному открытию артериального протока, может привести также инфекционный процесс, путём увеличения продукции простагландинов, провоспалительных цитокинов в кровь. По результатам исследований выявлено, что фактор некроза опухоли играет главную роль в поддержании протока открытым, запуская метаболический каскад, конечными метаболитами которого являются простациклин и эндогенный оксид азота [95,122]. Функционирование артериального протока достигается дисбалансом между факторами, способствующими его закрытию, и факторами, поддерживающими проток открытым [50,55,75,76]. Наиболее изучены факторы, поддерживающие проток открытым, к ним относят вазодилятирующие вещества, вырабатываемые стенкой протока (простагландины, эндогенный оксид азота). Определяющую роль также играет морфологическая особенность стенки протока недоношенных новорожденных - незрелая мышечная оболочка [75]. Факторы, способствующие закрытию артериального протока, изучены недостаточно [75, 76]. По данным литературы к ним относится уровень содержания эндотелина-1, содержания внеклеточного кальция в сыворотке крови и др. [75,76]. Рождение недоношенных новорожденных в состоянии асфиксии приводит к накоплению в крови свободных радикалов. Существуют убедительные доказательства повреждения ими эндотелиальных клеток и развития на фоне этого нарушений состояния стенок сосудов. Показано, что это способствует стимуляции продукции и накоплению простагландина Е, который расслабляет гладкомышечные волокна артериального протока и способствует его персистенции [76].
Основные клинические признаки, характерные для функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных, развивающиеся в раннем неонатальном периоде, неспецифичны и могут быть проявлением многих состояний: метаболический или смешанный ацидоз; увеличение потребности в кислороде; снижение темпа диуреза; колебание показателей насыщения крови кислородом; ухудшение усвоения энтерального питания; апноэ или тахипноэ; тенденция к анемии [20,50,75].
Клинические признаки функционирования артериального протока являются следствием нарушения гемодинамики, в виде снижения системного кровотока и обогащения малого круга кровообращения [75,76].
Известно, что разница давления в аорте и легочной артерии приводит к сбросу крови из большого круга кровообращения в малый лево-правый шунт. Вследствие структурных особенностей сердечно-сосудистой системы недоношенных новорожденных, а именно наличие слабой растяжимости миокарда при больших объемах внутривенно вводимой жидкости, повышается конечное диастолическое давление в левом предсердие и желудочке [76]. Вторично возрастает легочное венозное давление, что вызывает застой в легких или застойную легочную гипертензию. Следовательно, чем меньше гестационный возраст ребенка, тем быстрее возникает сердечная недостаточность, и снижается градиент давления между легочной артерией и аортой и уменьшается величина лево-правого шунта [8,20,25,76].
Основным методом диагностики функционирующего артериального протока является ультразвуковое исследование сердца [9,23,25,45,50]. Согласно клиническим рекомендациям «Открытый артериальный проток у недоношенных детей», эхокардиография проводится всем новорожденным из группы риска в первые 48 часов жизни. В группу риска входят все новорожденные сроком гестации менее 30 недель, а так же новорожденные в сроке гестации 31-34 недели, если им проводится искусственная вентиляция легких, вводился сурфактант или у них развилось легочное кровотечение в возрасте до 48 часов жизни [4,50].
Согласно клиническим рекомендациям «Открытый артериальный проток у недоношенных детей» эхокардиографическими критериями гемодинамической значимости открытого артериального протока являются следующие: основные критерии (диаметр ОАП 1,5 мм (при массе тела 1500 г), шунтирование крови слева направо) и дополнительные критерии (критерии переполнения малого круга кровообращения: отношения размера левого предсердия к корню аорты (LA/Ao 1,5), диастолическая скорость кровотока в легочной артерии 0,42 м/с, отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC 4,0), сердечный выброс левого желудочка 300 мл/кг/мин, отношение конечного диастолического размера левого желудочка к размеру корня аорты (LVd/Ao 2,1); критерии обеднения большого круга кровообращения: индекс сосудистой резистентности передней мозговой артерии 0,8, ретроградный кровоток в почечной и/ил в мезентериальной артериях, ретроградный кровоток в постдуктальной аорте 50% антеградного кровотока) [9,20,46,50]. Для постановки диагноза гемодинамически значимый артериальный проток необходимо наличие всех основных и как минимум одного из дополнительных критериев.
С помощью метода ультразвуковой допплерографии у новорожденных, родившихся раньше срока, важно оценивать состояние центральной гемодинамики, и у новорожденных с ГЗФАП на более раннем сроке диагностировать состояния, приводящие к тяжелому поражению центральной нервной системы [37,50,98]. Наибольшее распространение получила оценка такого показателя, как индекс резистентности передней мозговой артерии (IR). В норме у доношенных и недоношенных новорожденных IR колеблется в пределах от 0,66±0,06 до 0,79±0,06. Повышение IR до 0,8 и более свидетельствует о гемодинамической значимости открытого артериального протока, и может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор [3,29,37,80].
Особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза матерей обследованных детей
Возраст женщин обследованных детей находился в пределах от 17 до 45 лет (таблица 3.1.1).
При анализе возрастной структуры матерей обследованных детей выявлено, что возраст матерей детей с ФАП составил 32,0[26,0;36,0] года, матерей детей без ФАП 30,0[26,0;33,0] лет (р = 0,17). В обследованных группах преобладали женщины в возрасте от 26 до 35 лет в 56,2 % и 64,3 % соответственно (р = 0,43). Однако доля матерей в возрасте старше 35 лет в 1 группе была достоверно выше и составила 34,3 %, а во 2 группе - 15,1% (р = 0,02, OR = 2,95; (1,12-7,80)). Возраст женщин старше 35 лет повышал риск функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных.
При анализе социального анамнеза (таблица 3.1.2) выявлено, что большинство матерей детей обеих групп имели средне-специальное образование. Высшее образование имели 34,4 % матери детей с ФАП и 17,8 % матери детей без ФАП (р = 0,07). Большинство матерей детей обеих групп были служащими (46,9 % и 49,3 % соответственно). Четверть матерей детей 1 группы имели рабочие профессии. Количество безработных женщин в группах было одинаковым (28,1 % и 30,2 % соответственно). В большинстве случаев женщины находились в законном браке: 71,9 % и 67,1 % соответственно (р = 0,61). Среди матерей детей обеих групп преобладали городские жители: 78,1 % и 71,2 % соответственно. Можно отметить, что матери детей обеих групп достоверных отличий в социальном анамнезе не имели.
Анализируя состояния здоровья матерей обследованных детей (таблица 3.1.3) выявлено, что четверть матерей детей 1 группы и одна пятая матерей детей 2 группы были соматически здоровы.
Анемия встречалась у 31,3 % женщин 1 группы, 45,2 % женщин 2 группы; хроническая артериальная гипертензия имела место у 15,6 % женщин 1 группы и 19,2 % женщин 2 группы; хронические болезни органов дыхания встречалась только у женщин 2 группы (17,8 %); ожирение у 6,3 % женщин 1 группы и 19,2 % - 2 группы. Хронический пиелонефрит диагностирован в 9,4 % женщин 1 группы и в 13,7 % женщины 2 группы. Достоверно чаще у женщин 2 группы была выявлена миопия разной степени тяжести (р = 0,03).
Выявленные при анализе акушерско-гинекологического анамнеза данные (таблица 3.1.4), свидетельствуют, что он был отягощен в равной степени в обеих группах.
Заболевания матерей представлены инфекционно-воспалительной патологией органов малого таза (хронический кольпит, хронический аднексит, кандидоз). Бесплодие диагностировалось у 25 % женщин 1 группы и 15,1 % женщин 2 группы. У 1/3 женщин обоих групп данная беременность была первая, у 52 % женщин данные роды были первыми. Медицинские аборты в анамнезе встречались достаточно часто в 37,5 % и 42,5 % соответственно. Каждая пятая женщина в анамнезе имела самопроизвольный выкидыш.
У большинства женщин настоящая беременность протекала с осложнениями (таблица 3.1.5).
Из осложнений беременности угроза прерывания достоверно чаще диагностировалась у матерей детей с ФАП: 68,8 % и 45,2 %, соответственно (р = 0,03, OR = 2,67 (1,11-6,42)). Дородовое излитие околоплодных вод в 50% случаев произошло у женщин 1 группы, а у женщин 2 группы в 27,4 % (р = 0,02, OR = 2,65 (1,12-6,28)). Каждая седьмая женщина при беременности имела истмико-цервикальную недостаточность (15,6 % и 13,7 % соответственно, р = 0,78). Гипертензивные расстройства во время беременности наблюдались у трети женщин первой группы и у каждой второй женщины второй группы (32,3 % и 47,9 % соответственно, р = 0,13). Острой респираторно-вирусной инфекцией во время беременности переболели 43,8 % женщин 1 группы и 36,9 % женщин 2 группы (р = 0,49). Гестационный сахарный диабет чаще встречался у женщин 1 группы (р = 0,10). Каждая пятая беременная имела признаки маловодия (18,8 % и 17,8 % соответственно, р = 0,90). Признаки многоводия регистрировались у 3,12 % женщин 1 группы и в 8,2 % 2 группы (р = 0,34). Развитием плацентарной недостаточности чаще осложнялась беременность половины женщин 2 группы и треть женщин 1 группы (р = 0,15). 90,6 % новорожденных были рождены путем операции кесарево сечения, различий в группах не получено.
Таким образом, угроза прерывания беременности, длительный безводный промежуток увеличивают риск функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденного.
Согласно клиническим рекомендациям «Преждевременные роды» всем женщинам, имеющим угрозу прерывания беременности на сроке беременности 24-34 недели, показано проведение антенатальной профилактики кортикостероидными препаратами для ускорения созревания легких плода, снижения риска респираторного дистресс-синдрома, внутрижелудочковых кровоизлияний и неонатальной смертности [81].
Антенатальная профилактика кортикостероидами в полном объеме была проведена большинству новорожденных (75 % и 76,8 % соответственно, р = 0,82), частично - проведена в 15,6 % случаев детям с ФАП и 11 % случаев детям без ФАП (р = 0,56) (рисунок 3.1.1). Профилактика не проводилась у 9,4 % детей 1 группы и 12,3 % детей 2 группы (р = 0,65). Проведение антенатальной профилактики с использованием кортикостероидов в нашем исследовании не влияло на частоту ФАП.
Таким образом, анализируя анамнез матерей обследованных новорожденных, были выявлены факторы риска, способствующие функционированию артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных: возраст матери старше 35 лет, угроза прерывания беременности, дородовое излитие околоплодных вод.
Факторы риска гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных
Частота встречаемости ГЗФАП составляет по данным разных авторов от 10 до 90 %. Так, у недоношенных новорожденных, родившихся на сроке гестации более 30 недель частота ГЗФАП составляет около 10%, от 25 до 28 недели – 80%, а у новорожденных, родившихся на сроке гестации до 24 недели, достигает 90% [16,34,48,50,68,75,105,154]. Диагностика ГЗФАП возможна лишь при проведении эхокардиографии, при этом определяют диаметр артериального протока и направление шунтирования, признаки переполнения малого круга кровообращения и обеднения большого круга кровообращения [50].
По данным нашей клиники, частота ГЗФАП в различные годы составляла 0,9 до 11,6%. Последние несколько лет, в отделении реанимации новорожденных регистрируются единичные случаи ГЗФАП.
Представляет интерес оценка клинических факторов риска ГЗФАП, способствующих развитию ГЗФАП. Для этого проводился ретроспективный анализ историй болезни новорожденных, родившихся в период с 2010 по 2014 гг., с ГЗФАП, получивших медикаментозную коррекцию препаратом внутривенного ибупрофена (38 новорожденных). Частота выявления ГЗФАП и использование медикаментозного лечения этой патологии в эти годы в нашей клинике была наиболее высокой. Группу сравнения составили новорожденные, родившиеся в 2017-2018 гг. Отбор новорожденных в группу сравнения (38 новорожденных) осуществлялся методом «копий-пар» соответственно по массе тела при рождении, полу, гестационному возрасту. Все дети были рождены до 33 недели гестации [41].
Антропометрические показатели этой группы новорожденных представлены: масса тела менее 500 г – 2 ребенка (2,6 %), от 501 до 999 г – 36 детей (47,4 %), более 1000 г – 38 детей (50,0 %).
Значимых различий в социально-биологическом анамнезе матерей обследованных детей выявлено не было. При анализе состояния здоровья матерей выявлено, что каждая пятая женщина новорожденных с ГЗФАП и каждая четвертая женщина новорожденных без ГЗФАП были соматически здоровы. У матерей детей обеих групп в равной степени был отягощен соматический анамнез. Наиболее часто в группах матерей обследованных новорожденных имелись такие заболевания, как анемия (34,2 %), миопия (10,5 % и 15,8 %, соответственно), хроническая артериальная гипертензия (21,1 % и 26,3 %, соответственно), ожирение (7,9 % и 18,4 %, соответственно), хронический пиелонефрит (23,7 % и в 21,1 % женщин, соответственно).
Акушерско-гинекологический анамнез матерей обследованных детей, также был отягощен в равной степени в обеих группах (р 0,05). Заболевания представлены инфекционно-воспалительной патологией органов малого таза (кольпит, аднексит, кандидоз), эрозией шейки матки. Часть женщин в анамнезе имели медицинские аборты, самопроизвольное прерывание беременности. У большинства женщин настоящая беременность протекала с осложнениями. Из осложнений беременности чаще выявлялись угроза прерывания (57,9 % и 39,5 %, соответственно), истмико-цервикальная недостаточность (15,8 % и 2,6 %, соответственно), дородовое излитие околоплодных вод (23,7 % и 34,2 %, соответственно), преэклампсия (13,2 % и 28,9 % соответственно), развитие плацентарной недостаточности (33,2 % и 50,2 %, соответственно). Путем операции кесарева сечения родились 73,1% детей с ГЗФАП и 81,6% детей без ГЗФАП, р0.05.
Следует отметить, что данные о состоянии здоровья матери, акушерско-гинекологический анамнез, особенности течения настоящей беременности и родов значимо в группах не различались.
Достоверно значимые различия были получены при анализе данных о проведении антенатальной кортикостероидной профилактики респираторного дистресс синдрома (РДСН). Полная антенатальная профилактика РДСН кортикостероидами была проведена в 84,2 % детей без ГЗФАП и лишь в 34,2 % детей с ГЗФАП (р = 0,0001) (рисунок 3.3.1). Профилактика не проведена у 42,1 % детей с ГЗФАП и 2,6 % детей без ГЗФАП (р = 0,0001). Профилактика проведена частично у детей с ГЗФАП в 23,7 % случаев, у детей без ГЗФАП – 13,2 % случаев (р = 0,26) [41].
Отсутствие антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома кортикостероидами является значимым фактором риска наличия ГЗФАП (р = 0,000036, OR 16,35 (4,76-56,14)), следовательно, полный курс антенатальной кортикостероидной профилактики респираторного дистресс-синдрома способствует закрытию функционирующего артериального протока и профилактики ГЗФАП.
При оценке физического развития при рождении достоверных отличий между группами не получено, новорожденные обеих групп были сопоставимы по антропометрическим показателям. Масса тела новорожденных с ГЗФАП составила 986,5[950;1490] г, новорожденных без ГЗФАП – 1095[976;1400] г, р = 0,95; длина тела составила 36[34;40] см и 37,5[34;40] см соответственно, р = 0,73; окружность головы 27[26;29] см и 27[25;28] см соответственно, р = 0,40; окружность груди 23[22;25] см и 24[22;25 ] см соответственно, р = 0,68.
Достоверные отличия получены при анализе гестационного возраста обследованных новорожденных: дети с ГЗФАП в отличие от детей без ГЗФАП достоверно чаще рождались на сроке гестации до 28 недель (34,2 % и 13,2 % соответственно), р = 0,03. Дети без ГЗФАП в 73,6 % рождались на сроке гестации от 28 до 31 недели, что было достоверно чаще, чем дети с ГЗФАП – 47,4 % (р = 0,01). Наши данные подтверждают утверждение, что фактором риска наличия гемодинамически значимого артериального протока является срок гестации (OR = 3,43 (1,08-10,89)) [16,37,54,56]. Все новорожденные родились в состоянии асфиксии. Данные представлены в таблице 3.3.1.
В состоянии тяжелой асфиксии родилось 55,2 % новорожденных с ГЗФАП, что достоверно чаще чем у детей без ГЗФАП – 21,1 % (р = 0,002; OR 4,63 (1,69-12,70)). Таким образом, тяжелая асфиксия при рождении является фактором риска ГЗФАП у недоношенных новорожденных.
Новорожденным с ГЗФАП в родильном зале достоверно чаще требовалась интубация трахеи (р = 0,0001), респираторная терапия через интубационную трубку (р = 0,000), назначение дополнительного кислорода и более высокий его процент (р = 0,0008) (рисунок 3.3.2, таблица 3.3.2).
Роль простациклина в персистенции функционирующего артериального протока
Простациклин является метаболитом арахидоновой кислоты, участвует в процессе регуляции тонуса сосудов. Синтез его происходит главным образом в эндотелии сосудов. Установлено, что своё вазодилатирующее действие оказывает за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности аденилатциклазы и повышению образования циклической АМФ, которая снижает уровень Ca2+ в клетке, приводя к ее расслаблению [1,26].
Нами проведено исследование содержания простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных на 5 сутки и в 1 месяц (таблица 4.3.1.).
Анализ полученных результатов показал, что содержание простациклина в моче у новорожденных с ФАП на 5 сутки было достоверно выше, чем у новорожденных без ФАП: у новорожденных с ФАП содержание простациклина в моче на 5 сутки составило 1335,1[1173,0;1440,5] пг/мл, тогда как у новорожденных без ФАП – 1085,0 [629,7;1274,4] пг/мл, р = 0,03. Учитывая то, что простациклин обладает вазодилатирующим эффектом на стенку сосудов, его высокое содержание у детей с ФАП приводит к персистенции протока [27].
Получены достоверно значимые отличия в содержании простациклина в моче на 5 сутки жизни в зависимости от гестационного возраста. Было выявлено, что концентрация простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных, родившихся до 28 недели гестации, составила 1367,6[1270,3;1489,2] пг/мл, тогда как у более зрелых новорожденных, родившихся после 28 недели, он оказался достоверно ниже и составил 1217,0[945,9;1335,1] пг/мл, р = 0,036 (таблица 4.3.2., рисунок 4.3.1.).
По данным литературы, частота встречаемости функционирующего артериального протока обратно пропорциональна гестационному возрасту: чем меньше гестационный возраст, тем чаще встречается ФАП [20,46,48,50,55]. Учитывая полученные результаты можно предполагать, что один из механизмов функционирования артериального протока у новорожденных, родившихся от сверхранних преждевременных родов до 28 недель гестации является высокая концентрация простациклина, который обладает вазодилятирующим эффектом, и способствует нарушению механизмов закрытия артериального протока путем активации аденилатциклазы, повышению образования циклической АМФ и снижения уровня Ca2+ в гладкомышечной клетке, приводя к расслаблению.
Мы провели исследование концентрации простациклина у детей концу неонатального периода. Было выявлено, что у детей без ФАП показатель достоверно ниже, чем у детей с ФАП и составил 484,9[327,9;678,3] пг/ мл против 1043,2[694,6;1351,4] пг/мл соответственно (р = 0,02) (таблица 4.3.1.). Учитывая, что простациклин является вазодилататором, высокое его содержание у новорожденных с ФАП на протяжении неонатального периода приводит к расслабляющему действию на гладкомышечные клетки стенки артериального протока, сохраняя его открытым.
Индивидуальный анализ показал, что концентрация простациклина у глубоконедоношенных новорожденных с ФАП в динамике неонатального периода у 45,5 % детей не снижается и остается на высоком уровне к концу 1 месяца жизни, р = 0,094 (рисунок 4.3.2).
При анализе концентрации простациклина у глубоконедоношенных новорожденных без ФАП в динамике неонатального периода выявлено значительное снижения данного показателя к 1 месяцу жизни у 80% новорожденных, р = 0,003 (рисунок 4.3.3).
По–видимому, уровень простациклина имеет значение для персистенции артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных: низкое значение данного показателя свидетельствует об отсутствии вазодилятирующего влияния на стенку артериального протока, вследствие чего проток закрывается к концу неонатального периода. Тогда так высокая концентрация простациклина, по нашему мнению, отражает высокое вазодилятирующее влияние на стенку протока и способствует его персистенции у данной категории пациентов.
В ходе ROC-анализа, выявлено, что более высокая концентрация простациклина приводит к функционированию артериального протока после рождения, тем самым, подтверждая литературные данные о вазодилятирующим эффекте данного метаболита. Установлено, что функционирование артериального протока сопряжено с концентрацией простациклина в моче. При концентрации простациклина в моче на 5 сутки более 1278,4 пг/мл с точностью 73,5 %, чувствительностью 64,7 %, специфичностью 74,3 % прогнозируют функционирование артериального протока (Рисунок 4.3.4.).
Корреляционный анализ показал положительную корреляционную связь между концентрацией простациклина в моче на 5 сутки и функционированием артериального протока в 1 месяц (R = 0,59, р = 0,01). При проведении ROC-анализа, установлено, что концентрация простациклина в моче на 5 сутки больше 1310,8 пг/мл может служить значимым показателем для прогнозирования функционирования артериального протока к концу 1 месяца жизни с чувствительностью 100 %, специфичностью 66,7 % (рисунок 4.3.4.).
Полученные данные свидетельствуют о том, что стабильно высокая концентрация простациклина в моче ассоциирована с функционированием открытого артериального протока к концу 1-го месяца жизни.
По нашему мнению, исследование простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных в будущем может стать дополнительным неинвазивным малозатратным способом оценки значимости функционирования открытого артериального протока после рождения и может рассматриваться как биохимический маркер функционирования артериального протока до окончания периода новорожденности.
Таким образом, в функционировании артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных важную роль играет состояние эндотелия сосудов, именно он синтезирует биологические активные вещества, которые регулируют тонус сосудов. Эндотелий синтезирует вазодилятирующие и вазоконстрикторные вещества, дисбаланс их синтеза приводит к функционированию артериального протока в раннем неонатальном периоде, а так же к длительной персистенции к концу неонатального периода. По результатам нашего исследования выявлено, что в функционировании артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных важную роль играет состояние эндотелия сосудов, именно он синтезирует биологические активные вещества, которые регулируют тонус сосудов. Учитывая разнонаправленность маркеров функционального состояния эндотелия, использованных в данном исследовании, можно констатировать наличие эндотелиальной дисфункции у новорожденных с функционирующим артериальным протоком. Тем самим, можно сделать вывод, что эндотелиальная дисфункция является одним из механизмов, лежащих в основе персистенции артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных.