Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Перинатальные осложнения и исходы у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении: современное состояние проблемы (Обзор литературы) 19
1.1. Заболеваемость и смертность детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 19
1.2. Клинические аспекты перинатальных осложнений у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении
1.3. Диагностика и прогнозирование перинатальных осложнений у недоношенных новорожденных детей 36
1.4. Особенности роста и развития на первом году жизни детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 56
2.1 Объем исследований и клиническая характеристика пациентов 56
2.2 Методы исследований
2.2.1 Клинические методы исследования 63
2.2.2 Лабораторные методы исследования 64
2.2.3 Инструментальные методы исследования 64
2.2.4 Специальная программа обследования з
2.2.5 Статистические методы исследования 72
ГЛАВА 3. Оптимизация диагностики и прогнозирования ранних перинатальных осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела 76
3.1. Прогнозирование течения респираторного дистресс-синдрома и факторы риска ранней неонатальной смертности у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела 76
3.2. Клинико-диагностическое и прогностическое значение концентрации цитокинов в сыворотке крови при респираторном дистресс-синдроме и пневмониях у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела 92
4.2. Клинико-диагностическое и прогностическое значение уровня цитокинов в сыворотке крови при неонатальном сепсисе у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела 113
ГЛАВА 4. Оптимизация прогнозирования и профилактики поздних перинатальных осложнений у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 123
4.1. Клинико-иммунологические особенности и факторы риска бронхолегоч ной дисплазии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 123
4.2. Клиническое значение факторов риска в развитии гипоксически ишемических поражений головного мозга у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 146
4.3. Прогнозирование и возможности профилактики кистозной перивентри кулярной лейкомаляции у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 164
ГЛАВА 5. Состояние здоровья на первом году жизни у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 175
5.1. Заболеваемость и клинико-биохимическая оценка состояния здоровья детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 175
5.2. Особенности роста и развития на первом году жизни детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении 187
Обсуждение результатов исследования 200
Выводы 231
Практические рекомендации 235
Список литературы
- Диагностика и прогнозирование перинатальных осложнений у недоношенных новорожденных детей
- Инструментальные методы исследования
- Клинико-диагностическое и прогностическое значение концентрации цитокинов в сыворотке крови при респираторном дистресс-синдроме и пневмониях у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела
- Клиническое значение факторов риска в развитии гипоксически ишемических поражений головного мозга у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении
Введение к работе
Актуальность исследования
Успешное развитие отечественной неонатологии позволило Российской Федерации (РФ) перейти на рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) критерии живорождения и выхаживать новорожденных с крайней степенью незрелости [Е.Н. Байбарина, 2011]. Вместе с тем, процесс приспособления к новым условиям существования у таких детей протекает крайне напряженно, с развитием жизнеугрожающих состояний, ранних и отсроченных соматических и неврологических осложнений. Многочисленные данные литературы посвящены дыхательным, сердечно-сосудистым и церебральным осложнениям, являющимся ведущими причинами летальности и ранней инвалидизации [З.Х. Сорокина, 2011; Н.В. Башмакова, 2013; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; G.Rocha, 2011; L. Toome, 2012; R.F. Goldstein, 2013].Особое внимание специалистов привлечено к факторам риска неонатальной смертности [В.Ю. Альбицкий, 2010; Л.П. Суханова, 2012; S.Kusuda, 2006; D.Thea, 2008; N. Ambalavanan, 2012; N. Ishii, 2013]. Установлено, что тяжелое течение респираторного дистресс синдрома (РДС) и длительная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), нередко, ведут к развитию вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАЛ), сепсиса, бронхолегочной дисплазии (БЛД), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ).Последние, в свою очередь, ассоциированы с поздней неонатальной, постнеонатальной смертностью и инвалидизацией выживших новорожденных [В.Ю. Альбицкий, 2010; G.Klinger, 2010; G. Beaino, 2011;В. Resch, 2012]. В связи с этим, их ранняя диагностика и прогнозирование являются чрезвычайно актуальными задачами современной неонатологии и педиатрии.
В последние годы в развитии патологии перинатального периода активно изучается роль цитокинового механизма [М.В. Дегтярева ссоавт., 2000; 2003; 2008; Е.С. Чурсина, 2008; Y. Matsudaetal., 2010; Н. Kapitanovic Vidak, 2012;N. Hofer, 2013]. Теория дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов рассматривается как в патогенезе инфекционного процесса, так и при неинфекционных постгипоксических состояниях [М.В. Дегтярева, 2000; Н.Н. Володин, 2001; Ю.Н. Александрова, 2007; R.S.Schwartz, 2011; R.C. Silveira, 2011]. Однако, клиническое значение изменений цитокинового статуса у глубоконедоношенных новорожденных, особенно с ЭНМТ, и их связь с патологией перинатального периода до конца не изучены. В частности, не уточнена роль цитокинового каскада в контексте прогнозирования осложненного течения РДС и развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАЛ). Клинико-диагностические аспекты сепсиса у глубоконедоношенных новорожденных также постоянно дискутируются и требуют уточнения [Н.П. Шабалов, 2006; М.В. Дегтярева, 2008; Е.С.Чурсина, 2008; L.Barclay, 2009; S.R. Gardner, 2009]. До настоящего времени не существует так называемого «золотого» маркера или предиктора этого тяжелого недуга. Диагноз основывается на целом ряде клинических и лабораторных признаков, оцениваемых в динамике. Очень часто встает вопрос о проведении дифференциального диагноза между сепсисом и
локализованной бактериальной инфекцией [И.Г.Солдатова, 2006]. Есть мнение, что большинство лабораторных показателей системной воспалительной реакции (СВР) у глубоконедоношенных новорожденных обладают наименьшей диагностической эффективностью и информативностью [A.Ronnestad, 2005; S.R. Gardner, 2009; J.E. Caron, 2010], в связи с этим постоянно идет поиск новых маркеров [Т.В. Бирюкова, 2007; Е. Kocabas, 2007; L. Bender, 2008; Y. Fan, 2012; R.S. Procianoy, 2012].
Особое значение цитокиновому механизму отводится в иммунопатогенезе БЛД и ПВЛ. Большинство исследований в этой области посвящено изучению роли провоспалительных цитокинов [A.I.Bartha, 2004; А. Bashiri, 2006;W.T. Bass, 2008; R.C. Silveira, 2011; I. Burd, 2012; T. Usuda, 2012;W.Thomas, 2012] при отсутствии однозначной оценки диагностической и прогностической значимости противовоспалительных цитокинов. Так, например, высокие уровни последних в одних случаях рассматриваются как защитный механизм, направленный на ограничение избыточного воспаления [K.Okazaki, 2008; B.N. Johnson, 2009; M.F. Nold, 2013], в других - считаются фактором, нарушающим антибактериальную и иммунную защиту [М. Steinhauser,1999; D.K. Kakkera, 2005; D. Davidson, 2013]. В этой связи, многофакторный анализ клинико-анамнестических и лабораторных данных в сочетании с показателями цитокинового статуса позволит проводить ранее прогнозирование формирования БЛД и ПВЛ.
Дальнейшее состояние здоровья на первом году жизни глубоконедоношенного ребенка также вызывает серьезную обеспокоенность и не позволяет делать оптимистичные прогнозы, так как наряду с увеличением количества выживших детей растет процент ранней инвалидизации.Чаще всего это дети с поражением нервной системы и БЛД, с такими исходами, как задержка психомоторного и речевого развития, нейросенсорные расстройства, детский церебральный паралич [С.Н. Бениова, 2012; N.Ambalavanan, 2012; И.В. Виноградова, 2013; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; A.R. Barnette, 2014], с сохраняющимися когнитивными, психо-эмоциональными и поведенческими расстройствами в дошкольном и школьном возрасте [A. Farooqi, 2007; J.G. Zwicker, 2008; Е. Аїрі, 2013; G.P. Moore, 2013], не говоря уже о целом спектре функциональных и транзиторных проблем - высокой инфекционной заболеваемости, дефицитных состояниях, низких темпах физического развития [A. Farooqi,2008; О.М. Филькина, 2011; Е. Bertino, 2011; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; А.И. Сафина, 2013]. В то же время недостаточная осведомленность педиатров амбулаторно-поликлинической сети в вопросах физиологии, особенностях роста и развития детей, рожденных глубоконедоношенными, с одной стороны создает предпосылки для недооценки имеющихся нарушений, с другой - необоснованного «утяжеления» состояния здоровья ребенка, гипердиагностики и полипрагмазии [Е.С. Кешишян с соавт., 2002, 2004; Е.А. Скорикова, 2014]. Ссылаясь на опыт зарубежных и ведущих клиник РФ, свидетельствующих о том, что затраты на выхаживание данного контингента новорожденных не являются потерянными, и почти 50% выживших детей не имеют серьезных последствий [Г.М. Дементьева, 2004], для наиболее объективной оценки состояния здоровья,
своевременной и обоснованной коррекции выявляемых нарушений крайне необходимым является дальнейшее изучение закономерностей роста и развития глубоконедоношенных детей.
Таким образом, оптимизация методов ранней диагностики, прогнозирования и профилактики перинатальных осложнений является крайне важнойпроблемой современной медицины, решение которой направлено не только на снижение неонатальнои и младенческой смертности, но и на сохранение здоровья и качества жизни выживших глубоконедоношенных детей.
Цель исследования
Разработатьи оптимизироватькритерииранней диагностики,
прогнозирования и профилактики некоторых перинатальных осложнений у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении на основе комплексного анализа клинико-анамнестических и иммуно-биохимических данных.
Задачи исследования
Установить значение данных перинатального анамнеза для прогнозирования течения РДС у новорожденных детей с ОНМТ и
энмт.
Оценить связь перинатальных факторов с ранней неонатальнои
смертностью у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ.
Определить концентрации интерлейкинов-1а, -6,-10, рецепторного
антагониста интерлейкина-1а и кортизола в сыворотке крови
новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ при РДС, пневмонии и
сепсисе.
Провести комплексную сравнительную оценку данных
общеклинического, биохимического, бактериологического
исследования, полученных показателей цитокинового спектра и
установить их диагностическое и прогностическое значение при
пневмонии и сепсисе у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.
Изучить данные перинатального анамнеза, клинико-биохимические
показатели и уровень цитокинов в сыворотке крови при БЛД и ПВЛ у
новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.
На основании полученных результатов разработать способы раннего
прогнозирования и профилактики БЛД и ПВЛ у новорожденных с
ОНМТ и ЭНМТ.
Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена, тиреоидного
статуса и уровня кортизола в сыворотке крови и их клиническое
значение для оценки состояния здоровья детей с ОНМТ и ЭНМТ при
рождении.
Изучить динамику физического и психомоторного развития на первом
году жизни у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, выявить
особенности, характерные для данного контингента детей.
Научная новизна
Впервые у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении установлено значение перинатальных факторов для прогнозирования тяжести РДС и ранней неонатальной смертности, основанных на последовательной процедуре А.Вальда и результатах логистического регрессионного анализа.
Изучены уровни провоспалительных интерлейкинов (ИЛ)-1а,-6, противовоспалительного ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 и дана оценка их роли в патогенезе РДС.
Впервые на основании комплексной сравнительной оценки данных общеклинического, биохимического, бактериологического исследований и показателей цитокинового спектра установлено их значение для диагностики и прогнозирования пневмонии и сепсиса у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. Предложен способ прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с РДС (способ защищен патентом на изобретение РФ № 246307 от 10.10.2012г.).
Определено клиническое и прогностическое значение перинатальных факторов и уровня цитокинов для формирования БЛД, в том числе ее тяжелой формы в зависимости от массы тела ребенка при рождении. Предложен способ раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ (способ защищен патентом на изобретение РФ № 2480766 от 27.04.2013г.).
Впервые разработан способ раннего прогнозирования и предложены меры профилактики кистозной перивентрикулярной лейкомаляции у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, основанные на комплексном анализе клинико-анамнестических и лабораторных данных (положительное решение о выдаче патента от 19.03.2015г.)
Уточнено значение показателей фосфорно-кальциевого обмена, тиреоидного статуса и уровня кортизола в сыворотке крови в оценке состояния здоровья детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Изучены заболеваемость, динамика и особенности физического и психомоторного развития на первом году жизни в зависимости от массы тела при рождении.
Практическая значимость
Математическая интерпретация клинико-анамнестических данных дает возможность построения индивидуального прогноза варианта течения респираторного дистресс синдрома у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела и позволяет с первых минут жизни ребенка выстраивать лечебную стратегию возникающих дыхательных нарушений.
Полученные результаты показателей цитокинового спектра можно применять в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев пневмонии и сепсиса у новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела.
Выявленные перинатальные факторы риска в сочетании с уровнями ИЛ-1РА, ИЛ-6 и ИЛ-10, могут быть использованы для раннего прогнозирования
формирования бронхолегочной дисплазии, в том числе ее тяжелой формы, у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.
Предложенный способ прогнозирования кистозной перивентрикулярной лейкомаляции и комплекс профилактических мероприятий позволяют целенаправленно с первых дней жизни глубоконедоношенного ребенка предотвратить или провести коррекцию возникающих патологических состояний, ассоциированных скистозной лейкомаляцией, и профилактировать ее развитие.
Полученные биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена, тиреоидного статуса, уровня кортизола, а также выявленные особенности роста и развития на первом году жизни детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела, могут быть использованы в качестве объективных критериев оценки состояния здоровья.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У новорожденных детей с ОНМТ тяжелое течение РДС связано с тяжелой соматической патологией и преэклампсией у матери, операцией кесарево сечение, патологическим характером околоплодных вод, мужским полом, многоплодием, оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте менее 4 баллов, на 5-ой минуте- менее 7 баллов. У детей с ЭНМТ при рождении тяжелый РДС ассоциирован с наличием урогенитальных инфекций и преэклампсией у матери, отслойкой плаценты, операцией кесарево сечение, многоплодием, сроком гестации менее 26 недель, оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте менее 4 баллов и менее 7 баллов на 5-ой минуте.
-
Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в первые дни жизни не зависят от массы тела и гестационного возраста ребенка, связаны с тяжестью РДС и развитием инфекционных осложнений в динамике. Одним из ключевых моментов в реализации и прогнозе инфекционного заболевания являются оптимальные взаимодействия между цитокинами и кортизолом в сыворотке крови.
-
Тесты на определение показателей ИЛ-6,-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 в сыворотке крови обладают высокой диагностической и прогностической информативностью у больных с неонатальной пневмонией и сепсисом, позволяют достоверно подтвердить диагноз.
-
Формирование тяжелой БЛД в подавляющем большинстве случаев характерно для детей с ЭНМТ при рождении. Ведущими факторами риска являются срок гестации менее 27 недель, тяжелое течение РДС, развитие пневмонии и сепсиса. Повышение концентраций ИЛ- 6, - 10, рецепторного антагониста ИЛ-1 в сыворотке крови на первой неделе жизни являются ранними предикторами формирования БЛД у детей с ОНМТ и ЭНМТ.
-
На первой неделе жизни основанием для включения в группу высокого риска по формированию кистозной ПВЛ является сочетание ряда клинико-анамнестических и лабораторных симптомов: хориоамнионита, патологического характера околоплодных вод, оценки по шкале Апгар на
5-ой минуте менее 7 баллов, тяжелого респираторного дистресс-синдрома, искусственной вентиляции легких, развитие пневмонии или сепсиса, судорожного синдрома, лабораторных маркеров системной воспалительной реакции, нарушений в газовом составе крови ввиде гипокарбии, гипероксии, снижения бикарбонатного аниона и дефицита оснований.
-
Концентрация фосфора и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются дополнительными биохимическими маркерами остеопении у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.
-
У части детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела на втором месяце жизни особенности тиреоидного статуса характеризуются увеличением уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина (Т4) в сыворотке крови. Низкий уровень кортизола на втором месяце жизни коррелирует с увеличением противовоспалительных цитокинов ИЛ-IP А и ИЛ-10 в сыворотке крови.
-
Темпы физического развития в первые месяцы и на первом году жизни у детей с ОНМТ и ЭНМТ зависят от массы тела при рождении, патологии неонатального периода; более гармоничное развитие характерно для детей с ОНМТ при рождении.
-
Динамика темпов психомоторного развития на первом году жизни и неврологические исходы зависят от массы тела при рождении и характера структурных изменений ЦНС. Фактором риска тяжелой задержки психомоторного развития и ранней инвалидизации у детей с ОНМТ и ЭНМТ является кистозная ПВЛ и атрофия вещества головного мозга.
Апробация результатов исследования
Основные положения работы опубликованы и доложены на научно-практической конференции педиатров Юга России (Ростов-на-Дону, 2003), итоговой научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии, врачей города и области (Астрахань, 2006, 2008, 2013), межрегиональной с международным участием научно-практической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы в диагностике и лечении - в практику здравоохранения» (Астрахань, 2008, 2010), ежегодных Конгрессах специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2008- 2010, 2012), 1-ом Международном Конгрессе по перинатальной медицине «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2011), Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), ХП-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI, XVII, XVIII Съездах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009, 2014), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (Астрахань, 2006, 2007, 2009-2012), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардионеврологии» (Астрахань, 2012), межведомственной научно-практической конференции
«Семейно-центрированная модель реабилитации и абилитации детей раннего возраста с ограниченными возможностями» (Астрахань, 2011), заседаниях общества детских неврологов (2010, 2011, 2012), Астраханского отделения «Союза педиатров России» (2010, 2011, 2013, 2014).
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханского ГМУ и врачей ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», ГБУЗ АО «Областной перинатальный центр», ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой».
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой». Материал диссертации включен в лекции, план семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и курсантов ФУВ кафедр педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 15 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ и 3 патента на изобретение.
Структура диссертации
Диагностика и прогнозирование перинатальных осложнений у недоношенных новорожденных детей
Благодаря успешному развитию технологий интенсивной терапии и оптимизации перинатальной помощи новорожденным с ЭНМТ, в 2012 году в РФ стало возможным изменение стандартов регистрации младенцев, родившихся на сроке беременности 22 недели и более и с весом 500 граммов и более в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), согласно которым медицинская помощь, в том числе реанимационная, должна оказываться в полном объеме [73]. И хотя удельный вес родов при сроке гестации менее 32 недель, в целом, не превышает 1,5-2%, однако их вклад в показатели неонатальной и младенческой смертности весьма значителен [1, 8, 13, 20, 89, 92, 93, 100, 284]. Ведущими причинами неонатальной смертности новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ являются РДС, внутрижелу-дочковые кровоизлияния (ВЖК), внутриутробные инфекции (ВУИ) и сепсис, некротизирующий энтероколит (НЭК), недостаточность левого желудочка и системная гипотензия, гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП) [1, 15, 22, 40, 192, 293, 300]. В то же время у выживших новорожденных высок риск отсроченных осложнений [14, 15, 41, 65, 74, 75, 99, 103]. Несмотря на то, что в последние годы в литературе появились сведения о снижении доли тяжелых осложнений у глубоконедоношенных новорожденных детей [15, 92, 258, 302, 307], в целом, хроническая заболеваемость и инвалидизация в этой категории детей остаются высокими и не имеют существенной тенденции к снижению даже в наиболее развитых странах [11, 202, 253, 255, 292, 323, 331]. Увеличивающийся показатель выживания таких младенцев сопровождается высоким риском неврологических нарушений и познавательной дисфункции [120, 124, 198, 250, 251, 252, 253]. Частота ДЦП у недоношенных младенцев в Новой Шотландии с 1993 г. по 2002 г. существенно увеличилась. По мнению авторов, успехи в неонатологии за эти годы сопровождались снижением смертности и одновременно увеличением частоты последующей инвалидности, связанной с психомоторными нарушениями и, в частности, с ДЦП [335]. Во Франции инвалидность чаще регистрируется у детей, родившихся с гестационным возрастом 24 - 28 недель, по сравнению с теми, кто родился в сроке 29 - 32 недели. В частности, частота ДЦП составила 20% у детей с гестационным возрастом 24-26 недель и только 4% в 32 недели [151].
На сегодняшний день убедительно доказана эффективность целого ряда лечебно-профилактических мероприятий, существенно влияющих на показатели выживаемости глубоконедоношенных новорожденных. К ним относятся профилактическое антенатальное использование кортикостероидов, усовершенствование методов первичной реанимации и респираторной поддержки (использование воздуха или минимальных концентраций кислорода вместо 100% кислорода, неинвазивной вентиляции и высокочастотной ИВ Л), раннее применение препаратов сурфактанта, улучшение технологий базового неона-тального ухода (раннее грудное вскармливание, тепловая и сенсорная защита, профилактика боли, контакт с родителями) [13, 33]. Как правило, выполнение этих принципов возможно только в специализированных перинатальных центрах, где изначально предполагается эффективная помощь при транспортировке и госпитализации, адекватное финансирование, использование научно-доказательной медицинской практики, оптимальное распределение людских и медицинских ресурсов. Это подтверждается многочисленными исследованиями, согласно которым дети с ЭНМТ, рожденные в перинатальных центрах III -го уровня, демонстрируют лучшие краткосрочные и долгосрочные исходы, чем младенцы, доставленные в такие учреждения уже после рождения [19, 47, 62, 93, 94, 225, 236]. В крупных мировых перина 21
тальных центрах с высоким уровнем оказания помощи около 85% новорожденных детей с очень низким весом при рождении выживают и выписываются домой [274]. Данный показатель значительно варьирует в зависимости от срока гестации и массы тела младенца. Так, в Японии выживаемость детей с массой тела менее 1500 г приближена к 90% [236], 19% из них в дальнейшем имеют неврологические осложнения [264]. В США две трети случаев младенческой смертности приходится на недоношенных, более половины из которых - дети с ЭНМТ [309, 313]. Проведенный анализ смертности детей с ЭНМТ Т. Nakhla с соавт. показал, что их общая летальность составила 67%, причем в подгруппе детей с массой 500 - 749 г умирает 85%, а в подгруппе детей с массой 750- ЮООг - 49% [319]. Безусловно, что наиболее уязвимый и сложный контингент представляют младенцы, рожденные ранее 26 недель гестации и с весом менее 700 г.
Считается, что срок гестации 22-24 недели и масса 500-600 г являются пределом жизнеспособности, при этом летальность остается очень высокой даже в экономически развитых странах [32, 291]. В США выживаемость детей со сроком гестации 22-24 недели до выписки из стационара составляет 13%, а при сроке гестации 26 недель и более -70%; в дальнейшем тяжелую патологию нервной системы имеют 70% и 30% детей, соответственно [319]. По данным японских перинатологов, в 2011 г. смертность новорожденных со сроком гестации 22 и 23 недели составила 80% и 64%, соответственно, и эти показатели были улучшены по сравнению с предыдущими исследованиями [263].
В Швеции среди родившихся живыми в 22 - 26 недель гестации к году выжили 70% детей, среди них 9,8% рождены в 22 недели и 85% - в 26 недель. Из них у 45% не отмечено серьезных соматических и неврологических осложнений [258]. В Великобритании на сроке гестации 22, 23, 24 и 25 недель выживает 1%, 11%, 26% и 44% новорожденных детей, соответственно. В возрасте 6 лет имели умеренный или грубый неврологический дефицит 50%, 64%, 51%, 40% наблюдений, соответственно [11]. В Италии выживаемость новорожденных с ЭНМТ за последние два десятилетия также увеличилась с 42% до 76%, частота же формирования БЛД достоверно не менялась, составляя 30,5% и 39%, соответственно [308]. В Эстонии по данным 2008 г. выживаемость детей, рожденных на 22-31 неделе гестации, до выписки из стационара составила 85% по сравнению с 78% в 2002 г [152].
В развивающихся странах смертность новорожденных с крайней степенью незрелости остается достаточно высокой. В Таиланде общая смертность детей с массой до 1500 г составляет 27%, а у новорожденных до 28 недель гестации и весом менее 1000 г - 75% и 68%, соответственно. В то же время среди оставшихся в живых 71% не имеют тяжелых осложнений, таких как ВЖКIII-IV ст., ПВЛ, сепсис, НЭК, тяжелая БЛД [265].
По официальным данным Минздрава России [8,73], ранняя неонатальная смертность детей с ЭНМТ за период с 1995 г. по 2009 г. снизилась на 37%. В основном, снижение происходило за счет новорожденных весовой категории 750-999 г. Анализ показателей выживаемости по России за 2009 г. демонстрирует, что среди новорожденных с массой тела 750-999 г выживаемость в 1,8 раза выше, чем в группе с массой тела 500-749 г. При этом показатели выживаемости по федеральным округам (ФО) существенно различаются. Наилучшие результаты демонстрирует Северо-Западный ФО (45,5% и 72%), значительно хуже обстоят дела в Южном ФО (15% и 45%, соответственно). В целом по Российской Федерации (РФ) выживаемость детей с массой тела 500-749 г составляет около 30%, 750-999г -55%.
Инструментальные методы исследования
Определение фосфора проводилось на фотоэлектрическом фотометре КФК-3 с помощью диагностической тест-системы Fluitest PHOS, Германия для количественного определения в сыворотке и плазме in vitro. Принцип заключается в образовании неорганического фосфора с молибдатом амония в присутствии серной кислоты в фосфо-молибдат-аммонийный комплекс, определяемый фотометрически в ультрафиолетовом диапазоне (340 нм).
Определение щелочной фосфатазы проводилось колориметрическим анализом на автоматическом биохимическом анализаторе Vemo, Италия с помощью диагностической тест-системы Fluitest PHOS, Германия для количественного определения щелочной фосфатазы в сыворотке крови и плазмы крови человека in vitro.
Колориметрический анализ проводился в соответствии со стандартной методикой. В присутствии магния и ионов цинка р-нитрофенилфосфат гид-ролизуется фосфатазой до фосфата и р-нитрофенола. Количество освобожденного окрашенного р-нитрофенола пропорционально активности щелочной фосфатазы и может быть измерено фотометрически.
Методика анализа. Использовался микрометод, при котором 500 мкл рабочего раствора смешивается с 10 мкл исследуемой пробы, в течение 30 сек. проводится инкубация при 37, затем считывается абсорбция и запускается секундомер. Снова считывается абсорбция точно через 1, 2 и 3 минуты и вычисляется АА. Вычисление: оптический путь 1 см, длина волны 405 (400-420 нм):
Активность щелочной фосфатазы (ЕД/л)=АА/мин х 2757 Линейность: до 687 ЕД/л, чувствительность 5 ЕД/л, ожидаемые значения: 270 ЕД/л 2.2.5. Статистические методы исследования Электронная база данных создавалась с использованием электронных таблиц MicrosoftExcel пакета прикладных программ MicrosoftOffice ХР (Copyright MicrosoftCorp. 1993-2007). С помощью функций этой программы проводилась группировка материала, формирование выборок, создание сводных таблиц.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ статистической обработки данных StatSoft STATISTICA6.1.
Для количественных признаков рассчитывались средняя, медиана, стандартная ошибка, стандартное отклонение, варианса, коэффициенты ас-симетричности и эксцесса. Для качественных признаков - абсолютные и относительные частоты, стандартные ошибки относительных частот, доверительные интервалы.
Перед проведением анализа данных была проведена проверка соответствия распределения количественных признаков закону нормального распределения: 1) построение гистограмм распределения и проверка их соответствия кривой Гаусса, 2) использовался метод Шапиро-Уилка (проверка гипотезы о соответствии распределения исследуемого признака в генеральной совокупности закону нормального распределения).
Для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, данные представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения (M±SD), для выявления достоверности различий параметрический критерий Стьюдента с расчетом коэффициента t и значения р. В случаях ненормального распределения данные представлены медианой, 25%-75% квартилем, для выявления достоверности различий использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков проверка значимости различий также проводилась с использованием непараметрических критериев: Хи-квадрата, точного критерия Фишера (одно- и двусторонний) с расчетом значения р.
Проверка корреляционных взаимосвязей между количественными признаками. Использовался непараметрический метод ранговой корреляции Спир-мена с расчетом коэффициентов корреляции и критериев их статистической значимости (значения р)
Связь бинарного признака (зависимого) с одним или несколькими качественными и/или количественными признаками (независимыми) осуще ствлялась с помощью метода многофакторного логистического регрессион ного анализа с расчётом критерия хи-квадрат Вальда, отношения шансов (ОШ), 95% доверительного интервала (ДИ), значения р [79].
Для оценки информативности лабораторных тестов с позиций доказательной медицины были рассчитаны диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), прогностическая значимость положительного (ПЗ+) и отрицательного (ПЗ-) результатов.
Чувствительность — это доля действительно болеющих людей в обследованной популяции, которые по результатам теста выявляются как больные. Чувствительность — это мера вероятности того, что любой случай болезни (состояния) будет идентифицирован с помощью теста.
Специфичность — это доля тех, у которых тест отрицателен, среди всех людей, не имеющих болезни (состояния). Это мера вероятности правильной идентификации людей, не имеющих болезни, с помощью теста. Чувствительность = а/(а+с)х100%; Специфичность = d/(b+d)xl00%; Прогностичность положительного результата = а/(а+Ь)х100%; Прогностич-ность отрицательного результата = d/(c+d)xl00%; где а - больные, выявленные с помощью теста (истинно положительные), b-здоровые, имеющие положительный результат теста (ложно положительные), с - больные, не выявленные с помощью теста (ложно отрицательные), d- здоровые, имеющие отрицательный результат теста (подлинно отрицательные) [103]
Для составления индивидуального прогноза течения РДС и развития кистозной ПВЛ была использована последовательная Вальда, основанная на принципах расчета прогностических коэффициентов (ПК) и оценки степени их выраженности по угрозометрической шкале [24]. Величина прогностического коэффициента вычислялась по информационному варианту формулы Байеса, в которой используются, умноженные на 10, десятичные логарифмы отношения шансов вероятности какого-либо события при наличии определенного признака в двух сравниваемых группах. Группы различаются между собой по наличию основного признака. п(Ху) - величина прогностического коэффициента при наличии признака xtj Р (Ху/А2) - вероятность события А при наличии признака Ху в группе 2 Р (XJ/AJ) - вероятность события А при наличии признака xtj в группе 1
При обработке данных во внимание принимались только те факторы, различия распределения которых в группах сравнения оказались статистически значимыми. За порог статистической значимости принято значение р 0.05. Прогностические коэффициенты для различных факторов риска и клинических симптомов объединялись в прогностическую таблицу. Принцип работы прогностической таблицы заключается в суммировании ПК и последующей оценке результата по 30 бальной шкале (от -7 до +7 патов). При достижении суммы в +13 патов вероятность прогнозируемого события равна 95%. При сумме ПК -13 событие с вероятностью 95% отрицается.
Клинико-диагностическое и прогностическое значение концентрации цитокинов в сыворотке крови при респираторном дистресс-синдроме и пневмониях у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела
Завершая анализ клинико-анамнестических и иммунологических факторов риска БЛД у глубоко недоношенных новорожденных, можно сделать заключение, что на сегодняшний день формирование БЛД, в том числе ее тяжелой формы является прерогативой новорожденных с ЭНМТ, рожденных ранее 28 недель. Частота ее развития у данной категории пациентов составила 46,6% по сравнению с 10,5 % у детей с ОНМТ. Использование препаратов сурфактанта не предотвращает развития тяжелой БЛД у детей с ЭНМТ.
Анализ перинатальных факторов выявил их общее и различное значение для формирования БЛД у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Из материнских факторов у детей обеих групп наибольшее значение имели отягощенный акушерский анамнез и наличие тяжелой соматической патологии. У новорожденных с ОНМТ развитие БЛД было ассоциировано с более низкой оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте (р=0,02), тяжелой ДН (р 0,001) и дальнейшими неблагоприятные события, такими как пневмония (р 0,001), сепсис (р=0,04) и ВУИ (р=0,003). У детей с ЭНМТ ведущим фактором риска БЛД является срок гестации менее 27 недель (р=0,001), в меньшей степени масса тела (р=0,02). После рождения - оценка по шкале Апгар на 1-ой (р=0,03) и 5-ой минутах (р=0,002), тяжелый РДС (р 0,001) и развитие инфекционных осложнений (р 0,05). Сравнительная оценка прогностической значимости уровня про- и противовоспалительных цитокинов у новорожденных с БЛД показала наи большую информативность ИЛ-1РА при уровне более 670 пг/мл и ИЛ-6 пг/мл. При данных показателях прогностическая значимость положи тельного и отрицательного результатов составила 72% и 91% для ИЛ-1РА и 82% и 84% для ИЛ-6. Увеличение уровня ИЛ-10 50 пг/мл на первой неделе жизни можно считать одним из предикторов формирования тяжелой БЛД в динамике. Клиническое значение факторов риска в развитии гипоксиче-ски-ишемических поражений головного мозга у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении
Чрезвычайно важной и актуальной проблемой является оценка церебральных расстройств у глубоконедоношенных новорожденных. Большинство тяжелых неврологических осложнений возникают в первые дни после рождения. Наиболее подвержены действию повреждающих факторов перивен-трикулярные зоны. Обеспечивающая их кровоснабжение сосудистая сеть, лишена механизмов ауторегуляции и зависит от состояния системной гемодинамики. Следствием этих анатомо-физиологических особенностей может быть развитие гипоперфузии и ишемии мозга, вплоть до некрозов белого вещества, так и тяжелых ВЖК. Динамика патологического процесса бывает самой разнообразной - от полного регресса до развития необратимых кистоз-но-дегенеративных изменений.
В первые дни жизни довольно сложно определить степень повреждения мозга. Представленная на рисунке 14 структура неврологических синдромов раннего неонатального периода у изучаемого контингента новорожденных свидетельствует о неспецифической клинической картине поражений
ЦНС. У подавляющего большинства детей имелись симптомы общего угнетения (86%). Не менее трудной задачей является определение ближайшего и отдаленного прогноза развития неврологических осложнений. Только динамическое клиническое наблюдение в комплексе с лабораторными, инструментальными методами исследования, а также анализом факторов риска позволяют прогнозировать их дальнейший исход.
В связи с этим нами был проведен анализ данных НСГ, проведенной на 1-2, 5-7 сутки и 3-4 нед. жизни 194 детей с ОНМТ и 70 новорожденных с ЭНМТ при рождении. НСГ является основным методом нейровизуализации, предназначенного для скрининга антенатальной и перинатальной патологии головного мозга у новорожденных [242, 246]. В исследование не включались дети с врожденными аномалиями развития головного мозга, генетическими и хромосомными заболеваниями, а также умершие в первые 72 часа после рождения.
На 1-2 сутки жизни наличие признаков гипоксически-ишемического повреждения мозга определялось у большинства новорожденных (табл. 45).
Сочетание перивентрикулярной ишемии с ВЖК I степени встречалось значительно реже. Причем, частота повышенной перивентрикулярной эхогенно-сти в сочетании с ВЖК I степени у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ была практически одинаковой (26% и 27%), а ВЖК II степени у новорожденных с ЭНМТ встречались в три раза чаще (6% и 18%). Поскольку в исследование не включались дети, умершие в первые 72 часа после рождения, среди обследованных было только три случая ВЖК III степени.
Дальнейшая оценка данных ультрасонографии позволила охарактеризовать динамику патологического процесса (табл. 46). Согласно полученным данным у новорожденных с ЭНМТ (по сравнению с ОНМТ) на 5-7 сутки жизни с 13 до 19 возросло число случаев ВЖК II степени (р 0,0001). В обеих группах у отельных больных отмечалось нарастание выраженности ишеми-ческих изменений. Среди новорожденных с ОНМТ имелось 8 человек с ПВЛ и один случай -с ЭНМТ.
Регресс гиперэхогенности на 5-7 сутки жизни свидетельствовал по нашему мнению о транзиторном характере возникших изменений (отек, гиперемия), что находит подтверждение при оценке НСГ на 3-4 нед. жизни (табл. 47). Сохранение или усиление эхогенности перивентрикулярных зон -прогностически неблагоприятный признак гипоксичеки-ишемического повреждения мозга. У детей с ЭНМТ признаки перивентрикулярной гиперэхо-генности на 3-4 неделе жизни встречались в три раза чаще по сравнению с детьми с ОНМТ (р=0,0003), что может являться потенциальным фактором риска ПВЛ [69].
Клиническое значение факторов риска в развитии гипоксически ишемических поражений головного мозга у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении
К концу неонатального периода 47 (19,5%) выживших новорожденных сформировали БЛД. Частота ее развития у детей с ЭНМТ была существенно выше по сравнению с ОНМТ и составила 46,6% и 10,5% соответственно. Согласно последним представления об этиопатогенезе БЛД ее развитие связывают с нарушением развития легких вследствие действия большого количества пренатальных и постнатальных факторов на фоне незавершенности процессов альвеоло- и ангиогенеза [268]. Ведение сурфактанта, к сожалению, не всегда предотвращает ее формирование, особенно у детей с крайне незрелой дыхательной системой [90]. По полученным нами данным куросурф получили 63,8% детей с БЛД и 51,5% детей без таковой.
Проведенный статистический анализ перинатальных факторов показал, что у детей с ОНМТ формирование БЛД не было связано с массой тела и сроком гестации в отличие от детей с ЭНМТ, у которых ведущим фактором риска стал срок гестации (р=0,001) и, в меньшей степени, масса тела (р=0,02). Считается, что мужской пол ребенка является фактором риска БЛД [10]. Полученные нами данные находили это подтверждение только в группе детей с ОНМТ. Кроме этого следует отметить значение оценки по шкале Апгар. Она была достоверно ниже как у детей с ОНМТ (р=0,02), так и с ЭНМТ (р=0,03), сформировавших БЛД. Данный факт является логичным, поскольку, с одной стороны - тяжелая анте/интранатальная гипоксия влечет за собой применение целого комплекса инвазивных мероприятий, ассоциированных с БЛД (прежде всего применение высоких концентраций кислорода, интубации трахеи и ИВЛ), с другой - тяжелое течение периода ранней адаптации и потребность в длительной ИВЛ, развитие инфекционных осложнений также были ассоциированы с развитием БЛД (р 0,001).
В настоящее время вопрос влияния материнских факторов риска, таких как преэклампсия и хориоамнионит, с последующим формированием БЛД остается открытым и является предметом дискуссий [140, 194, 221, 230, 231].
По полученным нами данным достоверной разницы в частоте встречаемости тяжелой преэклампсии, урогенитальных инфекций и хориоамнионита получено не было. В то же время матери новорожденных, сформировавших БЛД, достоверно чаще имели тяжелую экстрагенитальную патологию (р 0,05), такую как гипертоническая болезнь, нарушение жирового обмена, сахарный диабет 2 типа, а у большинства из них беременность осложнялась гестозом. Вероятно, сочетание гестоза с тяжелой соматической патологией имеет наиболее существенное значение.
Значение цитокинового каскада в иммунопатогенезе и прогнозировании БЛД было изучено у 40 новорожденных на основании результатов, полученных на 3-4 неделе жизни (к моменту постановки диагноза) с их ретроспективной оценкой на 3-5 и 7-10 сутки жизни. Наиболее интересной и полезной с точки зрения прогнозирования БЛД оказалась ретроспективная оценка результатов изучаемых цитокинов, полученных у данной категории больных на 1-ой неделе жизни. По полученным данным на 3-5 сутки жизни у детей, сформировавших БЛД, отмечалось повышение только уровня ИЛ-1РА (р=0,04). Ранее нами было установлено, что повышение данного цитокина на 3-5 сутки жизни было характерно для детей с низкой оценкой по шкале Ап-гар и тяжелым течением РДС, что также имело место в группе детей с БЛД. В связи с этим можно предположить, что тяжелые перинатальная гипоксия и РДС в сочетании с повышением уровня ИЛ-1РА на 3-5 сутки жизни могут быть также и предикторами формирования БЛД в динамике. На 7-10 сутки жизни у детей с БЛД помимо значительного повышения уровней ИЛ-1РА (р=0,001) получена достоверная разница между показателями уровней и ИЛ-6 (р=0,01). На данном этапе обследования это могло быть обусловлено наличием пневмонии у большинства детей, развивших БЛД (р 0,001). Возможно, что дальнейшее увеличение уровня ИЛ-1РА в сыворотке крови на 7-10 сутки жизни отчасти являлось компенсаторным механизмом, ограничивающим из 215 быточное воспаление (г=0,5; р=0,03). В то же время у детей, сформировавших БЛД, повышение уровней ИЛ-1РА и ИЛ-6 сохранялось и на 3-4 неделе жизни, что может уже свидетельствовать о хроническом воспалительном процессе в легких. В это время на обзорных рентгенограммах органов грудной клетки описываются, характерные для БЛД изменения, в виде участков повышенной пневматизации, усиления и деформации легочного рисунка, лентообразные уплотнения, чередующиеся с мелкоочаговыми просветлениями. По мнению D.K. Kakkera, избыточные антивоспалительные эффекты ИЛ-1РА на первой неделе жизни у новорожденных с респираторными нарушениями нарушают естественную антибактериальную защиту легких и рассматриваются как ранние предикторы БЛД [216].
Нами были рассчитаны прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов изученных цитокинов на 1-ой неделе жизни у детей, сформировавших в динамике БЛД. Было установлено, что уровни ИЛ-1РА более 560 пг/мл и ИЛ-6 более 24 пг/мл на 1-ой неделе жизни свидетельствовали примерно о 70%-80% вероятности развития БЛД и ее отсутствию у 90% детей при показателях ниже указанных. На основании полученных результатов был предложен и успешно апробирован «Способ раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела», заключающийся в определении уровней ИЛ-1РА и ИЛ-6 в сыворотке крови на 3-7 сутки жизни у новорожденных с ОН и ЭНМТ, находящихся на ИВЛ.