Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Рекуррентные респираторные заболевания у детей: современный взгляд на проблему (литературный обзор) 33
1.1 Дети с рекуррентными респираторными заболеваниями: основные понятия, риски 33
1.2 Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 38
1.3 Нарушение окислительного гомеостаза как отражение срыва адаптационных возможностей детского организма при рекуррентных респираторных заболеваниях 44
1.4 Роль калликреин-кининовой системы в обеспечении стабильности гомеостаза и развитии патологических процессов 49
1.5 Современные направления фармакотерапии рекуррентных респираторных заболеваний у детей 52
Глава 2. Факторы формирования и клинические особенности рекуррентных респираторных заболеваний у детей 60
2.1 Клинико-анамнестическая характеристика детей с рекуррентными респираторными заболеваниями г. Луганска 60
2.1.1 Факторы риска развития рекуррентных респираторных заболеваний у детей 61
2.1.2 Особенности анамнеза и клинические аспекты острых респираторных инфекций у обследуемых 68
2.2 Сравнительные аспекты состояния здоровья детей с рекуррентными респираторными заболеваниями г. Ростова-на-Дону и г. Луганска 75
2.2.1 Сравнительный анализ факторов риска рекуррентных респираторных заболеваний у обследуемого контингента 76
3.2.2 Особенности формирования и клинические эквиваленты рекуррентных респираторных заболеваний у детей г. Ростова-на Дону и г. Луганска 80
2.3 Тип адаптационной реакции и инфекционный индекс у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 87
2.4 Скрининговая оценка риска формирования рекуррентных респираторных заболеваний у детей 89
Глава 3. Генетические, биохимические и иммунологические аспекты здоровья детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 95
3.1 Анализ полиморфизма гена тканевого калликреина KLK1 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 95
3.2 Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 98
3.3 Состояние окислительного гомеостаза у обследуемых 106
Глава 4. Эффективность программ профилактической иммунокоррекции в реабилитации детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 113
4.1 Динамика основных клинических характеристик у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями в катамнезе 113
4.2 Состояние окислительного гомеостаза детей с рекуррентными респираторными заболеваниями в динамике исследования 119
4.3 Влияние программ профилактической иммунокоррекции на состояние клеточного и гуморального иммунитета детей с рекуррентными респираторными заболеваниями 128
4.4 Медицинская, социальная и экономическая эффективность профилактической иммунокоррекции при рекуррентных респираторных заболеваниях 139
Обсуждение полученных результатов .146
Заключение .157
Список сокращений 162
Список литературы 164
- Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
- Особенности анамнеза и клинические аспекты острых респираторных инфекций у обследуемых
- Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
- Влияние программ профилактической иммунокоррекции на состояние клеточного и гуморального иммунитета детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
В соответствии с современными представлениями в патогенезе инфекционных заболеваний всё большую значимость приобретает иммунопатогенез. Причем, его рассматривают с учетом взаимоотношений микро- и макроорганизмов, а также свойств последних, которые способны не только мимикрировать, но и модифицировать иммунный ответ человека. Как известно, иммунный ответ рассматривается как совокупность защитных реакций иммунной системы, которые направлены на ограничение распространения и элиминацию возбудителя инфекции [33,34, 43, 57, 74]. При этом выделяют неспецифический компонент ответа, который обеспечивают факторы естественного иммунитета, а также адаптивный иммунитет (собственно иммунный ответ на антигены возбудителя), осуществляюемый Ти В-лимфоцитами в содружестве с вспомогательными клетками [84].
Однако прежде чем рассматривать особенности иммунного статуса у детей с РРЗ, целесообразно вспомнить о возрастных отличиях иммунитета ребенка от иммунитета взрослого. Иммунная система у детей характеризуется относительной незрелостью макрофагально-фагоцитарного звена и склонностью к незавершенному фагоцитозу, сниженной продукцией интерлейкинов и интерферонов, низкой цитотоксической активностью лимфоцитов и естественных киллеров. У детей раннего возраста помимо этого имеет место ослабление процессов активации системы комплемента, отсроченный характер синтеза антител, снижение концентрации IgA [59]. Все это в совокупностии обуславливают склонность детей к частым респираторным заболеваниям, а также их более тяжелому течению и развитию осложнений. В реализации респираторной инфекции у детей приобретает существенное значение сочетание, с одной стороны, возрастных особенностей иммунитета (незрелость, «поздний старт», отсутствие предшествующего иммунологического опыта), кратковременности противовирусного иммунитета, а с другой — высокой контагиозности респираторных патогенов. Ранний детский возраст характеризуется повышенной чувствительностью организма ребёнка к респираторной вирусной инфекции, и это не отклонение от нормы, а онтогенетическая особенность данного возрастного периода, обусловленная процессом становления противоинфекционной защиты ребёнка [64, 73, 87, 105, 126].
Особенностью детей 2-6 лет является высокая пролиферативная активность лимфоцитов, при этом фракция недифференцированных лимфоцитов у них больше, чем у взрослых. Характерен и более высокий уровень клеточной цитотоксичности. Кроме того, именно в этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные антигены с превалированием Th2-пути ответа, свойственного плодам, новорождённым и детям первых месяцев жизни, на Th1-ответ, типичный для инфекционного процесса у взрослых [3, 19, 129, 165]. Эти возрастные особенности иммунной системы организма ребёнка являются факторами, которые обусловливают более высокую его чувствительность к инфекционным агентам и менее дифференцированный (по сравнению со взрослыми) ответ иммунной системы на воздействие инфекции. С другой стороны, острые респираторные инфекции, перенесённые в раннем детстве, способствуют не только формированию противовирусного иммунитета, но и поляризации иммунного реагирования организма по Th1-пути, т.е. функциональному созреванию противоинфекционного иммунитета ребёнка [113, 135, 157]. Но эту ситуацию можно рассматривать как онтогенетически целесообразную и оправданную только в том случае, когда частота ОРИ не превышает порог толерантности иммунной системы ребёнка к инфекции. При ОРИ, повторяющихся более 6-8 раз в год, адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы не происходит [7, 77, 114, 131].
Большинство исследователей считают, что нарушения в иммунной системе у детей с РРЗ носят транзиторный, коррегируемый характер и не сопровождаются стойкими органическими нарушениями в защитных системах организма [90, 93, 143, 156]. Малахов А.Б. [64] в своих исследованиях пришел к выводу, что нарушения в иммунной системе детей с РРЗ связаны с её морфофункциональной незрелостью и носят патогенетический характер, обусловливая их полиморфизм.
Результаты ряда исследований показали, что у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями даже в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРИ выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: достоверно повышено содержание провоспалительных интерлейкинов (IL2, IL4), в том числе интерлейкинов, участвующих в хронизации процессов воспаления (IL6, IL8) [74, 92, 141, 191]. Это сопровождается снижением клеточной цитотоксичности, дисиммуноглобулинемией и повышением уровня клеток, экспрессирующих рецепторы, индуцирующие апоптоз. При этом индуцированная продукция провоспалительных цитокинов была недостаточной, что свидетельствует об истощении резервных возможностей иммунной системы организма ребенка. Снижение количества CD11b клеток, в состав которых входят гранулоциты, моноциты, натуральные киллеры и макрофаги, экспрессирующие молекулы межклеточной адгезии, а также уменьшение количества эндотелиальных клеток, экспрессирующих межклеточные молекулы адгезии 1-го типа и рецепторы к риновирусам, во многом объясняют повышение чувствительности детей к повторным респираторным вирусным инфекциям и склонность их к развитию бактериальных осложнений [69, 108, 145].
При изучении факторов местного иммунитета у детей с РРЗ выявлено снижение содержания секреторного IgA в слюне по сравнению с детьми, которые болеют редко [18, 156]. Как известно, уровень IgA является показателем физиологического состояния организма при нагрузках и определяет степень отклонения естественной резистентности организма от индивидуальной физиологической нормы. Доказано, что изменения иммунных показателей предшествуют клиническим последствиям действия неблагоприятных факторов. Поэтому определение IgA позволяет контролировать переходное состояние организма, реакцию системы регуляции – местный иммунитет до наступления болезни. По сути дела это первый универсальный молекулярный маркер по изменению уровня которого можно следить за процессом адаптации организма при воздействии различных стимулов (стресс, физическая нагрузка, инфекционная атака, аллергенная атака, необычная еда и др.) [184].
В тоже время уровень IgA и его фиксация на слизистых оболочках считаются наиболее важными факторами, обеспечивающими резистентность к инфекциям. Снижение синтеза IgA указывает на иммунодефицит в системе местного иммунитета у данной категории больных [33, 73]. Данные ряда исследователей свидетельствуют о прямой взаимосвязи количества IgA со степенью поражения миндалин и степенью выраженности воспалительного процесса [90, 101, 146]. Выявление низкого уровня IgA у детей, часто болеющих ОРИ, может указывать на возможность угнетающего действия вирусов на синтез IgA или истощение его продукции при чрезвычайно высокой потребности в условиях частого возникновения вирусных инфекций [70, 81, 155].
Вероятно, с увеличением продолжительности заболевания резервы организма истощаются, что приводит к снижению иммуноглобулин-продуцирующих клеток и, как следствие этого, к снижению концентрации иммуноглобулинов [70, 96, 136].
У некоторых детей помимо снижения IgA отмечается снижение IgG, а также повышение общего IgE [90]. Рецидивирующие заболевания способствуют гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам.У детей с РРЗ могут также отмечаться изменения в фагоцитарном звене иммунитета, носящие преимущественно преходящий характер [25]. По мнению DuvalM., G.Tarasidis [136], развитие рецидивирующих респираторных заболеваний зависит от работы системы мукоцилиарного клиренса, секреторных IgA и IgM, фиксированных на слизистых, и локально синтезированного IgG [136, 149 ].
Безусловно, такое состояние иммунной системы является фактором высокого риска развития осложнений, как местных (присоединение бактериального воспаления на различных уровнях респираторного тракта), так и общих (формирование аутоиммунной патологии). Это и обусловливает целесообразность выделения группы детей с РРЗ в практическом здравоохранении [1, 4].
Наиболее частыми нарушениями в иммунной системе при РРЗ наряду с недостаточностью местного иммунитета, являются нарушения системы интерферона, выступающиев качестве первого звена защиты от респираторных инфекций [3, 69]. Доказано, что у детей с РРЗ имеют место выраженные полиморфные изменения в виде комбинированных (96,5%) и изолированных (3,5%) дефектов Т-клеточного, гуморального иммунитета, системы нейтрофилов, а также нарушение способности лейкоцитов к продукции - и -интерферонов. Продукция -интерферона снижена у 70% детей с РРЗ и в целом в 2,5 раза ниже по сравнению с детьми, которые редко болеют, -интерферона – у 89% детей и в целом в 5,7 раза ниже, что может быть расценено как интерферондефицитное состояние [72].
Особенности анамнеза и клинические аспекты острых респираторных инфекций у обследуемых
Как известно, в качестве одного из негативных причинных факторов формирования контингента детей с РРЗ в настоящее время рассматривается развитие ОРИ на первом году жизни ребенка [80]. По результатам данного исследования, первый эпизод ОРИ в грудном возрасте наблюдался достоверно (р 0,001) чаще у пациентов группы с РРЗ (78,7%: из них в 51,6% – в первые 6 мес.жизни) в сравнении с контрольной груп пой (18,7%:из них 12,5% у детей первого полугодия жизни). Помимо этого 42 (33,3%) ребенка группы Л имеют в анамнезе указания на перенесенную ранее пневмонию, в то время как у детей контрольной группы зарегистрирован только один подобный случай (р 0,001).
В возрастном аспекте несколько чаще ОРИ болели дети младше 3 лет (59,5%). Вероятно, это связано с тем, что с началом посещения ДДУ расширяется круг общения детей, возрастает риск инфицирования. Это приводит к развитию частых ОРИ, а при наличии определённого преморбидного фона и предрасполагающих факторов –к формированию контингента детей с РРЗ.
Проведённый анализ сезонности заболеваемости ОРИ у детей группы Л показал, что чаще всего дети болели в период с сентября по март с максимальным уровнем заболеваемости в ноябре месяце (Рисунок 2). Вероятно, это связано с эпидемиологическим подъёмом заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (риновирусной, аденовирусной, респираторно-синцитиальной, парагриппом и др.) в этот период года.
При изучении количества случаев заболеваний ОРИ у пациентов группы Л установлено, что большинство из них (78 детей – 61,9%) переносили 5-6 эпизодов заболевания в год. При этом практически у каждого третьего (48 -38,1%) их количество достигало 7 и более эпизодов ОРИв год (Рисунок 3).
Примечательно, что продолжительность одного эпизода ОРИ также была различной. Распределение детей группы с РРЗ в зависимости от продолжительности ОРИ представлено на рисунке 4.
У большинства детей основной группы (74 ребенка – 58,7%) продолжительность эпизода заболевания составляла 10-14 дней. Почти треть пациентов (37 детей - 29,4%) переносила ОРИ в течение 15-20 дней, у 15 (11,9%) детей продолжительность каждого случая заболевания превышала 3 недели и более в связи с развитием осложнений.
Оценивая среднюю частоту случаев заболевания ОРИ в течение года, а также среднюю продолжительность одного случая заболевания в рассматриваемых группах, следует отметить их достоверные различия (р=0,004). Сравнительный анализ течения ОРИ детей обеих групп представлен на рисунке 5.
Из представленных на рисунке 5 данных следует, что частота ОРИ в год у детей группы Л была в 3,6 раза выше, а продолжительность одного случая заболевания – почти в 2 раза дольше, чем у детей контрольной группы (р 0,05). При этом, чем чаще болел ребенок, тем длительнее протекало заболевание, свидетельством чего является наличие прямой корреляционной связи между средним количеством ранее перенесённых заболеваний и их продолжительностью (r = 0,6; p 0,05).
При оценке состояния здоровья детей, включенных в исследование, обращает на себя внимание, что контингент детей основной группы представлен преимущественно детьми, имеющими различный преморбидный фон (Таблица 6). Обращает на себя внимание, что в группе Л число детей с отклонениями в физическом развитии (недостаточная или избыточная масса тела, вплоть до ожирения) более, чем в 4 раза превышало их число в группе контроля.
Схожие тенденции прослеживаются и по выявлению остаточных явлений рахита, которые регистрировались у детей группы Л в 3 раза чаще, чем у детей группы контроля (9,5% и 3,1% соответственно, р 0,001), а также частоте регистрации аномалий конституции (экссудативно-катаральная, лимфатико-гипопластическая и нервно-артритическая), выявляемых в 7 раз чаще у детей с РРЗ (Таблица 6).
В свою очередь, пищевая и лекарственная аллергия у детей с РРЗ фиксировалась в 3,4 раза чаще, чем у детей, болевших эпизодически (39,6% и 12,5% соответственно, р 0,001). Функциональные расстройства билиарного тракта выявлены у 75 (59,5%) детей группы Л и 3 (9,5%) детей контрольной группы (р 0,001).
До начала профилактической коррекции наиболее частыми жалобами у детей с РРЗ обеих групп были преимущественно жалобы, представленные на рисунке 6.
Как прослеживается из рисунка 6 у детей с РРЗ достоверно (р 0,001) чаще, чем у детей группы контроля регистрировались заложенность носа, периодический кашель, снижение аппетита, раздражительность, утомляемость.
Клиническое обследование детей с РРЗ в сравнении с детьми группы контроля выявило наличие ряда клинических симптомокомплексов, связанных в той или иной мере с дыхательной системой (Таблица 7). В целом 96 (76,2%) пациентов группы с РРЗ имели изменения в носоглотке (в группе контроля - 15,6%). Помимо гипертрофии нёбных миндалин (46,8%), аденоидных вегетаций II-III степени (42,8%) практически каждый третий (34,1%) ребенок группы Л имел хронические очаги инфекции в видехронического фарингита (10,3%), хронического тонзиллита (15,1%), аденоидита (9,5%), еще 29 (23,0%) имели кариозное поражение зубов.
Обращает внимание, что у большинства детей группы Л (67,5%) отмечена реакция лимфоидной системы на наличие хронических очагов в виде увеличения региональных (подчелюстных и шейных) лимфатических узлов. Подобные проблемы регистрировались и в группе контроля, однако их число было меньшим и по большинству позиций различия были достоверно значимы (р 0,001). Следует отметить, что железодефицитная анемия I-II степени отмечалась у пациентов с РРЗ почти в 4 раза чаще, чем у детей контрольной группы, которая, как известно, довольно часто сопровождает течение ОРИ.
Т.о., анализ анамнестических и клинических данных детей с РРЗ показал, что практически у всех пациентов отмечалось нарушение течения перинатального периода, что, в свою очередь, затрудняло процессы созревания иммунной и респираторной систем у детей, и обусловило снижение адаптационных возможностей организма. Этому также способствовали нерациональное вскармливание, наличие фоновых состояний, что подтверждено данными настоящего исследования. Неблагоприятный аллергологический анамнез, фактор пассивного курения, наличие хронических очагов инфекции вызывали не только увеличение частоты эпизодов ОРИ, но и способствовали увеличению длительности заболевания и развитию осложнений со стороны органов дыхания.
Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
Исследование иммунного статуса детей с РРЗ (n=102) показало, что в целом изменения в различных звеньях иммунитета имели практически все обследуемые (95,2%).
Так, анализ клеточного звена иммунитета детей с РРЗ выявил дисбаланс в сравнении с детьми контрольной группы (Таблица 18). В ходе исследования у детей с РРЗ выявлено снижение количества Т-лимфоцитов в сравнениис контрольной группой (на 18,5%). Это нашло отражение в снижении (как относительного, так и абсолютного) содержания СD3+ клетоку детей группы с РРЗ в сравнении с показателями детей группы контроля (Таблица 18), что, как известно, свидетельствует о недостаточности клеточного иммунитета, в частности, его клеточно-эффекторного звена.
Необходимо отметить разнонаправленность изменений в Т-клеточном звене иммунной системы у детей группыс РРЗ. При определении иммунофенотипа лимфоцитов у обследуемых было установлено, что уменьшение содержания СD3+ клеток у пациентов с РРЗ в значительной степени сопровождалось статистически незначимым снижением абсолютного числа СD4+клеток. Помимо этого зафиксировано недостоверное (p=0,24) снижение абсолютного числа CD8+ - лимфоцитов, которое, как известно, может привести к преобладанию стимулирующего влияния CD4+ Т-клеток, в том числе и на В-лимфоциты.
Что касается CD16+-лимфоцитов (NK-клеток)- клеток-эффекторов, ответственных, в том числе, и за противовирусный иммунитет, то их уровень у детей с РРЗ был достоверно повышен (p=0,000005) по сравнению с контрольной группой, что может быть обусловлено заместительным действием CD16+ клеток в условиях более выраженного снижения активности супрессорного звена. Это согласуется с литературными данными, свидетельствующими о том, что активное течение инфекционного процесса характеризуется повышением количества СД16+ клеток, а также помимо снижения количества СД8+ лифоцитов, сопровождается увеличением индекса иммунорегуляции СД4/СД8 и обычно проявляется при увеличенной активности процесса [7].
Именно это и прослеживается при изучении иммунного статуса у пациентов с РРЗ. До начала проведения профилактической коррекции отмечено достоверное (р 0,001) увеличение ИРИ в сравнении с контрольной группой до значений, которые можно расценить как состояние гиперактивности (Таблица 18).
При исследовании корреляционных связей установлено, что у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями уровень лейкоцитов периферической крови достоверно коррелировал с абсолютным количеством СD3+ (r=0,34, p 0,001), СD4+ (r=0,28, p 0,001) и относительным количеством СD8+ - лимфоцитов (r=0,19, p 0,002). Помимо этого выявлена обратная слабой тесноты корреляционная связь между CD3+ - лимфоцитамии СОЭ (r=-0,21, p 0,001), прямая слабой силы корреляция (r=0,18, p 0,05) между относительным количеством СD4+ и содержанием эозинофилов в ОАК, а также относительным количеством СD8+ и количеством моноцитов (r=0,20, p 0,02).
Такой же силы и направленности (r=0,24, p 0,001) корреляционная связь установлена между абсолютным количеством СD22+-лимфоцитов и содержанием лимфоцитов в ОАК.
В ходе исследования также установлена достоверная слабая корреляционная связь между абсолютным содержанием СД3+ (r=0,2), а также СД22+ (r=0,18) и ИИ. В тоже время ИИ обратно коррелировал с относительным содержанием СД16+ (r= -0,24), уровнем IgА (r=-0,21), СОД (r= -0,24). Помимо этого абсолютный уровень СД22+ прямо коррелировал с АИ детей с РРЗ (r=0,25), ранним искусственным вскармливанием (r=0,74), функциональными расстройствами билиарного тракта (r=0,52) и пищевой аллергией (r=0,81).
Исследование содержания СД22+ лимфоцитов у детей с РРЗ выявило достоверное повышение их абсолютного содержания в сравнении с контрольной группой (0,69±0,01х109/л против 0,49±0,02х109/л соотв.,p=0,0000001). В ходе изучения состояния гуморального иммунитета у детей с РРЗ выявлены определенные особенности (Таблица 19).
У обследуемых детей достоверно чаще регистрировались низкие уровни сывороточных IgA и IgM (1,20±0,13г/л и 0,97±0,02 г/л, соотв.) в сравнении с контрольной группой (1,43±0,09 г/л и 1,27±0,06 г/л, соотв., р 0,001). В тоже время в ходе исследования было установлено достоверное (р 0,001) повышение уровня сывороточного IgЕ. Причем у 41 (32,5%) ребёнка с РРЗ уровень общего IgE был резко повышен и превышал 200 Ед/мл.
Обращает на себя внимание, что уровень IgG в обеих группах (Таблица 19) достоверных различий не имел (p=0,14). Вероятно это связано с тем, что согласно результатам исследований Dorner M.[144], IgG переходит из сыворотки крови в секрет дыхательных путей в связи с повышением проницаемости мембранных структур под влиянием медиаторов воспаления. Дефицит сывороточного IgG (менее 5,0 г/л)в основной группе зафиксирован у 6 (4,8%) детей, снижение сывороточного IgМ (менее 0,4 г/л) – у 1(0,8%) ребёнка. В ходе исследования была выявлена прямая слабая корреляционная связь между IgА и IgG (r=0,29, p 0,001) (Рисунок 14).
В тоже время установлена достоверная прямая слабой тесноты корряляция между уровнем IgЕ и ИРИ (r=0,24, p 0,01) (Рисунок 15).
Помимо этого обнаружена достоверная обратная различной тесноты корреляционная связь между уровнями IgМ и IgG (r=-0,37, p 0,001), IgМ и IgЕ (r=-0,16, p 0,05), а также относительным количеством CD22+ и уровнем IgG (r =-0,28, p=0,0016) (Рисунок 16).
Примечательно, что у детей с РРЗ были выявлены коррелятивные взаимосвязи между показателями, отражающими дисбаланс иммунной системы, иклинико-анамнестическими показателями, в частности, между уровнем IgA и возрастом детей (r=0,26, р 0,002) (Рисунок 17), а также клиническими проявленими, а именно наличием хронических очагов инфекции (r=0,55), затяжным характером респираторных инфекций (r=0,67), наличием осложнений в виде бронхитов и пневмоний (r=0,41).
Доказано, что в физиологических условиях образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) является одним из проявлений иммунного ответа организма на поступление антигенов и важным фактором, обеспечивающим иммунитет [46]. В динамике формирования зависимой от особенностей иммунных нарушений составляющей патогенеза респираторных болезней могут образовываться различные по размерам, а следовательно, и по биологическим свойствам ЦИК, что, вероятно, обусловлено этиологиейэтих заболеваний.
Представляет интерес характер ЦИК, образующихся у детей при РРЗ. Концентрация общих ЦИК была повышенной у 113 (89,7%) детей, находившихся под наблюдением, даже в период реконвалесценции, превышая в среднем в 1,6-2,3 раза их уровень у детей контрольной группы (Таблица 20).
Влияние программ профилактической иммунокоррекции на состояние клеточного и гуморального иммунитета детей с рекуррентными респираторными заболеваниями
Анализ динамики показателей клеточного иммунитета у детей с РРЗ свидетельствует о том, что применение умкалора привело к достоверному повышению абсолютного содержания исходно сниженной общей популяции лимфоцитов (СD3+ клеток) уже к 6-й неделе исследования, однако в последующем их содержание постепенно снижалось, достигая к 6-ти месяцам исходного уровня (Таблица 29). Эта тенденция соответствовала направленности изменений других исследуемых показателей, что потребовало проведения повторного курса иммунокоррекции, и обеспечило достоверное увеличение абсолютного содержания СD3+ лимфоцитовк моменту завершения наблюдения, хотя оно по-прежнему было достоверно меньшим, чем у детей контрольной группы (p=0,0000001). В тоже время применение иммунокинда не привело к повышению абсолютного содержания СD3+ клеток, уровень которых оставался достоверно низким в течение всего периода наблюдения по отношению к данным группы контроля (p=0,01), хотя и имел достоверные различия в сравнении с исходным уровнем (p=0,01). Анализ динамики Т-хелперов (СD4+ клеток) свидетельствует о том, что после кратковременного недостоверного подъема (p=0,4) их абсолютного содержания к 6-й неделе наблюдения, к 3-м месяцам отмечено его снижение до исходного уровня, которое сохранялось даже после проведения второго курса лечения умкалором и через 6 месяцев от начала наблюдения вырос недостоверно (p=0,5) в сравнении с исходным, в тоже время к моменту завершения исследования практически достиг уровня контроля (p=0,8).
Это наряду с повышением СD3+ клеток свидетельствует об иммуномодулирующем эфффекте применяемого препарата.
В тоже время применение иммунокинда не привело к повышению содержания (как относительного, так и абсолютного) СD4+ клеток, их уровень за весь период наблюдения так и не достиг контрольных значений (p=0,3).
Представляет интерес динамика содержание Т-киллеров (CD8+ клеток) подвлиянием применяемых препаратов. Так, терапия умкалором привела к достаточно быстрому (уже к 6 неделе наблюдения) достоверному повышению абсолютного содержания Т-киллеров (p=0,0000001). Эта тенденция сохранялась на протяжении всего периода исследования и привела не только к их повышению в сравнении с изначальным уровнем, но и обеспечила недостоверность различий по отношению к значениям группы контроля (p=0,4). В тоже время применение иммунокиндапривело лишь к кратковременному повышению относительного и абсолютного числаCD8+ клеток (к 6-й неделе), с последующим (начиная с 3-х месяцев) снижением до исходного уровня (p=0,07).
У детей группы, принимавшей умкалор, выявлено снижение исходно повышенного относительного и абсолютного количества CD16+ лимфоцитов через 6 недель терапии (р 0,001) с последующим их возвратом к исходному уровню (через 3 и 6 месяцев). Повторный курс умкалора привел к достоверному снижению уровня NK-клеток (p=0,0000001). Схожий тренд зафиксирован и при применении иммунокинда, чтопривело к стойкому достоверному (p=0,01) снижению относительного и абсолютного содержания CD16+, уровень которых к исходу наблюдения все же продолжал достоверно отличаться от контрольных цифр (p=0,0000001).
Динамика исходно повышенного ИРИ в ходе наблюдения свидетельствует о тенденции к его нормализации как в результате лечения умкалором, так и после применения иммунокинда. Однако, эффект умкалора был более выраженным, о чем свидетельствует недостоверность различий между значениями на момент завершения исследования и результатами контрольной группы (p=0,06), в то время как после лечения иммунокиндом между показателями этих групп сохранялась достоверность различий (p=0,00002). При этом в сравнении с исходными данными была зафиксирована обратная закономерность (p=0,00006 – при умкалоре и p=0,07 при иммунокинде).
Определение содержания СD22+-лимфоцитов у детей, получавших умкалор, продемонстрировало достоверное (p=0,0000001) снижение исходно повышенного уровня через 6 недель наблюдения, которое все же к 3 месяцу исследованиявернулось к исходному, и продолжало оставаться повышенным на протяжении всего периода наблюдения, достоверно превышая значения в контрольной группе (p=0,0000001). Такая же ситуация отмечена и в группе контроля, где достоверного изменения содержания СD22+ клеток не произошло (p=0,2). В обеих группах, получавших лечение, на момент завершения исследования уровень СD22+ продолжал оставаться повышенным по отношению к контрольной группе (p 0,05).
При исследовании других показателей гуморального звена иммунитета установлено, что применение умкалорак 6-й неделе исследования привело к нормализации исходно низкого уровня Ig А, основной функцией которого является нейтрализация вирусов, что свидетельствует об иммуномодулирующем эффекте умкалора. К моменту следующего контроля (3 мес., 6 мес.) его уровень достоверно не отличался от значений здоровых детей (1,38±0,03 г/л против 1,43±0,09 г/л в 6 мес., р=0,5).В тоже время применение иммунокинда практически не оказало влияния на уровеньIg А, который был стабильно сниженным на протяжении всего периода наблюдения (р=0,7), сохраняя достоверность различий по отношению к показателям группы контроля (p=0,01) (Таблица 30).
Особый интерес представляет уровень IgM у детей с РРЗ, который, как известно, агглютинируют бактерии, нейтрализуют вирусы, активируют комплемент. Он играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, активации фагоцитоза.
При исходно сниженном уровне Ig М у пациентов обеих групп по отношению к аналогичному показателю детей группы контроля через 6 недель после начала лечения у группы детей, принимавших умкалор, отмечено его достоверное повышение (р=0,0004), однако уже к исходу 3-го месяца наблюдения его уровень снизился, при этом сохраняя достоверность различий в сравнении как с изначальным уровнем (p=0,005), так и с уровнем контрольной группы (p=0,00008). Примечательно, что в группе, получавшей иммунокинд, уровень Ig М оставался без изменений в течение всего периода наблюдения (p 0,05), достоверно отличаясь отзначений группы контроля (p=0,000001).
Применение как умкалора, так и иммунокинда не оказало влиянияна уровень Ig Gв течение всего периода наблюдения, который исходно не имел отличий с показателем контрольной группы (p 0,05). Как известно, антитела класса IgG играют основополагающую роль в обеспечении длительного гуморального иммунитета при инфекционных заболеваниях. Они способствуют нейтрализации бактериальных экзотоксинов, фагоцитозу, фиксации комплемента, могут участвовать в аллергических реакциях.
В тоже время динамика исходно повышенного IgЕ в процессе наблюдения как при применении умкалора, так и иммунокинда, имела однонаправленный характер: произошло недостоверное снижение его уровня (p=0,08) в сравнении с исходным, при сохранении достоверных различий с группой контроля (p=0,0000001). Это является свидетельством того, что применение этих препаратов лишь снижает интенсивность сенсибилизации детского организма, полностью не решая этой проблемы.
Оценивая изменения уровня ЦИК в динамике наблюдения, следует отметить, что концентрация общих ЦИК, которая была исходно повышена практически в 3 раза, под влиянием терапии умкалором уже к 6-й неделе наблюдения уменшилась вдвое, однако была достоверно выше, чем в группе сравнения (82,88±1,32 е.о.п против 45,53±2,09 соотв.,p=0,0000001). Однако, этот эффект был кратковременным, о чем свидетельствует повышение уровня общих ЦИК к 3-м месяцам наблюдения (до119,99±1,69е.о.п), с возвратом к исходному уровню через 6 мес. наблюдения (147,95±2,38 е.о.п.). Повторное проведение курса лечения умкалором реализовалось в виде снижения уровня общих ЦИК (87,18±2,49 е.о.п.), но несмотря на то, что нормализации их уровня к исходу наблюдения не произошло, все же их значения были практически в 2 раза меньшими, чем на момент включения в исследование. В тоже время применение 2-х курсов иммунокинда не оказало эффекта на уровень общих ЦИК, который на протяжении всего периода наблюдения оставался практически таким же, как и до проведения терапии (p 0,05).
Следует отметить, что под влиянием проведённого лечения у больных группы умкалор произошло не только уменьшение общей концентрации ЦИК, но и нормализация их молекулярного состава (Таблица 31).
Так, через 6 недель наиболее существенно, в 2 раза, возросло относительное содержание крупномолекулярных фракции иммунных комплексов (р 0,001) и в 2,5 разаснизилось относительное содержание мелкомолекулярных фракций (р 0,001). В тоже время в группе иммунокинд через 6 недель ни в одной из фракций ЦИК не произошло никаких изменений.
Анализ динамики ЦИК по фракционному составу через 3 месяца наблюдения в группе, получавшейумкалор, свидетельствует о снижении доли крупномолекулярных иммунных комплексов по мере роста среднемолекулярных и мелкомолекулярных фракций.