Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Врождённые холестатические болезни у детей (обзор литературы) 12
Глава 2. Объем и методы исследований 44
Глава 3. Диагностика врождённых холестатических болезней у детей 58
3.1. Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз 58
3.1.1. Молекулярно-генетический анализ у детей с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 66
3.1.2. Структурно-функциональные нарушения печени при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе у детей 67
3.2. Синдром Алажилля 70
3.2.1. Структурно-функциональные нарушения печени при синдроме Алажилля у детей 83
3.3. Билиарная атрезия 85
3.3.1. Структурно-функциональные нарушения печени при билиарной атрезии 95
3.4. Наследственная тирозинемия 1 типа 97
3.4.1. Структурно-функциональные нарушения печени при наследственной тирозинемии 1 типа 108
ГЛАВА 4. Гепатобилисцинграфия при врождённых холестатических болезнях у детей 111
4.1. Гепатобилисцинтиграфия в диагностике прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 111
4.2. Гепатобилисцинтиграфия в диагностике синдрома Алажилля 111
4.3. Гепатобилисцинтиграфия в диагностике билиарной атрезии 111
4.4. Гепатобилисцинтиграфия при наследственной тирозинемии 1 типа .. 114
4.5. Гепатобилисцинтиграфия в диагностике первичном склерозирующем холангите 114
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов 121
Выводы 144
Практические рекомендации 146
Литература 148
- Молекулярно-генетический анализ у детей с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом
- Структурно-функциональные нарушения печени при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе у детей
- Гепатобилисцинтиграфия в диагностике синдрома Алажилля
- Гепатобилисцинтиграфия при наследственной тирозинемии 1 типа
Введение к работе
Актуальность
Предшественниками цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых являются многие болезни гепатобилиарной системы у детей, и диагностировать эти заболевания, оптимизировать их лечение с целью профилактики прогрессирования необходимо максимально рано. Вместе с тем заболевания гепатобилиарной системы у детей часто не распознаются или диагностируются поздно. Это, отчасти, объясняется сходными клиническими проявлениями разных форм патологии печени. Печеночные клетки реагируют на различные патологические влияния аналогичными ответами, часто мономорфными клиническими и лабораторными признаками.
Дифференциальная диагностика холестатических болезней представляет собой большие трудности в дебюте заболевания у детей раннего возраста, когда необходимо определить тактику оказания медицинской помощи.
Большинство врождённых холестатических болезней является генетически
детерминированными редкими формами патологии. Так, частота встречаемости прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВПХ) составляет 1: 100000 (Srivastava А, 2014). Распространенность синдрома Алажилля составляет от 1:70000 до 1:100000 живорожденных детей (Kamath B.M. et al, 2003; Hartley J.L. et al, 2013); наследственной тирозинемии 1 типа (НТ1) - в различных популяциях от 1:100000 до 1:120000 новорождённых (Goldsmith L.A. et al, 1989). Билиарная атрезия встречается с частотой 1:10000 (Poddar U. et al, 2009). Генетически детерминированные заболевания для верификации диагноза требуют дорогостоящих молекулярно-генетических исследований.
В исходе врождённых холестатических болезней у детей, как правило, развивается цирроз, единственным радикальным методом лечения терминальной стадии которого является трансплантация печени (Jacquemin E., 2013). Однако при раннем выявлении этих заболеваний и своевременном начале специфического лечения во многих случаях цирротическая трансформация ткани печени происходит значительно медленнее, необходимость трансплантации печени может быть значительно отсрочена или даже исключена (Peter D.T., 2012). Пациенты могут вести обычный образ жизни и быть активными членами общества. В случаях, когда предотвратить цирротическую трансформацию печени не удаётся, и имеет место прогрессирование патологического процесса, необходимо проводить трансплантацию печени. Однако цирроз печени имеет несколько стадий развития, поэтому важно определить, когда показана трансплантация печени, срочным или плановым
должно быть её проведение (Ивашкин В.Т. и др., 2016). Для определения показаний к трансплантации печени и сроков её проведения используются различные шкалы (Cholongitas E. et al, 2006; Myers R.P. et al, 2013). Прогресс в области трансплантации печени открыл новые возможности для оказания помощи при тех болезнях, которые ранее считались неизлечимыми - это и ПСВПХ и синдром Алажилля (СА) ((Kalicinski P.J. et al, 2003), Emerick K.M. et al, 1999).
Трудности дифференциальной диагностики болезней печени могут быть
нивелированы с помощью гепатобилисцинтиграфии, однако дифференциально-
диагностические критерии не разработаны (Лишманов Ю.Б., 2004).
Большие успехи были достигнуты в изучении патогенеза многих заболеваний печени. На основе этих открытий были предложены новые методы лечения. Это касается и ПСВПХ, и наследственной тирозинемии 1 типа (Намазова-Баранова Л.С. и др., 2015; Larochelle J. et al, 2012; Masurel-Paulet A. et al. 2008), и других (Дегтярева А.В., 2008; van der Woerd W.L. et al, 2015; Gunaydin M. et al, 2016). Однако успех консервативной терапии во многом зависит от раннего выявления этих заболеваний, что и обусловливает необходимость разработки алгоритма их пошаговой дифференциальной диагностики у детей раннего возраста.
Цель
Разработать алгоритм пошаговой дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста для максимально раннего их выявления и определения тактики оказания медицинской помощи.
Задачи
-
Определить значимые клинические симптомы дебюта врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста.
-
Установить дифференциально-диагностические критерии врождённых холестатических болезней у детей с помощью гепатобилисцинтиграфии.
-
Выявить изменения лабораторных показателей, необходимые для дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста.
-
Оптимизировать показания для проведения молекулярно-генетического исследования детям для подтверждения диагноза врожденного холестатического заболевания.
Научная новизна
Установлено, что дифференциально-диагностическими критериями врождённых
холестатических болезней у детей раннего возраста служат клинические проявления, среди
которых клинически значимыми являются: затяжная желтуха, гипо- или ахолия стула и гепато- или гепатоспленомегалия, особенно у детей, родившихся с гипотрофией и/или от беременности, протекавшей с угрозой прерывания.
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики различных типов
внутрипеченочного холестаза (дуктулярного и синусоидального), выявлены изменения хронометрических параметров желчевыделения с помощью гепатобилисцинтиграфии у детей врожденными холестатическими заболеваниями и разработан алгоритм их дифференциальной диагностики.
Определено, что значимыми в дифференциальной диагностике врождённых
холестатических болезней у детей раннего возраста являются уровни
гаммаглютамилтранспептидазы, аланинаминотрансферазы и общего билирубина с преобладанием прямой фракции, по совокупности изменений которых устанавливается диагноз.
Оптимизированы показания для молекулярно-генетического исследования с целью верификации врожденного холестатического заболевания.
Практическая значимость
Установлены клинико-лабораторные показатели дебюта хронических
холестатических болезней у детей (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типа, синдром Алажилля, билиарная атрезия, наследственная тирозинемия 1 типа.
Разработаны критерии определения типов внутрипеченочного холестаза
(синусоидального и дуктулярного) и других форм врожденных холестатических болезней у детей с помощью гепатобилисцинтиграфии.
Определена диагностическая значимость клинических и лабораторных параметров в определении патогенетических форм холестатических болезней у детей.
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней, который позволяет максимально рано, в условиях первичного звена здравоохранения выявлять холестатические болезни у детей, определять тактику медицинской помощи, предупредить их прогрессирование и инвалидизацию, проводить отбор пациентов для молекулярно-генетических исследований, что способствует уменьшению материальных затрат при диагностике.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Материалы работы доложены и обсуждены на SSIEM Annual Symposium (Innsbruck, Austria, 2014); XII Международной научной гастроэнтерологической сессии Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт-Петербург, 2015); 18-м Международном
медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2016»; IV
Конгрессе Евро-Азиатского Общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2016);
Двадцать второй объединенной гастроэнтерологической неделе (Москва, 2016);
Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение
и профилактика» (Санкт-Петербург, 2016);
(Нижний-Новгород, 2016); XII
Международной научной гастроэнтерологической сессии Научного общества
гастроэнтерологов России; VIII Санкт-Петербургском научно-медицинском форуме «Врач – Провизор – Пациент-2016» (Санкт-Петербург, 2016); XXIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ («Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей») (Москва, 2016); 13-й Международной научной гастроэнтерологической сессии НОГР «Санкт-Петербург-Гастросессия-2016»; Российской научно-практической конференция «Актуальные проблемы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2017); XXIV Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ («Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей») (Москва, 2017); 19-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2017».
Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологического отделения с
гепатологической группой, отделения хирургии и реанимации новорожденных с
операционным блоком и кабинетом переливания крови НИИ педиатрии
(ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России), Красноярского краевого клинического центра охраны материнства и детства, используются в учебных программах кафедры поликлинической и социальной педиатрии ФДПО ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Публикации
Результаты исследования опубликованы в 23 печатных работах, из них 8 статей в журналах, включенных в рекомендуемый ВАК перечень рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Патенты и изобретения
Патент № 2615358 Российская Федерация. 2017 год. Способ дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей // Баранов А.А.,
Намазова-Баранова Л.С., Волынец Г.В., Никитин А.В., Смирнов И.Е., Потапов А.С., Скворцова Т.А., Комарова Н.Л.
Патент № 2627615 Российская Федерация. 2017 год. Способ обследования детей с подозрением на прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) // Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Волынец Г.В., Геворкян А.К., Потапов А.С., Скворцова Т.А., Никитин А.В., Смирнов И.Е.
Патент №2627647 Российская Федерация. 2017 год. Способ пошаговой диагностики наследственной тирозинемии 1 типа у детей // Волынец Г.В., Конова С.Р., Геворкян А.К., Потапов А.С., Никитин А.В., Скворцова Т.А., Ильин А.Г., Карулина А.С., Хавкин А.И.
Патент №2629828 Российская Федерация. 2017 год. Способ обследования детей с подозрением на синдром Алажилля // Баранов А.А., Волынец Г.В., Геворкян А.К., Потапов А.С., Скворцова Т.А., Никитин А.В., Смирнов И.Е.
Объем и структура диссертации
Молекулярно-генетический анализ у детей с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом
Среди лабораторных методов исследования ведущими признаками холестаза являются повышение уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ). При этом может быть повышенным уровень холестерина и билирубина [4].
Вопросы ранней диагностики болезней печени, сопровождающихся холестазом, и их дифференциальной диагностики по сей день являются весьма актуальными, ведь возможности исследования функции желчеобразования и желчевыведения ограничены определением выраженности холестаза, и основываются на клинических проявлениях и использовании его биохимических маркеров. Методы визуализации, позволяющие определить внепеченочную обструкцию, среди которых ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) являются ведущими, однако, при внутриклеточном типе холестаза они малоинформативны. Среди наиболее информативных методов исследования в диагностике заболеваний гепатобилиарной системы ведущие места занимают компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием и мультифазным сканированием, МРТ с применением гепатоспецифического контрастного средства — гадоксетовой кислоты и гепатобилисцинтиграфия с применением радиофармпрепарата (РФП) 99mTc-Бромезида [34].
К наиболее распространенным методам исследования относятся ультразвуковые. Полученные с их помощью сведения могут быть использованы для определения показаний к проведению сложных методов диагностики с применением контрастных и РФП.
В зависимости от уровня поражения билиарного тракта развиваются разные формы патологии. Особую группу заболеваний, сопровождающихся нарушением желчевыделения, занимают врожденные холестатические болезни, к которым относятся билиарная атрезия (БА), синдром Алажилля (СА), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) 1-го, 2-го и 3-го типов, некоторые метаболические болезни печени (например, наследственная тирозинемия 1 типа – НТ1 типа), которые также могут сопровождаться холестазом.
Среди хронических болезней печени, сопровождающихся холестазом, значительная роль отводится первичному склерозирующему холангиту (ПСХ) и аутоиммунной холангиопатии с исходом в первичный билиарный цирроз. Билиарная атрезия БА представляет собой заболевание, обусловленное прогрессирующей фиброзно-воспалительной деструкцией билиарного дерева, которое дебютирует в неонатальном периоде жизни и в исходе которого развивается цирроз печени в течение первых трёх-четырёх месяцев жизни [85]. Частота встречаемости БА среди неонатальных холестазов у новорожденных детей 1:2500 [140] и составляет 34-42% от всей группы неонатальных холестазов [22, 74, 156]. Фактическая заболеваемость детей БА колеблется от 1:8000 до 1:18000 живорожденных [160]. При отсутствии хирургического лечения в первом полугодии жизни происходит формирование цирроза печени, развивается терминальная печеночная недостаточность с летальным исходом в течение первых двух лет [120, 171].
Исследователям удалось сократить длительный путь ранней и точной диагностики, когда разрабатывались различные критерии и методы обследования, чтобы проводить точное дифференцирование БА от других холестатических заболеваний, дебютирующих в неонатальном периоде, и имеющих сходные клинические, биохимические, радиологические и даже гистологические характеристики [45, 46, 61]. Кроме того, в различных регионах мира в ранней диагностике БА широкого используются программы скрининга с использованием оценки окраски кала [58, 71, 122, 186].
Принято считать, что основным в патогенезе БА является деструктивный воспалительный процесс в желчных протоках, который приводит, в конечном счете, к выраженному фиброзу и циррозу печени [27, 128, 157]. В течение последних тридцати лет были предложены и исследованы несколько гипотез: вирусная инфекция как триггер, развитие аутоиммунного ответа против антигенов эпителия билиарного тракта, и генетическая предрасположенность к развитию воспалительного процесса [20]. Семейные случаи заболевания редки, и имеются лишь ограниченные доказательства того, что генетические факторы могут привести к БА. Ряд исследований свидетельствуют, что свой вклад в патогенез заболевания могут внести инфекции или токсины [28, 146]. В последнее время привлекло к себе внимание, предполагаемое воздействие токсинов окружающей среды на эмбрион [63, 94, 107, 115, 148].
Выделяется два типа БА: эмбриональная форма, которая развивается во время внутриутробного развития плода и присутствует уже при рождении, и, более распространенная, перинатальная форма заболевания, которая никак не проявляется до 2-4-й недели жизни. У некоторых детей, особенно при эмбриональной форме БА, обнаруживаются другие врожденные аномалии развития органов (сердца, кишечника и др.) [50].
Структуры внепеченочных желчных протоков (желчного пузыря, пузырного протока и внепеченочных желчных протоков) являются производными от клеток-предшественников желчного пузыря/желчных протоков во время морфогенеза передней кишки, дифференцирование которых регулируется транскрипционными факторами, участвующими в регуляции эмбрионального развития, в частности, белком Sox17, кодируемыми геном 8q11.23 [162, 167, 174]. Полная потеря активности белка Sox17 приводит к агенезии желчного пузыря и изменениям в молекулярном фенотипе клеток желчных протоков, что указывает на важную роль активности белка Sox17 в развитии и дифференцировании желчного пузыря/желчных протоков в течение начальной фазы морфогенеза вентральной части передней кишки [175].
Структурно-функциональные нарушения печени при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе у детей
В централизованной клинико-диагностической лаборатории (зав.-д.м.н. Е.Л. Семикина) всем детям проводился клинический анализ и биохимический анализ крови, в котором определялись АЛТ, АСТ, мочевина, аммиак, альбумин, церулоплазмин, трансферрин, холестерин, билирубин общий и прямой, глюкоза, лактат, ГГТП, ЩФ.
Всем детям проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (зав.– к.м.н., Г.В. Ревуненков) с использованием ультразвуковой системы экспертного класса Logiq-9 (GE HC, США) датчиками 5-14 МГц. УЗИ проводилось по общепринятой методике с измерением верхне-нижних размеров правой и левой долей печени, визуализации контура печени и структуры печеночной паренхимы; структуры желчных протоков; продольного и поперечного размеров селезенки; длины, диаметра, просвета желчного пузыря; диаметров воротной и селезеночной вен [5].
Для оценки функции желчевыделения у 76 больных было выполнено радионуклидное исследование – гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ) с использованием двухдетекторной гамма-камеры Millenium MG (GE, США) для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и применением в качестве радиофармпрепарата (РФП) - 99mTc Бромезида в отделении компьютерной томографии с блоком радионуклидных исследований (зав. - к.м.н. А.В. Аникин). При этом оценивались следующие хронометрические параметры: время максимального накопления (Тмакс) РФП в гепатоцитах, время полувыведения (Т) РФП из паренхимы печени и время поступления желчи в кишечник (Ткиш). Для сравнения результатов ГБСГ при врождённых холестатических болезнях печени у детей с приобретёнными холестатическими болезнями печени и выявления различий был проведён ретроспективный анализ результатов данного исследования у 14 больных (10 мальчиков и 4 девочки) в возрасте от 9 мес. до 16 лет 4 мес. (средний возраст 10 лет 5 месяцев±9 мес.) с ПСХ, ранее поступивших в отделение. Всем детям проводилось определение степени нарушений функции печени на основе Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ) в соответствии с балльной системой, разработанной и запатентованной в ФГБНУ НЦЗД (патент РФ № 2473904), которая включает оценку уровня биохимических показателей крови, отражающих участие печени в обмене белков, жиров, углеводов: АЛТ, АСТ, коэффициент де Ритиса, мочевину, аммиак, альбумин, церулоплазмин, трансферрин, фибриноген, протромбин по Квику, холестерин, билирубин, глюкоза, лактат (табл. 4). Каждый биохимический показатель оценивался по 5-ти балльной шкале: «4» балла - «отсутствие нарушений», «3» балла - «незначительные нарушения», «2» балла «умеренно выраженные нарушения», «1» балл - «тяжёлые нарушения», «0» баллов - «абсолютные изменения». Баллы суммировались, и при суммарном количестве набранных баллов, равном 54-56, констатировалось отсутствие нарушений функции печени (снижение функции на 0,0-4,0%); незначительные нарушения (снижение функции на 5,0-24,0%) расценивались при суммарном количестве баллов, равном 43-53, умеренные нарушения (снижение функции на 25,0-49,0%) - 29-42 балла, тяжёлые нарушения (снижение функции на 50,0-95,0%) - 3-28 баллов, абсолютные нарушения (снижение функции на 96,0-100,0%) - 0-2 балла.
Степень выраженности изменений таких показателей, как АЛТ и АСТ, в клинической практике принято оценивать числом «норм», отражающих верхнюю границы нормы данного показателя. При этом повышение АЛТ в 1,5 раза выше нормы расценивалось как минимальная цитолитическая активность, в 2–3 раза выше нормы — как слабая, в 3–10 раз — как умеренная, в 10 раз и более — как выраженная [1].
Холестаз диагностировался на основании повышения уровня общего билирубина с преобладанием прямой его фракции, ЩФ, холестерина и оценке уровня ГГТП.
Всем детям проводилось определение степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии с помощью балльной системы (патент РФ № 2561836 от 05.08.2015) [5, 3, 9], в которой оценивались 10 показателей (табл. 5), выделенных в результате многофакторного статистического анализа. Каждый из этих показателей оценивался по 5-ти балльной шкале (0–4 балла) с последующим их суммированием: диаметр воротной вены, диаметр селезёночной вены, длина селезёнки, реканализации пупочной вены, асцит, гидроторакс и гидроперикард, - определяемых с помощью УЗИ; наличие варикозного расширения вен пищевода, определяемое при фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) на цифровой видеоэндоскопической системе EVIS EXERA-II (Olympus, Япония) при использовании видеогастроскопов GIF XP150N, XP160, N180 (Olympus, Япония). Исследование проводилось на базе отделения эндоскопических и морфологических исследований (зав. - д.м.н. М.М. Лохматов). При эндоскопическом исследовании оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки (отек и гиперемия слизистой оболочки, наличие эрозий, язв, узловатости вследствие гиперплазии в кардии и нижней трети пищевода, фундальном, антральном отделах желудка, луковице двенадцатиперстной кишки). Первичная эндоскопическая диагностика варикозного расширения вен пищевода проведена с учетом их структурных и функциональных изменений. Структурная характеристика осуществлялась раздельно: по цвету, размеру, форме, протяженности и сужению просвета органа с последующим присвоением баллов каждому признаку от нуля до трех [3, 6, 9].
Гепатобилисцинтиграфия в диагностике синдрома Алажилля
Гепатомегалия в возрасте первых трёх месяцев жизни обнаруживалась у 8 детей (38,1%), у которых она сохранялась и в более старшем возрасте. Спленомегалия определялась у трёх детей (14,2%) в возрасте первых трех месяцев жизни и у 6 детей (28,5%) - в возрасте старше трех месяцев, и обнаруживалась она у пациентов с гепатомегалией.
Признаки дизморфизма: гипертелоризм, острый подбородок, широкая переносица, характерные для фенотипических проявлений этого заболевания, в возрасте первых трёх месяцев жизни хорошо различимыми были лишь у двух детей (9,5%), что также не позволяет считать их значимыми для диагностики этого заболевания в раннем возрасте. В возрасте старше трех месяцев фенотипические особенности определялись у всех детей.
Кровоточивость из мест инъекций, петехиальная сыпь, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, которые можно расценить как клинические проявления коагулопатии, характеризующиеся удлинением протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением протромбинового индекса (ПТИ) и уровня фибриногена, что можно объяснить нарушением функции печени, в возрасте первых трёх месяцев жизни встречались у 8 детей (38%), а у пациентов в возрасте старше трех месяцев жизни отмечены у 1 ребёнка (4,8%). При биохимическом исследовании крови детей с СА определялось повышение уровня цитолитической активности до умеренных значений, умеренная гипербилирубинемия преимущественно за счет прямой фракции (табл.11). Уровень общего холестерина и ЩФ были в пределах референсных значений. Содержание общего белка и альбумина было снижено у детей первых трех месяцев жизни и нормализовалось в более старшем возрасте. Отмечалось также повышение уровня ГГТП до 4-х верхних границ нормы. Таблица 11 Результаты биохимического исследования крови у детей разного возраста с синдромом Алажилля Биохимические показатели Возраст р0,0750,1470,148 0,802 0,382 0,051 0,607 0,191 0,295 Первые три месяцажизни (n=2) [158,2 195,8 233,4][122,2 124,5 126,8][4,5 4,7 4,9] [46,0 165,5 285,0] [301,0 402,5 504,0][43,0 50,0 57,0][122,0 136,5 151,0][35,0 44,0 53,0][22,0 25,0 28,0] Старше трёх месяцевжизни (n=19)[14,0 17,0 42,3][2,9 7,5 22,1][4,72 5,78 7,56][58,0 127,0 178,0][249,0 381,0 537,0][60,0 101,0 179,0][74,0 115,0 15,0][68,6 72,0 75,0][35,0 38,0 40,0] Билирубин общий (мкмоль/л) Билирубин прямой (мкмоль/л)Холестерин (ммоль/л) ГГТП (Ед/л) ЩФ (Ед/л) АЛТ (Ед/л) АСТ (Ед/л) Общий белок (г/л) Альбумин (г/л) Примечание. n-число наблюдений, р - уровень достоверности и статистической значимости между показателями у детей первых трёх месяцев жизни и старше трёх месяцев жизни. ИКР представлен в перцентилях [25 75]. Значения со знаком обозначены как медиана. При проведении УЗИ органов брюшной полости у всех детей выявлялась повышенная эхогенность паренхимы печени и её неоднородность, а также утолщение стенок внутрипеченочных желчных протоков. Увеличение селезёнки до 115,0±2,7% от возрастной нормы отмечалась у 6-ти детей (28,6%). У 20 детей (95,2%) диагностирован врождённый порок сердца, верифицированный при эхокардиографии. У 10 детей (47,6%) в возрасте старше трёх месяцев жизни по данным рентгенографии грудопоясничного отдела позвоночника наблюдалась аномалия развития тел позвонков по типу «крыльев бабочки». У 7 детей (33,3%) отмечалось сочетание костных аномалий и врожденного порока сердца.
Показатели непрямой фиброэластометрии составили 11,1±2,9 кПа (с диапазоном от 5,7 кПа до 23,1 кПа), что соответствует F3 по шкале METAVIR (выраженный фиброз). У одного ребёнка показатели соответствовали F4 по шкале METAVIR (цирроз).
Многофакторный статистический анализ данных анамнеза жизни и болезни, клинико-диагностических методов исследования позволил выделить признаки, значимые для диагностики СА в максимально ранние сроки. При этом диагностическое значение имеет угроза прерывания беременности у матерей (AUC=0,969; чувствительность 93,7%, специфичность 100,0%; что можно расценивать как один из высокочувствительных и высокоспецифичных критериев диагностики данного заболевания); (рис.11).
Диагностическое значение также имеет внутриутробная гипотрофия (AUC=0,868; чувствительность 100,0%, специфичность 73,6%; что можно расценивать как один из высокочувствительных и высокоспецифичных критериев диагностики данного заболевания); (рис.12).
Диагностически значимым показателем является затяжная желтуха в неонатальном периоде (AUC=0,941; чувствительность 88,2%, специфичность 100,0%; что позволяет расценивать этот симптом как один из высокочувствительных и высокоспецифичных критериев диагностики данного заболевания); (рис.13).
У детей в возрасте старше трёх месяцев проявления коагулопатии достоверной диагностической значимости не имеют (AUC=0,036) и расценивать этот показатель как чувствительный и специфичный критерий диагностики данного заболевания не представляется возможным, однако, в возрасте первых трёх месяцев жизни коагулопатия является значимым признаком (AUC=0,825; чувствительность 100,0%, специфичность 65,0%), и может рассматриваться как один из критериев диагностики СА у детей первых трёх месяцев; (рис.14).
Гепатобилисцинтиграфия при наследственной тирозинемии 1 типа
Возраст детей c НТ1 на момент обследования в клинике был в диапазоне от 5 месяцев до 12 лет трёх месяцев, при этом у 10 детей, госпитализированных в возрасте до трёх лет, средний возраст был 12,3 ± 5,8 месяцев, а у 7 детей, госпитализированных в возрасте старше трёх лет - 75,3 ± 40,8 месяцев (6,2±3,4 года).
У 8 из 17 пациентов (47,0%) на момент первичной госпитализации диагноз НТ1 был установлен в других медицинских учреждениях. Из них трое уже получали специфическую патогенетическую терапию нитизиноном, а пять детей начали специфическое лечение лишь спустя от 2 месяцев до 2 лет 11 месяцев после верификации диагноза.
Анализ историй развития детей показал, что при рождении антропометрические данные (масса и длина тела) у всех пациентов были в пределах референсных значений. У 9 детей (53,0%), которые не получали специфического лечения, на первом году жизни отмечалась задержка психомоторного развития и отставание в физическом развитии.
При изучении анамнеза заболевания выявлено, что у 7 детей из 17 (41,2%) дебют заболевания отмечался в возрасте первых трёх месяцев жизни (из них у 5 пациентов диагностирована НТ1А). У 4 пациентов (23,5%) заболевание дебютировало в возрасте 4-6 месяцев, у 4 (23,5%) - от 7 месяцев до 1 года, у двух детей (11,8%) - в возрасте старше года. У 8 из 17 (47,0%) детей (из них у 6 пациентов диагностирована НТ1А) в дебюте заболевания отмечалось повышение температуры тела до фебрильных и субфебрильных цифр, что трактовалось как проявления острого респираторного заболевания. У 4 детей (23,5%) первыми проявлениями болезни были диарея и рвота, что расценивалось, как острая кишечная инфекция. Двое детей (11,8%) находились на лечении в хирургическом стационаре с диагнозом «инвагинация кишечника» и «динамическая непроходимость кишечника». У одного ребёнка (5,9%) с НТ1Б выявлялись клинические признаки полинейропатии. У трех пациентов (17,6%) отмечались повторные носовые кровотечения. У 4-х детей (23,5%) в дебюте заболевания отмечалась желтуха.
При осмотре у 14 детей (82,3%) выявлялись признаки гепато- и гепатоспленомегалии (у 9 – 52,9% - гепатомегалия, у 5 - 29,4% – гепатоспленомегалия), в 7 случаях (41,2%) сопровождающиеся асцитом, верифицированным при УЗИ. По данным анамнеза, дебют заболевания на возраст первых трёх месяцев жизни приходился у всех пяти детей с НТ1А и у двух - с НТ1Б. Учитывая ранний дебют заболевания, внешних признаков рахита у этих 7 пациентов выявлено не было, не у всех, соответственно, была проведена оценка лабораторных признаков вторичной нефропатии. При комплексном обследовании у 10 детей - 58,8% (у 7 пациентов с различными деформациями скелета и у трёх пациентов - методом случайного поиска) выявлены лабораторные признаки острого рахита, характеризующиеся повышением ЩФ и снижением уровня фосфора в крови, что обусловливало необходимость проведения более углубленного обследования и последующей верификации заболевания. 5 из 17 детей (29,4%) длительное время наблюдались в различных клиниках с диагнозами: злокачественная опухоль печени (в течение одного и двух месяцев), гликогеновая болезнь 4 типа (в течение 7 месяцев и трёх лет), мукополисахаридоз 4 типа (в течение 4 лет).
У 7 детей (41,2%) с НТIБ в дебюте заболевания в возрасте от 7 месяцев до 2 лет отмечались выраженные клинические признаки рахита, характеризующиеся не только рахитическими «чётками», «браслетками», но и значительной деформацией костей черепа (лобных бугров), Х-образной деформацией ног, вальгусной установкой стоп, которые не купировались при длительном использовании противорахитических средств. К 1-5 годам у пациентов формировались стойкие изменения скелета: у одного ребёнка к возрасту одного года двух месяцев отмечалась выраженная деформация голеней; у одного ребёнка к двум годам развилась выраженная деформация нижних конечностей, вплоть до потери опорной функции, вывиха коленных чашечек и тазобедренных суставов; у одного ребёнка (5,8%) к 5 годам сформировалась выраженная деформация позвоночника и грудной клетки с развитием дыхательной недостаточности 2б степени.
При обследовании по месту жительства был проведен клинический анализ крови. При этом анемический синдром диагностирован у 12 пациентов (70,6%), из них пятерым, в связи со снижением уровня гемоглобина до критических цифр (19-25 г/л), неоднократно проводились инфузии эритроцитарной массы. У 7 пациентов (41,2%) выявлена тромбоцитопения. 8 детям (47%) была выполнена коагулограмма, по результатам которой у всех обнаруживались признаки коагулопатии, характеризующиеся удлинением протромбинового времени и АЧТВ, снижением ПТИ и уровня фибриногена, что можно объяснить нарушением функции печени.
При исследовании биохимических показателей крови (табл. 13) у 11 детей (64,7%) определялось повышение уровня АЛТ и АСТ, у 4 (23,5%) -гипербилирубинемия. У 4-х (23,5%) детей выявлялась гипогликемия. Снижение уровня альбуминов отмечалось у 8 (47,1%) детей, что клинически проявлялось безбелковыми отёками и асцитом. У одного пациента диагностирован гидроторакс. Увеличение селезёнки до 122,2±5,4% от возрастной нормы отмечалась у 9 детей (52,9%).
Показатели непрямой фиброэластометрии колебались в диапазоне от 7,2 кПа до 26,5 кПа, составили 21,5±3,5 кПа, что соответствует F4 по шкале METAVIR (цирроз); у одного больного в возрасте 6 месяцев показатели соответствовали F1 по шкале METAVIR (минимальный фиброз).