Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология и структура ювенильных артритов. Роль регистров 12
1.2. Этиопатогенез и клиническая картина ювенильного идиопатического артрита 18
1.2.1. Современные представления об этиопатогенезе ювенильного идиопатического артрита 18
1.2.2. Классификация ювенильного идиопатического артрита и сравнительная характеристика его клинических вариантов 20
1.3. Диагностика ювенильного идиопатического артрита 24
1.3.1. Клинико-лабораторные и инструментальные методы диагностики 24
1.3.2. Современные биомаркеры ювенильного идиопатического артрита: диагностика, оценка активности и прогноза заболевания 26
1.4. Возможности современной фармакотерапии в лечении ювенильного идиопатического артрита 27
1.4.1. Комплексная оценка эффективности лечения 27
1.4.2. Симптоматическая терапия ювенильного идиопатического артрита 29
1.4.3. Базисная терапия ювенильного идиопатического артрита. 29
1.4.4. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ювенильного идиопатического артрита 32
1.4.5. Анализ эффективности генно-инженерных биологических препаратов используемых в терапии полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита 38
1.5. Заключение 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
Глава 3. Разработка и реализация мероприятий по оптимизации оказания ревматологической помощи детям в г. Москве 48
3.1. Заболеваемость ювенильным идиопатическим артритом в Москве и ее структура 48
3.2. Создание регистра детей с ревматическими заболеваниями в Москве 50
3.3. Обоснование алгоритма маршрутизации пациентов. Реализация проекта по раннему выявлению пациентов с ювенильным идиопатическим артритом 52
3.4. Заключение 57
Глава 4. Анализ структуры и течения ювенильного идиопатического артрита 59
4.1. Анализ временных показателей своевременности диагностики ювенильного идиопатического артрита и назначения противоревматической терапии 59
4.2. Анализ структуры и течения ювенильного идиопатического артрита 64
4.3. Оценка коморбидных и сопутствующих заболеваний при ювенильном идиопатическом артрите 72
4.3.1. Анализ влияния различных факторов на риск развития увеита. Построение математической модели позволяющей оценить риск развития увеита 72
4.3.2. Анализ сопутствующей патологии 77
4.4. Заключение 78
Глава 5. Структура противоревматической терапии. клинико-экономический анализ применения ГИБТ у пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА 81
5.1. Анализ базисной противоревматической терапии 81
5.2. Анализ генно-инженерной биологической терапии 84
5.3. Анализ выживаемости генно-инженерной биологической терапии 88
5.4. Клинико-экономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита 94
5.5. Заключение 100
Клинические случаи 103
Обсуждения 112
Выводы 127
Практические рекомендации 130
Список принятых сокращений 132
Список литературы 134
Приложение А Скрининговая памятка для врачей педиатров 155
Приложение Б Скрининговая анкета для родителей и пациентов 156
Приложение В Информационный плакат о проблеме ювенильного идиопатического артрита 157
Приложение Г Комбинации различных видов сопутствующей патологии 158
Приложение Д Структура сопутствующей патологии 161
- Классификация ювенильного идиопатического артрита и сравнительная характеристика его клинических вариантов
- Обоснование алгоритма маршрутизации пациентов. Реализация проекта по раннему выявлению пациентов с ювенильным идиопатическим артритом
- Анализ влияния различных факторов на риск развития увеита. Построение математической модели позволяющей оценить риск развития увеита
- Клинико-экономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние годы проблема ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) становится одной из актуальных областей педиатрии. ЮИА - артрит неустановленной причины, дебютировавший в возрасте до 16 лет и продолжающийся более 6 недель (P.J. Gowdie, S.M.L. Tse, 2012). Заболевание часто сопровождается серьезным ухудшением здоровья и качества жизни пациента, оказывает значительное влияние на его взрослую жизнь и часто приводит к инвалидности. В связи с этим остро встает вопрос о раннем выявлении пациентов с ЮИА и своевременном начале терапии. Ряд ученых доказали, что раннее назначение базисной терапии увеличивает вероятность достижения ремиссии заболевания, способствует регрессии пораженных суставов, предотвращает поражение новых суставов (M. Bartoli и др., 2008; A. Magnani и др., 2009; Н.М. Albers и др., 2010). К настоящему времени проведен ряд исследований, направленных на установление распространенности и структуры ЮИА в ряде регионов РФ (В.А Малиевский, 2006; Р.Н. Валеева, 2006; Н.Г. Соболева, 2009; О.Н. Кравцова, 2010). Большое значение предается ведению федерального и региональных регистров пациентов с ЮИА (В.А. Малиевский, 2005; Е.В. Сазонова, 2012; Г.А Шебаев и др. 2013; Е.И. Алексеева и др., 2016). Внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) - этанерцепта, адалимумаба, абатацепта, тоцилизумаба -позволило во многих случаях повысить качество жизни и улучшить состояние здоровья пациентов (P. Kahn, 2011; H. Rathi, 2015; И.П. Никишина, М.И. Каледа, 2015; J. Shepherd, 2016; С. Birolo, 2016). Актуальными являются вопросы выяснения структуры и течения ЮИА, структуры коморбидных и сопутствующих заболеваний, времени постановки диагноза, анализа своевременности назначения адекватной терапии, частоты использования ГИБП, причин их отмены и замены на иные препараты. Открытым остается вопрос о ранней диагностике ЮИА и осведомленности врачей первичного звена по данной проблеме. К настоящему
времени в Российской Федерации отсутствуют данные о частоте назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и ГИБП, также отсутствует анализ структуры данных видов терапии. В связи с дороговизной отдельных видов противоревматической терапии, она остается еще малодоступной в ряде регионов страны.
Ведение регионального регистра пациентов с ЮИА позволяет прогнозировать объем необходимой терапии, оценивать ее эффективность и безопасность для всех пациентов в отдельно взятом регионе. По результатам клинико-экономического анализа можно планировать и выделять финансовые средства на лекарственную терапию пациентов с ЮИА, что увеличивает доступность данного вида терапии и обеспеченность ГИБП.
Цель исследования - разработать и реализовать мероприятия по оптимизации оказания медицинской помощи детям в г. Москве на основе изучения структуры и течения ювенильного идиопатического артрита, особенностей его течения, проводимой противоревматической терапии и порядка оказания медицинской помощи.
Задачи исследования:
-
Обосновать и создать регистр детей, страдающих ревматическими заболеваниями в городе Москве, который позволит осуществлять учет пациентов, проводить оценку структуры ювенильного идиопатического артрита, проводимой противоревматической терапии, в том числе планировать объемы необходимой терапии.
-
Разработать и реализовать мероприятия по раннему выявлению пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Предложить алгоритм маршрутизации пациентов при подозрении на ювенильный идиопатический артрит для ранней диагностики заболевания и раннего назначения противоревматической терапии.
-
Изучить структуру и течение ювенильного идиопатического артрита у детей, проживающих в городе Москве для выделения групп пациентов с наиболее
тяжелым течением заболевания, оценки коморбидных и сопутствующих заболеваний.
-
Проанализировать структуру противоревматической терапии у детей с ювенильным идиопатическим артритом, проживающих в городе Москве, для планирования объема терапии.
-
Провести клинико-экономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов при лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита для планирования финансовых ресурсов на закупку высокозатратных лекарственных препаратов (ГИБП).
Научная новизна
Впервые создан регистр детей, страдающих ревматическими заболеваниями в городе Москве, включающий 752 пациента с ЮИА, проживающих в г. Москве.
С целью ранней диагностики ЮИА разработан и реализован проект по раннему выявлению пациентов с ЮИА, что позволило повысить знания врачей первичного звена (педиатры, хирурги-ортопеды) о проблеме ревматических заболеваний у детей. Это мероприятие улучшило диагностику ЮИА, способствовало раннему выявлению пациентов с данной патологией и своевременному назначению противоревматической терапии. Обоснован новый порядок маршрутизации пациентов при подозрении на ЮИА, что позволило сократить временной интервал от дебюта заболевания до установления диагноза и своевременно назначать противоревматическую терапию.
Впервые определена структура ЮИА в г. Москве, характер течения, определено время от дебюта заболевания до постановки диагноза и назначения терапии. Впервые в России на большой выборке пациентов выявлена частота назначения базисных противоревматических и генно-инженерных биологических препаратов. Произведена оценка структуры и проанализированы случаи «переключения» с одного ГИБП на другой.
Проведенный клинико-экономический анализ применения генно-
инженерных биологических препаратов при лечении полиартикулярного варианта
ЮИА позволит планировать финансовые ресурсы на закупку данного вида дорогостоящей терапии.
Практическая значимость
Материалы исследования направлены на совершенствование системы оказания специализированной (ревматологической) помощи детям с ЮИА в г. Москве.
В ходе реализации проекта по раннему выявлению пациентов с ЮИА в детских поликлиниках Юго-восточного административного округа (ЮВАО) города Москвы сделано 20 информационных сообщений о проблеме ЮИА, что повысило знания врачей первичного звена о данной патологии. Разработанный алгоритм маршрутизации пациентов является основой для оптимизации организации специализированной (ревматологической) медицинской помощи в городе Москве.
Результаты проведенного клинико-экономического анализа могут
использоваться для расчета и более эффективного планирования закупок ГИБП и обеспечения ими всех нуждающихся пациентов при ограниченных финансовых ресурсах.
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертационного исследования внедрены в
практическую работу городского центра детской ревматологии (ГДРЦ) ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ».
Положения, выносимые на защиту:
-
Региональный регистр пациентов с ревматическими заболеваниями является важнейшим инструментом учета пациентов, оценки структуры и течения ЮИА, оценки коморбидных и сопутствующих заболеваний, выделения групп риска по инвалидизации пациентов, планирования объема и расчета стоимости лекарственной терапии.
-
Разработанный алгоритм маршрутизации детей с подозрением на ЮИА позволяет ускорить постановку диагноза на ранних сроках, своевременно
назначать противоревматическую терапию и проводить мониторинг ее эффективности. 3. При инициации генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) пациентам с полиартикулярным вариантом ЮИА экономически обоснованным является назначение этанерцепта в качестве препарата первой линии терапии, а абатацепта в качестве препарата второй линии, что позволяет снизить годовую стоимость лечения и сделать данный вид терапии доступным большинству пациентов. При назначении ГИБТ, в первую очередь, необходимо ориентироваться на клинические рекомендации, вариант ЮИА, а также особенности его течения.
Апробация исследования
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на I
Московском городском съезде педиатров (Москва, 2015); XIV Московской
ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2015); научно-практической
конференции «Организация ревматологической службы в Московской области.
Диагностика и лечение ювенильного ревматоидного артрита» (Люберцы, 2015);
заседании кардиоревматологической секции Московского общества детских
врачей (Москва, 2016); Московском международном форуме по костно-суставной
патологии (Москва, 2016); II Московском городском съезде педиатров (Москва,
2016); XV Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2016); XIV
ежегодной научно-практической конференции «Проблемы современной
ревматологии» (Москва, 2017); заседании кардиоревматологической секции Московского общества детских врачей (Москва, 2017); III Московском городском съезде педиатров (Москва, 2017); областной научно-практической конференции «Детская кардиоревматология. Сегодня. Завтра» (Мытищи, 2017). Апробация диссертационной работы проходила на совместном заседании кафедр детских болезней лечебного факультета и общественного здоровья и здравоохранения им. Н.А. Семашко ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 16.01.2018 г.
Публикации
Материалы диссертационной работы отражены в 7 печатных работах, в том числе 3 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 16 рисунками, включает введение, обзор литературы, 3 главы результатов собственного исследования, 2 клинических случая, обсуждения, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 42 отечественных и 137 зарубежных источников, 5 приложений.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.08 - «Педиатрия». Результаты работы соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 6. Также научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.02.03 - «Общественное здоровье и здравоохранение». Результаты работы соответствуют области исследования специальности, конкретно по пунктам 1, 2, 3 и 6.
Классификация ювенильного идиопатического артрита и сравнительная характеристика его клинических вариантов
Понятие об ювенильном идиопатическом артрите было сформировано в 1994 – 2001 годах, когда была принята классификация ILAR, выделяющая следующие формы ЮИА: системный ЮИА, олигоартикулярная форма ЮИА, полиартикулярный РФ-негативный и РФ-позитивный варианты ЮИА, псориатический артрит, артрит, ассоциированный с энтезитом и недифференцированный артрит (RE Petty, TR Southwood, J Baum, 2004; A.A. Баранов, 2015; Е.И. Алексеева, 2015). Описанная классификация позволяет объединить под общим термином ЮИА различные варианты течения как ювенильного ревматоидного артрита, так и ряда отдельных нозологических форм хронического артрита у детей — ювенильный спондилоартрит и даже ювенильный псориатический артрит. Это позволяет провести раннюю диагностику ювенильного артрита с наименьшим количеством ошибок (Е.С. Жолобова, И.Е. Шахбазян, 2011).
Олигоартикулярный ЮИА является наиболее часто встречающейся формой и характеризуется поражением 1 – 4 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания. При персистирующем олигоартрите количество пораженных суставов не превышает четырех на всем протяжении заболевания, при распространившемся – поражаются 5 и более суставов после первых 6 месяцев. Чаще всего вовлечены коленные и голеностопные суставы, развивается атрофия мышц и ассиметричный рост конечности. Часто сопровождается передним увеитом, обычно с подострым течением. У 40% пациентов с олигоартикулярным ЮИА развивается ремиссия, а в 20% случаев болезнь трансформируется в полиартрит (C. Macaubas, 2009; Л.А. Галстян, Е.С. Жолобова, 2016).
Полиартикулярный РФ-негативный вариант ЮИА составляет около 20% случаев заболевания. В процесс вовлекаются мелкие суставы конечностей, височно-нижнечелюстные суставы, в 20% случаев развивается коксит. Увеит обнаруживается у 15% пациентов, выражены амиотрофия и задержка роста. Раннее развитие болезни определяет тяжелый прогноз – развитие анкилоза и деформаций суставов (C. Macaubas и др., 2009; С.О. Салугина, 2010; Е.С. Жолобова, 2011). РФ-позитивный полиартрит в общей структуре ЮИА составляет 3 – 10%. При развитии этой формы чаще всего поражаются симметричные суставы конечностей, формируются деформации лучезапястных суставов.
Артрит, ассоциированный с энтезитом, в большей степени характерен для мальчиков, связан с HLA-B27, острым передним увеитом и сакроилеитом. При этой форме ЮИА поражаются суставы нижних конечностей и позвоночника. Часто заболевание протекает с низкой активностью (С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина, Н.В. Филиппова, 2008). Эксперты обращают внимание на трудности в дифференциальной диагностике между энтезит-ассоциированным ЮИА и ювенильным анкилозирующим спондилоартритом на ранних стадиях последнего (Е.С. Жолобова, 2011, В.Н. Бобылева, Е.С. Жолобова и др., 2013)
Ювенильный псориатический артрит диагностируется при сочетании суставного синдрома с наличием кожного псориаза, дактилита, онихолизиса. Чаще всего манифестирует как олигоартрит. У 40 – 60% больных обнаруживается выраженный псориаз. Как правило, сопровождается выраженными изменениями ногтей. Отмечено, что за пятилетний период при этой форме заболевания ремиссия наступает лишь у 30% больных (M.L. Stoll и др., 2012). В работе С.Н. Чебышевой отмечено, что в структуре ювенильных артритов псориатический артрит занимает 4-9%, при этом у девочек он наблюдается в два раза чаще (С.Н. Чебышева, Е.С. Жолобова, 2012).
Для системной формы ЮИА характерны эритематозная сыпь, лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, серозит. Для этого варианта ЮИА типична высокая лихорадка ( 39oC), часто ассоциирующаяся с ознобами и проливными потами (Е.И. Алексеева, 2015). Кожные высыпания могут иметь пятнистый и/или пятнисто-папулезный, линейный, реже уртикарный или геморрагический характер. Особенности сыпи: не сопровождается зудом, лабильная, усиливается на высоте лихорадки; локализуется преимущественно в области суставов, на лице, боковых поверхностях туловища, ягодицах и конечностях (Е.И. Алексеева, 2015). Возможно развитие клинически выраженных васкулитов, чаще в виде подошвенного и/или ладонного капиллярита, однако в литературе отмечены и более тяжелые варианты поражения сосудистой стенки (церебральный васкулит, гангрена нижних конечностей и др.) (R.C. Pedersen и др., 1998; J.B. Ghosh и др., 2006). Также описано поражение сердца в рамках системной формы ЮИА: в виде миокардита, перикардита, тампонады сердца (J. Goldenberg и др., 1992). Характерно развитие распространенной лимфаденопатии, чаще затрагивающей передние шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, в сочетании с гепатоспленомегалией или без нее. Мезентериальная лимфаденопатия может проявляться абдоминальными симптомами, которые могут натолкнуть на ошибочную мысль о синдроме острого живота (Y.-S. Hahn, J.-G. Kim и др., 2010). Отмечается, что смертность при данной форме при должном лечении составляет около 1%. В 50% случаев болезнь протекает моноциклически. Интересно, что эту форму ЮИА отличает отсутствие ассоциаций с HLA, а в патогенезе ведущую роль играет гиперактивация врожденного иммунитета. Наибольшую опасность представляет синдром активации макрофагов (Е.С. Жолобова, 2012; Е.И. Алексеева, 2015).
Наиболее частое внесуставное проявление ювенильного идиопатического артрита – ЮИА ассоциированный увеит. По разным данным, он поражает от 10 до 25% больных ЮИА детей в течение первых 4 лет после постановки диагноза (A. Heiligenhaus и др., 2013). По результатам исследования, проведенного в США S. T. Angeles-Han и соавт., увеит статистически значимо чаще (p 0,05) развивается у пациентов с ЮИА, диагностированным в раннем возрасте (от 2 до 8 лет) и у пациентов, страдающих олигоартикулярной формой заболевания. В данном исследовании частота развития слепоты у пациентов с ЮИА ассоциированным увеитом составила 17,5%, причем это осложнение чаще возникало у афроамериканцев (S.T. Angeles-Han и др., 2013; S.T. Angeles-Han и др., 2015). Сходные факторы риска были обнаружены в исследовании I. Foeldvari и соавт.: они нашли статистически значимую ассоциацию увеита с возрастом пациента, олигоартикулярной формой ЮИА, серопозитивностью к антинуклеарным антителам. В исследовании, проведенном H. Yu и соавт. в Тайване, увеит был ассоциирован с энтезитным вариантом ЮИА (H.-H. Yu и др., 2013). A. Helligenhaus и соавт. также отмечают, что при коморбидности с олигоартикулярной формой ЮИА увеит часто клинически не проявляется, чего не бывает при ЮИА, ассоциированном с энтезитом (A. Heiligenhaus и др., 2007).
Обоснование алгоритма маршрутизации пациентов. Реализация проекта по раннему выявлению пациентов с ювенильным идиопатическим артритом
Начало деятельности детской ревматологической службы в Москве положено в апреле 2014 года, когда в соответствии с приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 28.04.2014 №415 «Об организации ревматологической помощи в городе Москве» был открыт городской центр детской ревматологии (ГЦДР) на базе Морозовской детской городской клинической больницы (МДГКБ), определены функции ГЦДР и ревматологических кабинетов. Приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 21 февраля 2014 года № 139 утвержден порядок маршрутизации пациентов и диспансерного наблюдения для пациентов с системным вариантом ЮИА. До 2015 г. в Москве отсутствовал четкий алгоритм маршрутизации пациентов с подозрением на ревматические заболевания, в том числе при подозрении на суставные варианты ЮИА, что затрудняло своевременную диагностику и лечение, способствовало инвалидизации пациента.
На основании анализа медицинской документации пациентов, на рисунке 4, представлена схема движения пациента с суставным синдромом до 2015 г.
Как видно из рисунка 4, маршрут большинства пациентов с суставным синдромом начинался с обращения в детскую городскую поликлинику по месту жительства, в ряде случаев пациенты первоначально обращались в иные медицинские организации. В связи с тем, что до 2015 г. в большинстве детских поликлиник отсутствовал специалист детский ревматолог, данным контингентом пациентов занимались участковые педиатры, хирурги-ортопеды, кардиологи и т.д. При отсутствии ответа на проводимые мероприятия, пациент спустя определенный промежуток времени мог быть направлен на консультацию либо стационарное лечение в детские городские больницы Москвы, а также в федеральные медицинские центры, имеющие в своем подразделении ревматологические отделения. Данная ситуация значительно увеличивала временной интервал от момента дебюта заболевания до момента постановки диагноза и назначения противоревматической терапии.
С целью раннего выявления пациентов с ЮИА, ранним назначением противоревматической терапии и оценки ее эффективности, включением пациента в регистр, нами был разработан и внедрен в практику алгоритм трехступенчатой маршрутизации пациента (рис. 5).
Как видно из рисунка 5, первый уровень маршрутизации представляет врач первичного звена (педиатр, хирург-ортопед), задачей которого является выявление пациентов с подозрением на ЮИА, далее пациент направляется на второй уровень к окружному детскому ревматологу, который углубленно изучает анамнез, клинику, лабораторную активность и инструментальные данные. Первично устанавливает диагноз и при необходимости направляет ребенка на третий уровень в городской центр детской ревматологии (ГЦДР). В задачи ГЦДР входит специализированное развернутое обследование пациента, подтверждение или опровержение диагноза, инициация базисной терапии, при неэффективности назначение ГИБП, контроль за использованием ГИБП, взаимосвязь с окружными детскими ревматологами, поликлиниками г. Москвы.
Нами проведен анализ временного интервала от момента дебюта заболевания до установления диагноза. До 2015 г. раннее выявление (до 2 месяцев) отмечалось лишь у 20±5,5% пациентов, у 30±6,3% пациентов временной интервал от момента дебюта заболевания до установления диагноза составлял 2-6 месяцев, у 50±6,9% – свыше 6 месяцев, что свидетельствует о поздней диагностики ЮИА. После апробации алгоритма трехступенчатой маршрутизации пациентов, сроки установления диагноза сократились до 2 месяцев от момента дебюта заболевания у 44±5,4% пациентов. Различие показателей существенно (р 0,05).
До 2015 г. в связи с поздней диагностикой ЮИА отмечалось и позднее назначение противоревматической терапии: в средние сроки от 1 до 3 месяцев от момента установления диагноза и в сроки от 6 до 12 месяцев от момента дебюта заболевания. С введением нового порядка маршрутизации пациента с ЮИА, с 2015 года противоревматическая терапия назначается в течение 1-го месяца от момента установления диагноза и в среднем до 3 месяцев от дебюта заболевания.
В связи с тем, что целевой показатель включения пациентов в регистр составил 1169 пациентов, нами был разработан (ноябрь-декабрь 2016 года) и запущен (январь-апрель 2017 года) пилотный проект по выявлению пациентов с ЮИА. Проведение проекта было реализовано на территории Юго-восточного административного округа (ЮВАО) г. Москвы.
По данным Росстата на территории ЮВАО на 2016 год проживало 132 419 детей (0-14 лет) и 39 554 подростков (15-17 лет). Учитывая полученные данные о распространенности, нами был рассчитан целевой уровень пациентов с ЮИА в ЮВАО: 108 человек, из них 69 детей (0-14 лет) и 39 подростков (15-17 лет). На момент начала проведения проекта, в регистр было включено 70 пациентов с ЮВАО, таким образом, целевой показатель не выявленных пациентов составил 38 человек.
Основной целью проекта явилось направление педиатрами пациентов с впервые выявленным ЮИА на прием к детскому ревматологу во время первичного визита. В задачи проекта входило следующее: комплексное обследование выявленных пациентов и подтверждением диагноза ЮИА детским специалистом ревматологом; направление пациента на стационарное лечение в городской детский ревматологический центр; инициация противоревматической терапии.
На первом этапе, во всех детских городских поликлиниках ЮВАО (5 амбулаторно-поликлинических центров и 15 филиалов) был сделан информационный доклад о проблеме ЮИА, в педиатрических отделениях размещены информационные щиты, каждый врач педиатр обеспечен памяткой о проблеме ЮИА, первичном уровне обследования (ОАК, ОАМ, Иммунология: СРБ, РФ, АСЛО, общие IgA, M, G), а также схемой маршрутизации пациентов с подозрением на ЮИА и с уже установленным диагнозом (врач педиатр – окружной детский специалист ревматолог). Так же педиатры были обеспечены достаточным количеством анкет, предназначенных для заполнения родителем ребенка, либо ребенком старшего возраста, с жалобами на боли в суставах. В анкету включено 7 показателей: один или несколько суставов увеличились в размере или изменилась форма сустава; покраснение кожи в районе сустава (суставов), сустав более горячий на ощупь; ребенок жалуется на боль, дискомфорт или чувствительность в одном или нескольких суставах или конечностях, спине при движении; ребенок жалуется на боль при ощупывании сустава (суставов); есть ограничение подвижности в суставе (суставах); ощущение затруднения движений в конечностях, спине по утрам («утренняя скованность»); помимо суставов, ребенок жалуется на снижение зрения или дискомфорт в глазах, или такие жалобы были отмечены в течение последних шести месяцев до момента появления изменений в суставах. При положительном ответе на два и более вопроса, педиатр направлял пациента на дообследование, а затем с результатами обследования на консультацию к окружному детскому специалисту ревматологу.
На втором этапе, в ходе проведения скрининга, на ревматологический прием обратился 51 пациент. С ЮИА выявлено 10 пациентов (14,3% дополнительно к пациентам, состоящим на учете), из них дебют заболевания был у 7 пациентов. Временной интервал от начала заболевания до консультации ревматолога у пациентов с дебютом составил в среднем 30-45 дней. Все выявленные пациенты с дебютом ЮИА направлены на стационарное лечение в городской центр детской ревматологии на базе ГБУЗ «Морозовская городская детская клиническая больница ДЗМ», где диагноз был подтвержден, инициирована БПВТ (метотрексат – 5 пациентам, сульфасалазин – 2 пациентам). Временной интервал от момента дебюта заболевания до назначения БПВТ, в среднем составил 35-60 дней. У 20 пациентов, обратившихся на прием, диагностирован реактивный артрит, назначена стандартная терапия и рекомендована повторная консультация через 14 дней от начала терапии и затем через 3 месяца после окончания терапии. У 21 пациента отсутствовали признаки артрита, объем движений был полный, диагностированы артралгии.
Анализ влияния различных факторов на риск развития увеита. Построение математической модели позволяющей оценить риск развития увеита
Ревматоидный увеит рассматривается как внесуставное проявление ювенильного идиопатического артрита. В большинстве случаев ревматоидный увеит носит двусторонний характер, а при одностороннем процессе прогрессирование его с поражением контралатерального глаза часто отмечается в течение первых 12 месяцев от манифестации суставного синдрома ювенильного идиопатического артрита (Ф. Зулиан и др., 2012). Ранняя диагностика и начало терапии увеита, как топической, так и в рамках противоревматической терапии, позволит снизить частоту слепоты у пациентов с ЮИА, а также снизить бремя инвалидизации пациента, его семьи и государства.
Всего в исследовании принимало участие 752 пациента, из них у 81 пациента (11%) был диагностирован увеит, у 671 пациента увеит отсутствовал. Нами произведена оценка таких факторов, как пол и вариант ЮИА на риск развития увеита (табл. 12, 13).
Как видно из таблицы 12, среди пациентов с увеитом ассоциированным с ЮИА преобладали девочки 65 (80%), в то время как у мальчиков увеит зарегистрирован в 16 случаях (20%), таким образом увеит достоверно чаще встречается у пациентов женского пола – 13,5% от всех девочек против 5,9% от всех мальчиков (p=0,0011).
Как видно из таблицы 13, статистически значимо увеит чаще регистрируется при полиартикулярном серонегативном по РФ варианте.
Так же нами создана математическая модель, позволяющая оценить риск развития увеита. При построении математической модели, принято решение оценить роль следующих показателей на риск возникновения увеита: вариант ЮИА, возраст дебюта заболевания менее 60 мес., возраст дебюта заболевания равный или более 60 мес., пол, возраст пациента менее 8 лет; возраст пациента равный или более 8 лет. Причины, которые влияют на результат, показаны на рисунке 11 и в таблице 14. Предложенная модель получилась достаточно удачной (табл. 15): AuROC=0.78, эффективность = 71 %, что значит, что 71 % всех случаев идентифицирован верно. Такой процент является хорошим результатом, учитывая, что у подавляющего большинства пациентов (89 %) увеит отсутствовал.
Как видно из рисунка 11, таблицы 14, в целом риск увеита выше при следующих вариантах ЮИА: полиартикулярном серонегативном по РФ, олигоартикулярном, полиартикулярном серопозитивном по РФ и псориатическом. При этих вариантах ЮИА и при возрасте дебюта заболевания менее 60 месяцев наибольший риск увеита наблюдается для пациентов женского пола старше 8 лет (27 %). Для пациентов мужского пола риск меньше (16 %). Если пациент младше 8 лет, то риск увеита снижается (до 11 %). При возрасте дебюта заболевания более 60 месяцев риск увеита еще меньше – 9 % для пациентов женского пола и 5 % для пациентов мужского пола. При системном, недифференцированном и энтезитном вариантах ЮИА риск увеита очень низкий. Среди этих вариантов ЮИА наибольшему риску подвергаются пациенты женского пола старше 8 лет (8 %); у пациентов младше 8 лет и у пациентов мужского пола риск увеита равен 0 %.
Таким образом, наибольшую группу риска развития увеита составляют пациенты женского пола, при возрасте дебюта заболевания менее 60 месяцев (5 лет), страдающие полиартикулярным серонегативным и серопозитивным по РФ, олигоартикулярным, псориатическим вариантами ЮИА, старше 8 лет.
Клинико-экономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов в лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита
Согласно инструкциям по медицинскому применению, среди ГИБП, зарегистрированных на территории Российской Федерации, показание к применению при полиартрикулярном ЮИА имеют:
- Ингибиторы фактора некроза опухоли- (Адалимумаб и Этанерцепт);
- Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов (Абатацепт);
- Блокатор рецепторов Интерлейкина-6 (Тоцилизумаб);
Проведен обзор исследований по анализу эффективности данных генно-инженерных биологических препаратов (СВ. Горяйнов, М.В. Авксентьева, В.В. Омельяновский, 2011; Marike H Otten и др., 2013; Е.С. Жолобова и др., 2017). Все ГИБП, показанные к применению у больных полиартрикулярным вариантом ЮИА, в ходе клинических исследований доказали высокую клиническую эффективность. Не обнаружено данных, сравнивающих все ГИБП в лечении полиартрикулярного ЮИА или данных, демонстрирующих какие либо клинические преимущества одного из лекарственных средств для оцениваемой группы пациентов. Однако высокая стоимость данного вида терапии ограничивает его доступность для широкого круга нуждающихся в нем пациентов. Данный факт обуславливает высокую важность правильного выбора оптимальной схемы биологической терапии с учетом не только клинической эффективности и безопасности применяемых схем лечения, но и с учетом экономических показателей. Так, в современной системе здравоохранения оценка экономической целесообразности применяемых методов лечения проводится на основании результатов клинико-экономического анализа, подразумевающего сравнительную оценку двух и более методов профилактики, диагностики, медикаментозного или немедикаментозного лечения, на основе комплексного учета результатов медицинского вмешательства и экономических затрат на его выполнение. Проведен анализ прямых затрат на использование генно-инженерной биологической терапии при полиартрикулярном варианте ЮИА, наиболее распространенного варианта по данным нашего регистра. Анализ включал оценку стоимости годового курса фармакотерапии (52 недели), а также дополнительные затраты, связанные с введением ЛС (изучаемые ГИБП различаются по частоте и способу введения), прочие виды затрат не различались и были приняты равными.
Анализ стоимости терапии ГИБП проводился на основании средних оптовых цен, представленных в БД «Фарминдекс» от 23.01.2017. Анализ затрат проводился отдельно для трех групп пациентов – в возрасте от 2 до 6 лет, от 6 до 12 лет и от 12 до 17 лет. Результаты анализа стоимости годового курса лечения представлены в таблице 26.
Необходимо отметить, что применение лекарственных средств абатацепт и тоцилизумаб связано с дополнительными расходами, связанными с внутривенным введением препарата и необходимостью пребывания в дневном стационаре ЛПУ. На сегодняшний день экономически целесообразным является использование стационар-сберегающих технологий, когда инфузии ГИБП проводятся в условиях дневного стационара педиатрического профиля, введение препарата производится в кабинете антицитокиновой терапии специально обученной медицинской сестрой. Тариф на оплату медицинской помощи, оказываемой в условиях дневного стационара педиатрического профиля составляет – 799,67 руб. (Приложение № 10 к тарифному соглашению на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2017 год от 29.12.2016 г.). В тоже время, ГИБП адалимумаб и этанерцепт требуют подкожного введения и согласно инструкции по медицинскому применению могут применяться самостоятельно или при помощи близких больного.
Полученные таким образом результаты анализа суммарных затрат, включающих как стоимость ГИБП, так и дополнительные расходы на введение препаратов представлены в таблице 27 и на рисунках 14, 15, 16.
Как видно из данных, представленных на рисунке 14, наименьшей стоимостью годового курса лечения у пациентов в возрасте до шести лет характеризуется ГИБП этанерцепт с суммой затрат за годовой курс лечения, составившей 298 895 руб. В данной группе пациентов, применение тоцилизумаба связано с необходимостью увеличения расходов на терапию более чем на 30%, а адалимумаба – более чем в два раза.
Из рисунка 15 видно, что в группе пациентов в возрасте от 6 до 12 лет наименьшую стоимость годового курса лечения демонстрирует абатацепт (в среднем 298 231 руб. в год), в то же время, лечение пациентов, страдающих полиартрикулярным ЮИА с применением этанерцепта обойдется на 31% дороже, а тоцилизумаба и адалимумаба, на 87 и 141% соответственно.
Из рисунка 16, видно, что в группе пациентов в возрасте от 12 до 17 лет применение этанерцепта и абатацепта значимо не различалось с точки зрения расходов системы здравоохранения (518 279 и 479 692 руб. соответственно), в то время как ГИБП адалимумаб и тоцилизумаб потребуют увеличения стоимости годового курса лечения на 46 и 37% соответственно.
В конечном итоге, с учетом результатов анализа эффективности генно-инженерной биологической терапии полиартрикулярного варианта ЮИА, демонстрирующего отсутствие значимых различий в эффективности и безопасности изучаемых препаратов, наиболее предпочтительной альтернативой с точки зрения анализа «минимизация затрат» являются этанерцепт и абатацепт, так как данные схемы лечения требуют наименьших издержек за годовой курс лечения пациента.
В реальной клинической практике выбор препарата должен быть так же осуществлен в соответствии с «портретом пациента». Так, если у пациента выявлен активный увеит или высокий риск развития увеита, то предпочтение в выборе препарата будет отдаваться адалимумабу. Это обусловлено высокой эффективностью терапии данным препаратом, как в отношении активности суставного синдрома, так и активности увеита. У пациентов с активным артритом и спондилоариритом, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) предпочтение в выборе терапии, так же будет отдано адалимумабу, так как на сегодня получено большое количество данных об эффективности данного препарата в лечении как кишечных, так и внекишечных проявлений ВЗК, в то время как этанерцепт при данной патологии неэффективен.
Необходимо отметить, что согласно современным российским и международным рекомендациям по лечению ювенильного артрита, препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-а, в то время как блокатор ко-стимуляции абатацепт рекомендован к применению лишь при их неэффективности. Абатацепт так же может быть препаратом первой линии в случаях прогрессирующего полиартрита с низкой лабораторной активностью, серопозитивном по РФ полиартрите, так как сопоставимая с иФНО эффективность достигается только через год отначала терапии. Абатацепт также предпочтительно использовать при необходимости контролировать приверженность пациента к терапии.
Таким образом, наряду с клиническими данными пациента, стоит учитывать полученные результаты. С точки зрения фармакоэкономического анализа, наиболее предпочтительными препаратами являются этанерцепт - в качестве терапии первой линии и абатацепт - во второй линии биологической терапии полиартикулярного варианта ЮИА.