Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные методы диагностики и лечения железодефицитных состояний у детей (обзор литературы) 14
1.1 Проблема дефицита железа в педиатрической практике 14
1.2 Методы диагностики железодефицитных состояний у детей 22
1.3 Контроль эффективности лечения железодефицитной анемии у детей 24
1.4 Качественные характеристики ретикулоцитов – новые маркеры дефицита железа и эффективности терапии железодефицитной анемии у детей 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 32
ГЛАВА 3. Точность гематологических показателей для диагностики дефицита железа у детей 40
3.1 Частотные характеристики и структура железодефицитных состояний у детей 40
3.2 Анализ точности отдельных гематологических показателей для диагностики дефицита железа у детей 41
3.3 Сравнение точности гематологических показателей для диагностики дефицита железа у детей 76
ГЛАВА 4. Контроль эффективности терапии железодефицитной анемии у детей 80
4.1 Ранние критерии ответа на лечение препаратами железа 80
4.2 Поздние критерии ответа на лечение препаратами железа 8. 8
4.3 Нежелательные явления на лечение препаратами железа 91
Заключение 93
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список сокращений .1 00
Список литературы
- Методы диагностики железодефицитных состояний у детей
- Качественные характеристики ретикулоцитов – новые маркеры дефицита железа и эффективности терапии железодефицитной анемии у детей
- Анализ точности отдельных гематологических показателей для диагностики дефицита железа у детей
- Поздние критерии ответа на лечение препаратами железа
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Проблема диагностики, лечения и профилактики железодефицитных состояний (ЖДС) у детей является чрезвычайно актуальной для практической педиатрии, поскольку распространенность данной патологии высока, а последствия ее для состояния здоровья детей крайне негативны (Lozoff В., et al, 1987, 1991, 2000, 2006; Grantham-McGregor S., et al, 2001; McCann J.C., et al, 2007; Carter R.C., et al, 2010; Congdon EX., et al, 2012; Algarin C, et al, 2013). Поскольку железо входит в состав не только гема, но и множества ферментов системного и клеточного аэробного метаболизма, окислительно-восстановительного гомеостаза (Эллиот В., Эллиот Д., 2000), уже латентный дефицит железа (ЛДЖ) способен вызвать различные нарушения в организме, еще до того как разовьется анемия - крайняя степень дефицита железа (ДЖ).
Для железодефицитной анемии (ЖДА) характерно наличие симптомов анемии и сидеропении, однако клинические проявления данной патологии обладают низкой точностью, поэтому не могут быть изолированно использованы для выявления ДЖ у детей (Тарасова И.С, 2013). В связи с этим все большее значение в диагностике ЖДС приобретают лабораторные методы исследования.
Гематологические тесты часто используют в качестве скрининговых для диагностики ДЖ. Наиболее часто используют гемоглобин (Hb), однако его концентрация снижается только при выраженном ДЖ, т.е. уже при наличии анемии. Кроме общего анализа крови, для диагностики ДЖ в настоящее время используют такие биохимические показатели, как сывороточное железо - СЖ (менее 12,5 мкмоль/л), общую железосвязывающую способность (ОЖСС) сыворотки (более 69 мкмоль/л), сывороточный ферритин - СФ (менее 30 нг/мл). Недостатками данных показателей являются сложность их применения в амбулаторных условиях, подверженность суточным колебаниям, зависимость от приема пищи, повышение при воспалении (СФ - белок острой фазы) и высокая стоимость. Кроме того, биохимические показатели в связи низкой чувствительностью мало пригодны при обследовании больших групп населения и на ранних этапах диагностического поиска (т.е. в качестве скрининговых тестов), их рекомендуют использовать для подтверждения ДЖ, предполагаемого на основании изменения гематологических показателей (Тарасова И.С., 2013).В связи с этим и по сей день продолжается поиск чувствительных, специфичных и экономически выгодных показателей для выявления ДЖ в амбулаторных условиях.
Существуют определенные трудности и в выборе наиболее точных маркеров ответа на лечение препаратами железа. В настоящее время используют ранние и поздние критерии эффективности лечения препаратами железа. К ранним критериям относят:
повышение среднего содержания НЬ в ретикулоците - Ret (reticulocyte hemoglobin content - CHr) (Стуклов Н.И. и др., 2013);
увеличение разницы между CHr и средним содержанием Hb в эритроците (mean corpuscular hemoglobin - MCH) - D-Hb (Стуклов Н.И. и др., 2013);
появление фракции незрелых Ret (immature reticulocyte fraction - IRF), представляющей собой сумму количества Ret с высокой флюоресценцией (high fluorescence reticulocyte fractions - HFR) и количества Ret со средней флюоресценцией (medium fluorescence reticulocyte fractions - MFR);
повышение количества Ret по отношению к изначальному на 7-10-й день от начала лечения препаратами железа (ретикулоцитарная реакция);
повышение концентрации Hb на 10 г/л и гематокрита (Ht) на 3% к концу 4-й недели лечения (Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States, 1998).
К поздним критериям относят:
исчезновение клинических проявлений заболевания через 1-3 мес. от начала лечения;
преодоление тканевой сидеропении через 3-6 мес. от начала лечения (в зависимости от степени тяжести анемии), определяемое по нормализации концентрации СФ.
При отсутствии ретикулоцитарной реакции на 7-10-й день терапии для оценки эффективности лечения препаратами железа необходимо ждать повышения концентрации Hb и Ht к концу 4-й недели лечения. В подобных случаях неправильно установленный диагноз ЖДА или нарушение у пациента процессов всасывания железа выявятся лишь спустя 1 мес. от начала терапии.
CHr - является относительно новым и редко используемым в нашей стране показателем. Его преимуществом по сравнению с определением концентрации Hb, эритроцитарных индексов и биохимических показателей в диагностике ДЖ является то, что он дает более актуальное представление о запасах железа в костном мозге, не подвержен биологическим колебаниям (не зависит от приема пищи, а также наличия воспалительного процесса в организме), для его определения не требуется забора дополнительного объема крови и дополнительных материальных затрат (определяется с помощью автоматического гематологического анализатора) (Brugnara C., et al, 1994; Ullrich C., etal, 2005).
Таким образом, поиск и использование новых эффективных, простых и экономически выгодных показателей ДЖ и ответа на лечение препаратами железа у детей является актуальной проблемой педиатрии и гематологии.
Степень разработанности темы исследования
В исследованиях зарубежных авторов есть данные о применении CHr для контроля эффективности лечения препаратами железа на ранних его этапах у взрослых пациентов (BrugnaraC, 1994), в качестве индикатора железодефицитного эритропоэза на фоне лечения эритропоэтином пациентов с анемией и почечной недостаточностью (Cazzola M., 1997), для диагностики ДЖ у детей первого года жизни (Ullrich C., et al, 2005), у пациентов, постоянно
получающих гемодиализ (Brugnara C., et al., 2006). В отечественной литературе встречаются отдельные данные о возможности использования CHr для дифференциальной диагностики ЖДА и других видов анемии (например, анемии при хронических болезнях и ее сочетании с ЖДА) (Барановская И.Б. и др., 2008). Несмотря на отдельные публикации о применении CHr, в настоящее время нет исследований, посвященных использованию показателя для скрининга ДЖ у детей старшего возраста и для контроля эффективности лечения пероральными препаратами железа у детей. Вышесказанное определило актуальность выполненного исследования.
Цель исследования
Оптимизировать диагностику и контроль эффективности терапии железодефицитных состояний у детей за счет использования новых лабораторных показателей.
Задачи исследования
-
Определить распространенность железодефицитных состояний у учащихся общеобразовательных школ Москвы.
-
Оценить точность CHr для диагностики дефицита железа у детей и сравнить ее с точностью других гематологических показателей, наиболее часто используемых для диагностики дефицита железа.
-
Определить наиболее ранние критерии эффективности лечения препаратами железа.
-
Оценить клиническую и лабораторную эффективность лечения препаратом железа (III) на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК) по сравнению с препаратом сульфата железа.
-
Сравнить токсичность препарата железа (III) на основе ГПК с препаратом сульфата железа.
Научная новизна результатов исследования
В результате одномоментного эпидемиологического исследования были
уточнены частотные характеристики ЖДС у учащихся общеобразовательных
школ Москвы. Распространенность ДЖ среди учащихся средних и старших
классов общеобразовательных школ Москвы составила 22,3%,
распространенность ЖДА – 5,3%.
В качестве скринингового теста для диагностики ДЖ у детей старшего возраста был использован CHr. Оценка чувствительности, специфичности и общей точности/эффективности теста у 337 детей в возрасте 11–17 лет – учащихся общеобразовательных школ Москвы показала, что по сравнению с другими гематологическими показателями, традиционно применяемыми для диагностики ДЖ, CHr обладал наибольшей общей точностью/эффективностью. В оптимальной точке разделения, соответствующей значению показателя 32,1 пг, чувствительность CHr составила 61,3%, специфичность – 82,1%, площадь под характеристической кривой (area under the curve – AUC) – 0,733 ± 0,038 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,659–0,806].
Впервые в отечественной практике в качестве ранних критериев ответа на лечение пероральными препаратами железа у детей были использованы ретикулоцитарные индексы. Исследование показало, что ретикулоцитарные индексы (прежде всего Ret, CHr, D-Hb) являются наиболее ранними критериями ответа на лечение препаратами железа независимо от вида используемого препарата.
В ходе рандомизированного проспективного клинического исследования, включавшего 60 детей с ЖДА различной степени тяжести, было убедительно доказано, что препарат железа (III) на основе ГПК и сульфат железа одинаково эффективны в лечении ЖДА на ранних сроках (на 7–10-й день лечения и к концу 4-недели лечения). Однако, несмотря на равную эффективность препаратов железа на ранних этапах, оценка эффективности лечения в отдаленные сроки выявила значительные преимущества препарата железа (III) на основе ГПК в преодоление тканевой сидеропении и в пополнении запасов железа в организме.
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате одномоментного эпидемиологического исследования было
установлено, что ЖДС широко распространены среди учащихся
общеобразовательных школ Москвы. Распространенность ДЖ среди учащихся средних и старших классов составила 22,3%, распространенность ЖДА – 5,3%.
В результате использования CHr в качестве скринингового теста для диагностики ДЖ у детей показано, что CHr является самым эффективным по сравнению с другими гематологическими показателями. В оптимальной точке разделения 32,1 пг, чувствительность CHr составила 61,3%, специфичность – 82,1%, AUC – 0,733 ± 0,038 (95% ДИ 0,659–0,806). Полученные данные свидетельствуют о том, что CHr можно использовать в амбулаторной практике при обследовании больших групп населения с целью выявления ДЖ как эффективный, простой в выполнении (выполняется на автоматическом гематологическом анализаторе и не требует дополнительного забора венозной крови), недорогой и точный тест.
Исследование показало, что наиболее ранними критериями ответа на терапию препаратами железа являются ретикулоцитарные индексы (прежде всего Ret, CHr, D-Hb). Знание этого факта позволяет вовремя оценить эффективность проводимой терапии, провести ее коррекцию, а в некоторых случаях и пересмотреть диагноз ЖДА.
Оценка эффективности и переносимости различных препаратов железа показала, что, несмотря на равную эффективность препарата железа (III) на основе ГПК и солевого препарата железа на ранних этапах лечения, первый обладает преимуществами в преодолении тканевой сидеропении и в пополнении запасов железа в организме (поздний критерий эффективности), что обусловлено большей приверженностью к терапии пациентов, его принимавших, за счет удобства его приема (однократно в день, независимо от приема пищи) и меньшего количества нежелательных явлений (при использовании препарата железа (III) на основе ГПК количество
нежелательных явлений оказалось в 2,5 раза меньше, чем при использовании сульфата железа – 6,6 против 16,5%). Полученные данные дают основание рекомендовать использовать в лечении ЖДА у детей современные препараты железа (III) на основе ГПК, как эффективные и наиболее безопасные.
Методология и методы исследования
Предмет исследования: маркеры ДЖ и эффективности лечения ЖДА у детей. Объект исследования: дети с ЖДС. Теоретическая база: работы отечественных (Тарасова И.С., 2013; Стуклов Н.И. и др., 2013) и зарубежных (Brugnara C., et al., 1994; UllrichC., et al., 2005) ученых в области поиска эффективных маркеров диагностики и контроля эффективности лечения ЖДА.
Методологией является оценка точности/эффективности маркеров ДЖ у детей: совокупность клинических (физикальное обследование детей) и лабораторных методов (биохимический и общий анализы крови), экспертных оценок, аналитического и статистического методов (описательная статистика, непараметрические критерии).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Железодефицитные состояния широко распространены среди детей.
-
Установлено, что CHr по своей точности превосходит все другие гематологические тесты, наиболее часто используемые для диагностики железодефицитных состояний у детей.
-
Доказано, что ретикулоцитарные индексы являются наиболее ранними критериями ответа на терапию препаратами железа у детей.
-
Установлено, что препарат железа (III) на основе ГПК и сульфат железа обладают равной эффективностью на ранних этапах лечения ЖДА.
-
Установлено, что препарат железа (III) на основе ГПК по сравнению с сульфатом железа обладает преимуществами в преодолении тканевой сидеропении и в пополнении запасов железа в организме.
-
Установлено, что препарат железа (III) на основе ГПК по сравнению с сульфатом железа является более безопасным.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертационное исследование соответствует формуле специальности 14.01.08 – Педиатрия. Медицинские науки – и областям исследования п. №4 «обмен веществ у детей, микронутриентная недостаточность», п. №6 «внутренние болезни детей»; а также формуле специальности 14.01.21 – Гематология и переливание крови. Медицинские науки – и областям исследования п. №4 «диагностика и клиника наследственных и приобретенных болезней системы крови, а также патологических состояний, возникающих в экстремальных условиях, с привлечением широкого спектра лабораторных, клинических и инструментальных исследований, с использованием методов статистического анализа и обобщения клинических данных», п. №5 «изучение показаний, эффективности и механизмов терапии болезней системы крови; совершенствование тактики и стратегии терапии и профилактики болезней
системы крови, медико-социальной реабилитации больных; разработка новых лечебных препаратов с использованием методов клинической фармакологии».
Степень достоверности результатов
Достоверность результатов исследования обусловлена тем, что работа выполнена на большом клиническом материале – в первой части работы (скрининг ДЖ) обследованы 337 детей, во второй части работы – 60 детей с ЖДА (основная и контрольная группы). При выполнении работы использовали современные, соответствующие цели и задачам, методы обследования, а также современные методы сбора и статистической обработки полученных данных.
Апробация результатов исследования
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедр педиатрии и гематологии и трансфузиологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (РМАПО) Минздрава России, 30 сентября 2015 г. протокол № 41.
Проведение диссертационного исследования было одобрено Экспертной комиссией педиатрического факультета ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по вопросам медицинской этики (Заключение от 15.11.2012 г.), что подтверждено Комитетом по этике научных исследований ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России(Протокол № 10 от 13.10.2015 г.).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, июнь 2015 г.); III Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемии в XXI веке» (Рязань, октябрь 2015 г.); I Московском городском съезде педиатров «Трудный диагноз» в педиатрии» (Москва, ноябрь 2015 г.); V Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты гематологии и гепатологии» (Москва, ноябрь 2015 г.); Образовательном семинаре «Энциклопедия железа» (Москва, февраль 2016 г.); XIX Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2016 г.).
Внедрение результатов исследования в практику
Использование CHr для диагностики ДЖ у детей внедрено в практику работы ГБУЗ «Детская городская поликлиника №133» Департамента здравоохранения Москвы (акт внедрения от 08.09.2015), а также ГБУЗ «Детская городская поликлиника №94» Департамента здравоохранения Москвы (акт внедрения от 07.09.2015).
Ретикулоцитарные индексы в качестве ранних критериев оценки эффективности препаратов железа применяются при лечении учащихся ФГКОУ «Московский кадетский корпус «Пансион воспитанниц Минобороны России», страдающих ЖДА, в условиях Медицинского пункта с изолятором на 5 коек Филиала №1 ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России (акт внедрения от 10.09.2015).
Основные научные положения используются в научной и педагогической работе кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (акт внедрения от 21.09.2015).
Личный вклад автора
Подбор и клинико-анамнестическое обследование детей, разработка протоколов исследования, анализ литературы, сбор материала для проведения лабораторных исследований, динамический контроль за лечением пациентов с ЖДА, интерпретация клинико-лабораторных результатов, статистический анализ, подготовка основных публикаций по теме исследования, оформление работы выполнены лично автором диссертационной работы.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 10 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК, а также 1 пособие для врачей.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методологии и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 51 работу отечественных и 85 работ иностранных авторов, двух приложений. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 41 рисунком.
Методы диагностики железодефицитных состояний у детей
Как известно, ЖДА является самой часто встречающейся среди всех видов анемий как у взрослых, так и у детей. На ее долю приходится 90% от всех анемий в детском возрасте [46] и 80% от всех анемий у взрослых [39].
Официальных сводных данных по распространенности ЖДС в нашей стране нет. По данным разных авторов, распространенность ЖДА среди детей в России значительно варьирует и составляет от 6 до 40% [2].
Распространенность ЛДЖ также различается в зависимости от региона, возрастной группы и пола детей. Так, по данным И.С. Тарасовой [44], ЛДЖ среди подростков старшей возрастной группы был выявлен у 2,1% юношей и у 17,2% девушек. По данным И.В. Пашкиной [36], распространенность ЛДЖ среди детей, проживающих на юге Тюменской области, в возрасте от 1-го года до 6 лет составила 36%.
Высокая частота ЖДС связана с особенностями регуляции баланса железа в организме человека. Как справедливо отмечают А.Д. Павлов и соавт. [34], «железо представляет собой парадокс живых организмов («двуликий Янус»)». С одной стороны, железо – незаменимый микроэлемент, присутствующий практически во всех тканях человеческого организма, с другой стороны, элемент, запускающий при определенных условиях окислительные процессы, губительные для всех живых клеток [34, 50]. Железо выполняет ключевую роль в транспорте кислорода и окислительно-восстановительных реакциях благодаря способности молекулы легко принимать и отдавать электроны [34]. По этим причинам в организме эволюционно сложилась система регуляции гомеостаза железа, равновесие в которой может нарушаться при неблагоприятных условиях. Следствием нарушения равновесия может стать либо избыточное накопление железа в организме, либо его дефицит [34, 50].
Основная часть железа, содержащегося в организме, входит в состав Hb эритроцитов. Кроме того, железо также содержится в составе депо (ферритин, гемосидерин), миоглобина, лабильного пула, тканевого железа, транспортного железа [1]. Непрерывный процесс переработки гемового железа (из стареющих эритроцитов) позволяет «вернуть» в процесс эритропоэза примерно 25–30 мг железа в день и обеспечить ежедневную потребность в нем. Всасывание 1–2 г железа в день в дуоденальных энтероцитах обеспечивает компенсацию физиологических потерь железа (со слущиванием эпителиальных клеток) [1, 34, 50].
Благодаря исследованиям последних десятилетий ведущим регулятором обмена железа в организме признан гепцидин – белок, образующийся в печени. К клеткам печени поступают сигналы о балансе железа в организме, на основании этих сигналов происходит регуляция транскрипции гепцидина. Последний в свою очередь снижает высвобождение железа из макрофагов, гепатоцитов, а также уменьшает интенсивность всасывания железа в кишечных энтероцитах. ДЖ, гипоксия, анемия снижают активность синтеза гепцидина в печени, а избыток железа в организме и воспаление – повышают ее [9, 33, 34, 75, 78, 84, 117, 128, 133].
Баланс железа в организме может нарушаться вследствие разнообразных факторов как внешней, так и внутренней среды организма: алиментарный недостаток железа, несоответствие поступления железа в организм и повышенной в нем потребности, сниженная абсорбция микроэлемента в кишечнике, повышенные потери железа [2, 14]. Дети особенно уязвимы к развитию ЖДС по причине их повышенной физиологической потребности в железе в период быстрого роста и развития [124].
Причины и факторы риска развития ЖДС у детей различаются в зависимости от возраста и медико-социальных характеристик [7, 18, 24, 49]. У детей первого года жизни большое значение имеют неблагоприятные анте- и интранатальные факторы. Так, запасы железа в организме ребенка формируются еще до рождения, поэтому различные причины, способствующие нарушению функций плаценты, препятствуют трансплацентарной доставке железа к плоду от матери – в результате депо железа в организме плода полноценно не формируется. Возможны потери крови во время патологических родов [13, 18, 51, 59]. После рождения причины развития ДЖ становятся еще более разнообразными: ведущую роль играет алиментарный ДЖ (употребление в пищу продуктов с низким содержанием железа). Кроме того, имеют значение повышенные потребности в железе у детей с ускоренными темпами роста (например, у детей второго полугодия и второго года жизни, пре- и пубертатного возраста), возможные потери железа из-за кровотечений (маточных, носовых, желудочно-кишечных, почечных), различные нарушения всасывания в кишечнике (мальабсорбция, гельминтозы), нарушение транспорта железа из-за недостаточной активности и/или снижения содержания трансферрина в организме [18]. Особую группу риска по развитию ДЖ составляют подростки. В подростковый период повышаются потребности организма в дополнительных микронутриентах за счет «ростового скачка», который сопровождается интенсивным увеличением массы и длины тела, за счет повышенной двигательной активности и психических нагрузок, напряженного функционирования эндокринной, нервной систем, высокой интенсивности обмена веществ [11, 32]. Алиментарный фактор остается одним из ведущих в отношении риска развития ДЖ у подростков, поскольку психологические особенности подросткового периода могут приводить к изменению пищевого поведения и привычек. К пищевым предпочтениям подростков, способствующим развитию ЖДС, можно отнести увлечение под влиянием сверстников нетрадиционными видами питания (вегетарианство, веганство), диетами для похудания, употребление, так называемого «фаст-фуда» [81, 98]. Подобный рацион является несбалансированным по многим питательным веществам и микроэлементам, в том числе, содержит недостаточное количество железа [81, 98, 116].
Качественные характеристики ретикулоцитов – новые маркеры дефицита железа и эффективности терапии железодефицитной анемии у детей
Анализ характеристической кривой RBC как диагностического теста ДЖ у детей показал, что она для данного теста расположена вблизи диагонали, соединяющей левый нижний и правый верхний углы графика чувствительность/специфичность (рис. 10). Общая эффективность теста для диагностики ДЖ является низкой, так как AUC составляет 0,583 ± 0,037 (95% ДИ 0,511–0,656; p = 0,028).
Наиболее высокое совокупное значение чувствительности и специфичности (J = 15,8) определено в оптимальной точке разделения, соответствующей значению RBC 4,53 1012/л. При данном значении RBC чувствительность теста составила 44%, специфичность – 71,8%, точность теста оказалась невысокой и составила 65,6%. При использовании данного значения RBC окажутся пропущенными 56% больных с ДЖ, а 28,2% детей без ДЖ будут ошибочно отнесены к больным (табл. 10).
При анализе чувствительности и специфичности теста не найдено ни одной точки разделения, при которой он отвечал бы минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту. В точке разделения, соответствующей значению показателя (5,0 1012/л), при котором тест обладает достаточной чувствительностью (80%), специфичность и общая точность теста очень низкие – 30,2 и 41,2% соответственно. Таблица 10. Точность RBC для диагностики ДЖ у детей
Анализ хода характеристической кривой и площади под ней, а также точности теста показал, что данный тест в оптимальной точке разделения, соответствующей значению RBC 4,53 1012/л, обладает низкой чувствительность, низкой точностью, и не может быть использован для диагностики ДЖ у детей. Показатель также не отвечает минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту ни в одной точке разделения.
Точность Ht для диагностики ДЖ у детей. Среднее значение Ht у детей составило 40,3%; медиана Ht у детей с ДЖ (38,6%) оказалась статистически значимо меньше, чем у детей без ДЖ (40,6%; p = 0,000; табл. 11, рис. 11).
Общая эффективность теста для диагностики ДЖ является низкой, так как AUC составляет 0,695 ± 0,035 (95% ДИ 0,626–0,763; p = 0,000).
Наиболее высокое совокупное значение чувствительности и специфичности (J = 28,7) определено в оптимальная точке разделения, соответствующей значению Ht 39,1%. При данном значении Ht чувствительность теста составила 57,3%, специфичность – 71,4%, точность теста оказалась невысокой и составила 68,25%. При использовании данного значения теста окажутся пропущенными 42,7% больных с ДЖ, а 28,6% детей без ДЖ будут ошибочно отнесены к больным. При анализе чувствительности и специфичности теста не найдено ни одной точки разделения, при которой он отвечал бы минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту (табл. 12). Таблица 12. Точность Ht для диагностики ДЖ у детей
Анализ хода характеристической кривой и площади под ней, а также точности теста показал, что данный тест в оптимальной точке разделения, соответствующей значению 39,1%, не отвечает минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту, эффективность теста низкая, поэтому он не может использоваться для диагностики ДЖ у детей. Точность ЦП для диагностики ДЖ у детей. Среднее значение ЦП у детей составило 0,87 ± 0,06; медиана ЦП у детей с ДЖ (0,85) была статистически значимо меньше, чем у детей без ДЖ (0,88; p = 0,000; табл. 13, рис. 13).
Наиболее высокое совокупное значение чувствительности и специфичности (J = 32,7) определено в оптимальная точке разделения, соответствующей значению ЦП 0,86. При данном значении чувствительность теста составила 58,7%, специфичность – 74%, точность теста – 70,6%. При использовании данного значения теста окажутся пропущенными 41,3% больных с ДЖ, а 26% детей без ДЖ будут ошибочно отнесены к больным. При анализе чувствительности и специфичности теста не найдено ни одной точки разделения, при которой он отвечал бы минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту. В точке разделения, соответствующей значению показателя 0,89, при котором тест обладает достаточной чувствительностью (82,7%), специфичность и общая точность теста низкие – 43,1 и 51,9% соответственно (табл. 14).
Анализ точности отдельных гематологических показателей для диагностики дефицита железа у детей
На 7–10-й день лечения препаратами железа у пациентов обеих групп произошло статистически значимое повышение CHr (р1 = 0,000, р2 = 0,041), которое сохранялось к концу 4-й недели лечения (р1 = 0,000, р2 = 0,000 по сравнению с изначальными значениями (рис. 31).
Динамика CHr у пациентов 1-ой (CHr1) и 2-ой (CHr2) групп на фоне лечения препаратами железа. Аналогичные изменения наблюдались и для D-Hb (рис. 32). Динамика D-Hb у пациентов 1-ой (D-Hb1) и 2-ой (D-Hb2) групп на фоне лечения препаратами железа. На 7–10-й день лечения у пациентов обеих групп произошло статистически значимое повышение количества Ret (р1 = 0,000, р2 = 0,022) по сравнению с таковым до начала лечения, что свидетельствовало о наличии ретикулоцитарной реакции и ответе на проводимую терапию. К концу 4-й недели лечения количество Ret вернулось к исходному у пациентов обеих групп (р1 = 0,366, р2 = 0,666 по сравнению с изначальным значением; рис. 33).
Динамика Ret у пациентов 1-ой (Ret1) и у пациентов 2-ой (Ret2) группы до начала лечения, на 7-10-й день и к концу 4-й недели лечения.
Статистически значимое повышение концентрации Hb у пациентов обеих групп наблюдалось только к концу 4-й недели лечения (р1 = 0,000, р2 = 0,000 по сравнению с таковым до начала терапии; рис. 34). Рис. 34. Динамика концентрации Hb у пациентов 1-ой (Hb1) и 2-ой (Hb2) групп на фоне лечения препаратами железа. Аналогичные изменения наблюдались и для Ht (рис. 35), что свидетельствовало о том, что эритроциты довольно поздно реагируют на лечение препаратами железа. Аналогичные изменения наблюдались и для ЦП (рис. 36). Динамика ЦП у пациентов 1-ой (ЦП1) и 2-ой (ЦП2) групп на фоне лечения препаратами железа. Статистически значимое повышение MCV произошло лишь у пациентов 1-ой группы к концу 4-й недели лечения (р1 = 0,029) по сравнению с таковым до начала терапии (рис. 37).
Динамика IFR у пациентов 1-ой (IFR1) и у пациентов 2-ой (IFR2) группы на фоне лечения препаратами железа. На фоне лечения препаратами железа не произошло статистически значимого изменения значения RDW-CV как на 7–10-й день терапии (р1 = 0,332, р2 = 0,362), так и к концу 4-й недели лечения (р1 = 0,444, р2 = 0,126 по сравнению с изначальными значениями; рис. 41).
До начала лечения группы пациентов были сопоставимы по всем гематологическим показателям. В ранние сроки от начала лечения (на 7–10-й день) у пациентов обеих групп произошло статистически значимое повышение количества Ret, CHr и D-Hb (табл. 30), что свидетельствует о том, что ретикулоцитарные индексы являются наиболее ранними критериями ответа на терапию препаратами железа.
К концу 4-й недели лечения в 1-й группе пациентов произошло статистически значимое повышение CHr, Hb, Ht, MCV, MCH, ЦП и D-Hb, во 2-й группе пациентов – статистически значимое повышение CHr, Hb, Ht, MCHC, ЦП и D-Hb. Повышение у пациентов обеих групп средней концентрации Hb более чем на 10 г/л и Ht более чем на 3% к концу 4-й недели лечения свидетельствовало о правильно установленном диагнозе ЖДА и об эффективности проводимого лечения [109].
Оценка изменений D-Hb в динамике показала, что наиболее отчетливое повышение этого показателя происходит именно на ранних сроках лечения, когда уже наблюдаются изменения в Ret (о чем свидетельствует резкое повышение CHr на 7–10-й день лечения), но еще нет изменений в эритроцитах (отсутствует повышение MCH на 7–10-й день лечения). Нам не удалось выявить повышения IRF на 7–10-й день лечения, дальнейшее снижение этого показателя может свидетельствовать о том, что этот показатель является самым ранним маркером начала эффективного эритропоэза и его изменения могут наблюдаться в более ранние сроки от начала терапии (до 7–10-го дня лечения; см. табл. 30). Отсутствие статистически значимых различий между группами пациентов по всем гематологическим показателям на ранних этапах лечения (на 7–10-й день лечения и к концу 4-й недели лечения) свидетельствует о том, что оба препарата железа (препарат железа (III) на основе ГПК и сульфат железа) одинаково эффективны в лечении ЖДА (см. табл. 30). Полученные нами данные согласуются с результатами ранее проведенных зарубежных рандомизированных исследований [130].
Поздние критерии ответа на лечение препаратами железа
В своей работе мы использовали совершенно новые для нашей страны лабораторные показатели – ретикулоцитарные индексы. В результате эпидемиологического одномоментного исследования, в которое были включены 337 учащихся общеобразовательных школ Москвы, были уточнены частотные характеристики и структура ЖДС среди детей старшей возрастной группы, а также определены точность/эффективность ретикулоцитарных индексов для диагностики ДЖ. По данным исследования, ДЖ был выявлен у 22,3% учащихся средних и старших классов общеобразовательных школ Москвы, распространенность ЖДА составила 5,3%, что соответствует, по определению ВОЗ [121], умеренной распространенности ЖДА в популяции. Следует отметить гендерные различия в распространенности ЖДС – у девушек она была выше (26,4%), чем у юношей (16,7%). Полученные данные согласуются с данными литературы, свидетельствующими о более высокой распространенности ЖДС среди девушек-подростков по сравнению с юношами за счет дополнительных факторов риска, в частности наличия кровопотерь во время менструаций [44, 55, 107]. При анализе чувствительности, специфичности и общей точности/эффективности гематологических показателей для диагностики ДЖ у детей, особое внимание мы уделяли относительно новому в отечественной практике показателю – CHr. Наше предположение о том, что качественные характеристики ретикулоцитов, в частности CHr, могут использоваться для ранней диагностики ДЖ основывалось на фундаментальных данных об обмене железа в организме [34, 39], а также на данных анализа литературы, посвященной исследованиям ретикулоцитарных индексов [3, 5, 6, 37, 95, 111, 113]. CHr наиболее точно отражает состояние эритропоэза в данный момент времени, поскольку Ret содержат то количество Hb, которое поступило в них за последние 60 ч [3, 64]. Следовательно, при железодефицитном эритропоэзе CHr будет изменяться намного раньше, чем эритроцитарные индексы, Hb и Ht. Именно поэтому в своем исследовании мы определяли точность/эффективность CHr и сравнивали ее с другими гематологическими показателями, традиционно применяемыми для диагностики ДЖ у детей. В результате анализа общей точности/эффективности все гематологические тесты были распределены на 3 группы: тесты, обладающие приемлемой эффективностью (CHr, Hb, ЦП, MCH, MCHC, RDW-CV), тесты с низкой эффективностью (Ht, RBC, MCV, RDW-CD, HFR) и неэффективные тесты (Ret). Наибольшей общей точностью/эффективностью (наибольшей AUC, равной 0,733 ± 0,038; 95% ДИ 0,659–0,806) обладал CHr, доля правильных результатов теста (точность) в оптимальной точке разделения составила 77,4%, чувствительность – 61,3%, специфичность – 82,1%. Среди всех анализируемых нами гематологических показателей лишь для CHr была получена точка разделения (33,7 пг), в которой данный тест может быть использован как скрининговый: чувствительность теста при данном значении составила 80%, специфичность – 50%. Таким образом, наша гипотеза подтвердилась, и CHr благодаря высокой точности и простоте выполнения можно рекомендовать использовать для выявления ДЖ у детей, в том числе в амбулаторной практике.
В нашем исследовании впервые была определена точность CHr для диагностики ДЖ у детей старшей возрастной группы (подростков). Ранее аналогичные исследования проводили у взрослых пациентов, получающих гемодиализ [57], а также у детей первого года жизни [113]. В последнем были получены данные о достаточно высокой чувствительности (83%) и специфичности (73%) CHr для диагностики ДЖ у младенцев. Однако в данном исследовании критерием диагностики ДЖ являлось значение НТЖ 10%, в то время как мы в своей работе в качестве критерия ДЖ использовали значение НТЖ 16%. Таким образом, при сравнении общей точности/эффективности различных гематологических показателей для диагностики ДЖ доказано явное преимущество CHr. Применение CHr позволит сделать диагностику ДЖ у детей более простой и менее затратной, особенно в амбулаторной практике. В результате рандомизированного сравнительного проспективного исследования, в которое были включены 60 детей с диагнозом ЖДА, были выявлены наиболее ранние лабораторные критерии эффективности лечения ЖДА, а также получены данные сравнительной эффективности и безопасности двух препаратов железа – сульфата железа и препарата железа (III) на основе ГПК.
Было доказано, что ретикулоцитарные индексы (Ret, CHr и D-Hb) являются наиболее ранними критериями ответа на терапию препаратами железа, поскольку в ранние сроки от начала лечения (на 7–10-й день) у пациентов обеих групп произошло статистически значимое повышение количества Ret, CHr и D-Hb. К концу 4-й недели лечения в 1-й группе пациентов произошло статистически значимое повышение CHr, Hb, Ht, MCV, MCH, ЦП и D-Hb, во 2-й группе пациентов – статистически значимое повышение CHr, Hb, Ht, MCHC, ЦП и D-Hb. По данным литературы, такой показатель как IRF может успешно использоваться для мониторинга эффективности лечения дефицитных анемий, и его повышение даже на несколько дней предшествует увеличению общего количества Ret [37, 122]. Нам не удалось выявить повышения IRF на 7–10-й день лечения, однако дальнейшее его снижение (к концу 4-й недели лечения) может свидетельствовать о том, что этот показатель является самым ранним маркером начала эффективного эритропоэза и его изменения могут наблюдаться в более ранние сроки от начала терапии (до 7–10-го дня лечения). Полученные нами данные позволяют рекомендовать использовать Ret, CHr и D-Hb в педиатрической практике для контроля раннего ответа на лечение препаратами железа. Это позволит проводить своевременную коррекцию лечения.
Полученные в нашем исследовании данные об эффективности применения ретикулоцитарных индексов в диагностике ДЖ и контроле эффективности лечения ЖДА у детей позволяют предположить перспективность дальнейших исследований данных показателей, в том числе и других ретикулоцитарных индексов, не затронутых в нашем исследовании.