Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.Общая характеристика...
2. Системный ювенильный идиопатический артрит
2.1. Определение и диагностические критерии
2.2. Эпидемиология сЮИА
2.3. Этиология и патогенез сЮИА
2.4 Классификация сЮИА
2.5 Диагностика сЮИА
2.6 Лечение сЮИА
2.7. Течение и прогноз сЮИА
3. Мониторинг пациентов сЮИА
Глава 2. Материалы и методы исследования у детей, включенных
Глава 3. Особенности системного ЮИА Общероссийский регистр
3.1 Демографическая и клиническая характеристика пациентов сЮИА
3.2. География регистрации пациентов с сЮИА 33
3.3. Триггерные факторы сЮИА 35
3.4. Наследственный анамнез по ревматическим болезням у пациентов сЮИА
3.5. Особенности дебюта сЮИА сЮИА, включенных
Глава 4. Медицинская помощь детям Общероссийский регистр
4.1 Стационары, в которые госпитализировались дети после дебюта сЮИА
4.2 Диагнозы, которые устанавливались пациентам до верификации диагноза сЮИА 41
4.3. Длительность периода между дебютом заболевания и верификацией диагноза у пациентов с сЮИА 42
4.4. Госпитализация пациентов с сЮИА в специализированные ревматологическое отделения федеральных и региональных центров.
Глава 5. Лекарственная терапия у пациентов с сЮИА, включенных в Общероссийский регистр .
5.1. Лекарственная терапия до верификации диагноза 55
5.2. Лекарственная терапия после верификации диагноза 56
5.2.1. Нестероидные противовоспалительные препараты 57
5.2.3. Иммунодепрессанты 61
5.2.4. Генно-инженерные биологические препараты .66
Клинические примеры 74
Заключение
- Эпидемиология сЮИА
- География регистрации пациентов с сЮИА
- Диагнозы, которые устанавливались пациентам до верификации диагноза сЮИА
- Нестероидные противовоспалительные препараты
Эпидемиология сЮИА
Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА) - это наиболее редкий вариант ЮИА. Впервые системный вариант ювенильного идиопатического артрита был описан в 1897 г. Джорджетом Фредериком Стиллом. Он описал 19 пациентов с особым течением артрита детского возраста. Заболевание стало именоваться его именем, а позднее сЮИА [1, 9, 75].
Системный ЮИА - это артрит одного и более суставов, который сопровождается (или которому предшествует) подтвержденной перемежающейся лихорадкой продолжительностью не менее 3-х дней в течение минимум 2-х недель в сочетании с одним или более из перечисленных признаков: - кратковременная (летучая) эритематозная сыпь; генерализованная лимфаденопатия; - гепатомегалия и (или) спленомегалия; серозит (перикардит, и (или) плеврит, и (или) перитонит). Диагноз сЮИА не может быть установлен при наличии: - псориаза (в том числе в анамнезе) у пациента или у его родственников первой линии родства (родители, сибсы); - артрита, ассоциированного с В27 антигеном (HLA-B27) главного комплекса гистосовместимости 1 класса, у мальчиков в возрасте старше 6 лет; - анкилозирующего спондилита; артрита, ассоциированного с энтезитом, сакроилеита в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника, синдрома Рейтера; острого переднего увеита или одного из этих заболеваний у родственников первой линии родства; положительного РФ класса иммуноглобулинов М (IgM) минимум в 2-х пробах, взятых с интервалом не менее 3 месяцев [7,9, 44,75].
Для сЮИА характерно значительное повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточной концентрации C-реактивного белка (СРБ), гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, тромбоцитоз, гипохромная анемия [1,5, 6, 9, 75].
Реальная распространенность сЮИА не известна. В Европе она составляет 0,3-0,8 на 100 000 детей в возрасте до 16 лет. Доля сЮИА в структуре ювенильного артрита составляет от 5% до 15% в Северной Америке и Европе, 50% - в Японии. В Регистре Министерства здравоохранения Российской Федерации зарегистрировано 963 ребенка с сЮИА, что составляет 5,6% в структуре ювенильного артрита.
Системный ЮИА развивается у детей в возрасте от 0 до 18 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 1-5 лет.
Мальчики и девочки сЮИА болеют с одинаковой частотой. Сезонность в заболеваемости не прослеживается [9, 93]. 2.3. Этиология и патогенез сЮИА.
Системный ЮИА в настоящее время рассматривается в большей степени не как аутоиммунное, а как аутовоспалительное заболевание. В его развитии ведущую роль играет активация врожденного иммунитета. Эффекторными клетками являются макрофаги и нейтрофилы, аутоантитела не выявляются. Для сЮИА характерно отсутствие связи с главным комплексом гистосовместимости класса II. В патогенезе центральную роль играет активация врожденной иммунной системы и продукция провоспалительных цитокинов активированными макрофагами (интерлейкинов 6, 1, 18 (ИЛ 6, ИЛ 1, ИЛ 18), фактора некроза опухоли альфа (ФНО), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) и др.) [9,12,21,26,30,39,42,90]. С гиперпродукцией провоспалительных цитокинов связывают развитие клинических проявлений болезни (лихорадка, полиморфная сыпь, серозит, увеличение размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, деструктивный артрит; гемофагоцитарный синдром, остеопороз) и патологических изменений лабораторных показателей (лейкоцитоз, тромбоцитоз, гиперпродукция амилоида А, гаптоглобина, С-реактивного белка, фибриногена). Развитие гипохромной анемии связывают с гиперпродукцией интерлейкина 6 (ИЛ6). ИЛ6 стимулирует секрецию гепатоцитами гепсидина, который уменьшает всасывание железа в кишечнике и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что является причиной развития дефицита железа для эритропоэза и причиной развития анемии. В повышенных концентрациях ИЛ6 блокирует выработку адренокортикотропного гормона, кортизола и гормона роста, что приводит к развитию усталости, сонливости, депрессии, когнитивным расстройствам и отставанию в росте у детей с сЮИА. С гиперпродукцей провоспалительных цитокинов также ассоциируется развитие вторичного амилоидоза – грозного осложнения сЮИА [9, 20, 26, 30, 38, 43, 60].
География регистрации пациентов с сЮИА
Работа выполнялась на базах Федерального Государственного Автономного Учреждения «Научный центр здоровья детей» Минздрава России (директор – д.м.н., академик РАН, профессор А.А. Баранов) в специализированном ревматологическом отделении (зав. отделением – д.м.н., чл.-корр. РАН, профессор Е.И. Алексеева), Федерального Государственного Бюджетного Научного Учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (директор – д.м.н., академик РАН, профессор Е.Л. Насонов) в детском отделении (зав. отделением - к.м.н. И.П Никишина, врач - к.м.н. М.И. Каледа), Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (куратор –д.м.н., профессор Е.С. Жолобова, зав. отделением, к.м.н. О.В. Шпитонкова, врач Л.А. Галстян), Государственного Бюджетного Учреждения здравоохранения Морозовской детской городской клинической больницы Департамента здравоохранения города Москвы в отделении пульмонологии и кардиоревматологии (куратор –д.м.н., профессор Е.С. Жолобова, врач Г.Н. Торосян), Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Здравоохранения "Центральная детская клиническая больница Федерального Медико-биологического агентства" в специализированном ревматологическом отделении (зав. отделением –к.м.н. С.Р. Родионовская, врач И.Б. Алакаева). Критерии включения в исследование. В исследование включены 384 пациента, 213 девочек (55%) и 171 мальчик (45%) с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит.
Возраст до 18 лет; подтвержденный диагноз системный ЮИА по критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology); дети, наблюдающиеся в федеральных и региональных центрах. Критерии исключения из исследования.
Псориаз у пациента и родственников первой линии родства; анкилозирующий спондилит; ассоциированный с энтезитом сакроилиит при воспалительных заболеваниях кишечника и синдроме Рейтера; передний увеит у родственников первой степени родства; ревматоидный фактор не менее, чем в двух анализах в течение 3 месяцев; генетически подтвержденный аутовоспалительный синдром; позитивный B27 антиген главного комплекса гистосовместимости I класса (HLA-B27).
Карта для электронной базы данных. Для проведения анализа разработана карта для электронной базы данных «Общероссийский регистр пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом» (рис. 1). Карта включала следующие разделы: общие сведения (врач, № карты); персональные данные (ФИО, пол, дата рождения), контактная информация (регион регистрации); перенесенные заболевания; сведения о заболевании (предполагаемый триггерный фактор, дата начала и длительность болезни, даты установления диагноза, первого и последнего обращения в федеральные и региональные центры); симптомы системного ювенильного идиопатического артрита в дебюте заболевания (лихорадка, пятнистая сыпь, лимфаденопатия, гепато и/или спленомегалия, серозит, артрит); критерии исключения; семейный анамнез по ревматическим болезням; лекарственная терапия. У карты был простой интерфейс, и она была не сложна для заполнения (рис.1).
Особенности сЮИА оценивались по следующим показателям: возраст ребенка на момент дебюта и длительность болезни; наличие наследственной предрасположенности к ревматическим заболеваниям; гендерные различия в частоте сЮИА; триггерные факторы; частота системных проявлений (лихорадка, сыпь, гепато и/или спленомегалия, кардит) и артрита в дебюте заболевания.
Медицинская помощь детям с сЮИА анализировались по следующим показателям: стационары, в которые госпитализировались пациенты после дебюта заболевания; диагнозы, которые устанавливались до верификации сЮИА; сроки установления диагноза после дебюта сЮИА; сроки госпитализации в специализированные ревматологические отделения федеральных и региональных центров от манифестации болезни и верификации диагноза; лекарственная терапия.
Лекарственная терапия анализировалась по следующим показателям: частота назначения жаропонижающих средств, антибактериальных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, иммуноглобулина человека нормального - до верификации диагноза; частота, спектр и длительность применения НПВП, ГК, иммунодепрессантов и ГИБП; длительность периода между дебютом заболевания, установлением диагноза и назначением первого иммунодепрессанта и ГИБП - после верификации диагноза. Медицинская помощь детям с сЮИА по данным Общероссийского регистра анализировались в динамике за период с 2002 по 2015 гг. Дизайн исследования. Исследование было мультицентровое, ретроспективное. Электронные карты пациентов заполнялись врачами с использованием специально разработанного программного обеспечения – онлайн CRM-платформы на базe Microsoft Dynamics CRM.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ STATISTICA v. 22. (StatSoft Inc., США). Описание количественных данных с ненормальным распределением представлено в виде среднего и стандартного отклонения. Для выборок, не подчинявшихся нормальному распределению, приводились в качестве описательных статистик медиана (50-й перцентиль), а также 25-й и 75-й перцентили (нижний и верхний квартиль). Одновыборочные критерии служили для проверки соответствия распределения выборки нормальному. Сравнение номинальных порядковых переменных выполнено с применением х2. Полученные результаты считали статистически значимыми при р 0,05. Из методов параметрической статистики использовался расчет средних величин (М), средней ошибки средней арифметической (м), отклонения от среднеарифметической () и критерия достоверности разницы средних величин (t) и 2. Результаты считались достоверными при значении p 0,05. Протокол исследования был одобрен Локальными Этическими и Формулярным Комитетами, Ученым Советом ФГАУ "Научный центр здоровья детей" Минздрава России, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Университетской детской клинической больницы ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, ГБУ Морозовской детской городской клинической больницы, Центральной детской клинической больницы Федерального Медико-биологического агентства. Представителями пациентов, а также самими пациентами в возрасте старше 14 лет было подписано информированное согласие на включение в исследование.
Диагнозы, которые устанавливались пациентам до верификации диагноза сЮИА
В исследование были включены 384 ребенка с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит: 213 девочек (55,5%) и 171 мальчик (44,5%). Соотношение девочек и мальчиков составило - 1,25:1. Достоверной гендерной разницы в частоте сЮИА выявлено не было (р=0,000). Возраст пациентов на момент включения в регистр составил от 2 до 18 лет, из них до 5 лет - 11,5% (44/384), от 6-10 лет – 30% (115/384), от 11 до 15 лет – 41,1% (158/384), старше 16 лет – 17,4% (67/384) (рис.2). Средней возраст - 12,0 ± 4,2 ( 2-18) г. (В скобках здесь и далее представлены минимальные и максимальные значения).
У 89,6% пациентов был «поздний» ЮИА (длительностью более 2х лет), из них от 2-х до 5 лет – у 123/383 (32,1%), от 6-ти до 8 лет – у 92/383 (24%), от 9-11 лет – у 84/383 (22%), более 12 лет – у 44/383 (11,5%) больных. Длительность болезни менее 2-х лет отмечалась лишь у 40/383 (10,4%) пациентов. Медиана длительности болезни на момент включения в регистр составила 6,0 (3;10) лет (10мес-17лет).
Анализ географии регистрации пациентов с сЮИА, включенных в регистр показал, что более половины всех пациентов зарегистрированы в Центральном и Приволжском Федеральных округах. Наибольшее число детей - в Москве, Московской, Волгоградской, Нижегородской, Рязанской (12/384 – 3,1%), Челябинской областях и в республике Башкортостан. Наименьшее число больных системным артритом заоегистрированы в Архангельской, Ивановской, Иркутской, Орловской, Пензенской, Самарской, Сахалинской, Тверской, Томской, Ярославской областях; а также в республиках Ингушетия, Калмыкия, Карелия, Марий Эл, Мордовия, Тыва, Хакасия (табл. 1, рис.3). Таблица 1. География регистрации пациентов с сЮИА, включенных в Общероссийский регистр (n=384). № п/п Регионы Абс. А № п/п Регионы Абс. /о 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Адыгея Респ Алтайский край Архангельская обл Астраханская обл Башкортостан Респ Белгородская обл Брянская обл Бурятия Респ Владимирская обл Волгоградская обл Вологодская обл Воронежская обл Дагестан Респ Забайкальский край Ивановская обл Ингушетия Респ 2 0,5% 39 Нижегородская обл Новосибирская обл Омская обл Оренбургская обл Орловская обл Пензенская обл Пермский край Приморский край Ростовская обл Рязанская обл Самарская обл Санкт-Петербург г Саратовская обл Саха /Якутия/ Респ Сахалинская обл Свердловская обл Северная Осетия -Алания Респ 10 2,6% 0,8% 40 2 0,5% 0,3% 41 5 1,3% 0,5% 42 2 0,5% 3,6% 43 1 0,3% 0,8% 44 1 0,3% 2,3% 45 7 1,8% 0,3% 46 5 1,3% 1,6% 47 2 0,5% 3,9% 48 12 3,1% 1,0% 49 1 0,3% 0,5% 50 1 0,3% 0,8% 51 10 2,6% 0,5% 52 5 1,3% 0,3% 53 1 0,3% 0,3% 54 8 2,1% 17 181920 212223 24 25 26 27 28 29 30 Иркутская обл Кабардино-Балкарская Респ Калининградская облКалмыкия Респ Калужская обл Камчатский край Карачаево-Черкесская Респ Карелия Респ Кемеровская обл Коми Респ Костромская обл Краснодарский край Красноярский край Крым Респ 1 0,3% 55 7 1,8% 0,8% 56 Смоленская обл Ставропольский крайТамбовская обл Татарстан Респ Тверская обл 5 1,3% 1,8% 57 9 2,3% 0,3% 58 4 1,0% 0,8% 59 3 0,8% 0,5% 60 1 0,3% 0,5% 61 Томская обл Тульская обл Тыва Респ Тюменская обл Удмуртская Респ Ульяновская обл Хабаровский край Хакасия Респ Ханты-Мансийский АО - Югра АО Челябинская обл Чеченская Респ Чувашская Респ Ямало-Ненецкий АО Ярославская обл Нет данных 1 0,3% 0,3% 62 6 1,6% 1,6% 63 1 0,3% 0,5% 64 9 2,3% 0,5% 65 6 1,6% 4,4% 66 9 2,3% 1,0% 67 2 0,5% 0,5% 68 1 0,3% 3132 33 34 35 36 37 38 Курганская обл Курская обл Липецкая обл Марий Эл Респ Мордовия Респ Москва г Московская обл Мурманская обл 2 0,5% 69 2 0,5% 0,8% 70 11 2,9% 0,5% 71 3 0,8% 0,3% 72 3 0,8% 0,3% 73 1 0,3% 12,0% 74 1 0,3% 6,0% 75 22 5,7% 1,0% Итог3о8: і 100,00% Распределение пациентов с сЮИА, включенных Общероссийский регистр, по регионам Российской Федерации. Медиана: ящик 25-75 0- Отрезки: минимум – максимум - Выбросы - Экстремальные значения
Триггерные факторы заболевания были выявлены у 152 (39,6%) пациентов, включенных в Регистр, из них у 119 (31%) больных пусковым фактором заболевания явилась бактериальная или вирусная инфекция, у 11 (3%) - травма, у 4 (1,1%) - инсоляция. У 232 (60,4%) пациентов триггерный фактор с ЮИА выявлен не был (табл.2). Таблица 2. Триггерные факторы сЮИА, у пациентов, включенных в Общероссийский регистр (n=384).
Наследственный анамнез по ревматическим болезням был отягощен у 35 (9%) пациентов, из них у 6-ти (1,6%) - у родственников первой линии родства (ревматоидный артрит - у 2 (0,5%), системная красная волчанка - у 2 (0,5%), системный васкулит – у 1 (0,26%), системная склеродермия - у 1 (0,26%)), у 29 (7,6%) больных - у родственников второй линии родства (табл.3). Таблица 3. Наследственный анамнез по ревматическим болезням у пациентов с сЮИА, включенных в Общероссийский регистр (n=384).
Нестероидные противовоспалительные препараты
Иммунодепрессанты за весь период анализа получали 340/384 (88,5%) пациентов. Всего было сделано 1603 назначения у 340 пациентов с сЮИА, включенных в регистр (рис. 13). Наиболее часто применялся метотрексат (МТ) -1079/1603 назначений (70%) у 311/340 (94%) больных, реже циклоспорин (ЦиА) - 421/1603 (26,2%) назначение - у 253/340 (76%) пациентов. Также применялись, но значительно реже, другие иммунодепрессанты: сульфасалазин - 42/1603 (2,6%) назначения у 38/340 (11,2%) пациентов, циклофосфамид – 26/1603 (1,6%) назначений у 17/340 (5%) больных, лефлуномид – 22/1603 (1,4%) назначения у 18/340 (5,3%) детей, гидроксихлорохин – 10/1603 (0,6%) назначений у 10/340 (2,9%), микофеналата мофетил – 5/1603 (3,1%) назначений у 5/340 (1,5%) больных (рис.13).
Из иммунодепрессантов наиболее часто назначался метотрексат (МТ) – 1079/1603 (67,3%) назначений. Всего было сделано 311 первичных назначений МТ. Однако в разное время использовались различные дозировки и пути введения препарата (рис. 14). В период с 2002 по 2010 гг. активно назначался МТ для перорального приема в средней дозе 4,5±1,1 (2,5-5) мг/м2/нед; было зарегистрировано 52/311 (16,7%) первичных назначений препарата. Всего за весь анализируемый период было сделано 60/311 (19,3%) назначений МТ в таблетированной форме.
С 2004 г. начали применять пульс-терапию МТ в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в неделю (65/311 (20,9%) первичных назначений). Наиболее активно пульс-терапия МТ использовалась с 2006 по 2011 гг. (46/311 (14,8%) первичных назначений). С 2006 г. для лечения сЮИА чаще применялся МТ для п/к и в/м введения в дозе 15±7,1 (10-20) мг/м2 поверхности тела в неделю – 129/311 (41,5%) назначений (рис. 14).
Вторым по частоте назначения иммунодепрессантом был циклоспорин А (421/1603 (26,2%) назначение; р=0.089) у 253/340 (74,4%) больных. Наиболее активно препарат в дозе 2,64±0,99 (0,62-7,19) мг/кг/сутки применялся с 2006 по 2010 гг. когда было сделано 297/1603 (18,5%) назначений у 173 (45%) пациентов (рис.13).
Для лечения пациентов с сЮИА, включенных в регистр, также использовались другие иммунодепрессанты: сульфасалазин, лефлуномид, циклофосфамид, гидроксихлорохин, микофенолата мофетил, азатиоприн. (табл. 11, рис. 13). Однако частота назначения этих препаратов была значительно меньше, чем частота применения МТ и Ца (p 0,005).
Всего 506/324 (34,5%/95,3%) На момент проведения анализа (на 1 ноября 2015 г.) Иммунодепрессанты получали 339/384 (88%), из них: 253/339 (74,6%) метотрексат, 74 (21,8%) – циклоспорин, 6 (1,8%) – сульфасалазин, 5 (1,5%) – лефлуномид, 1 (0,3%) – циклофосфамид.
Медиана длительности приема иммунодепрессантов за весь период наблюдения составила 43(21;67): метотрексата - 40 (19;65) мес., циклоспорина -53(28;80) мес., сульфасалазина - 89 (75,5;101) мес., лефлуномида - 44(13;82)мес., циклофосфамида - 110 (110;110) мес. б) Длительность периода между дебютом сЮИА и назначением первого иммунодепрессанта (2002-2015 гг.).
Иммунодепрессанты назначались в поздние сроки от дебюта заболевания в среднем через 3,3 (1;5,5) мес (1 -72).
Анализ показателя в динамике (2002-2015гг.) проводился у 328 пациентов. Наиболее поздно после манифестации болезни первый иммунодепрессант назначался в 2002 г. - через 21 (10;35) мес (2-69). В 2010 г. этот период достоверно сократился и составил 1,0 (0;3) мес (0-5). В 2015 г. первый иммунодепрессант назначался через 1,0 (0;1) мес (0–1) после начала заболевания (рис. 15).
Длительность периода между дебютом заболевания и назначением первого иммунодепрессанта у пациентов с сЮИА, включенных в Общероссийский регистр (2002-2015 гг.), n=328. сравнение показателей 2002 с 2010 гг. сравнение показателей 2010 г. с показателями 2015 г. # сравнение показателей 2002 г. с показателями 2015 гг. Медиана: ящик 25-75%, Отрезки: минимум – максимум ,0 - Выбросы , - Экстремальные значения в) Длительность периода между верификацией диагноза и назначением первого иммунодепрессанта (2002-2015 гг.). Иммунодепрессанты также поздно назначались и после верификации диагноза – через 3 (1; 4) мес (0-65).
Анализ показателя в динамике (2002-2015 гг.) проводился у 257 пациентов. В наиболее поздние сроки после верификации диагноза иммунодепрессанты назначались в 2002 г. - через 21 (19;40) мес (13 - 65). В 2010 г. этот показатель значимо снизился и составил 0,5 (0;1) мес (0 – 1) (р 0,005). В 2015 г. иммунодепрессанты назначались сразу после установления диагноза (р 0,005) (рис. 16).
Длительность периода между верификацией диагноза и назначением первого иммунодепрессанта у пациентов с сЮИА, включенных в Общероссийский регистр (2002-2015 гг.), n=257. Класс препарата: Препараты базисной терапии (иммунодепрессанты) За период с 2002 по 2015 гг. зарегистрировано всего 809 назначений ГИБП у 261 (68%) пациента. С 2002 по 2006 гг. было сделано 8 назначений ГИБП у 3 пациентов, из них 5/8 (62%) - инфликсимаба у 2/3 (71%) больных, 3/8 (37%) ритуксимаба - у 1/3 (28%) пациента. В период с 2006 по 2010 гг. число назначений ГИБП значимо выросло и составило 199/809 (25%) (р 0,005) - у 60/261 пациентов (23%). В этот период наиболее часто применялся ритуксимаб – 91/199 (45,7%) назначение – у 35/60 (58,3%) больных, реже - тоцилизумаб -58/199 (29,1%) назначений – у 20/60 (33,2%) пациентов, значительно реже применялись ингибиторы ФНО (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) и абатацепт (рис.17). С 2011 по 2015 гг. число назначений ГИБП выросло более чем в 3 раза (р 0,005) и составило 602/809 (74%) - у 198/261 (75,9%) больных. Наиболее часто уже применялся тоцилизумаб - 447/602 (74,2%) назначений у 155/198 (78,2%) больных, начал применяться канакинумаб - 67/602 (11,1%) назначений у 26/198 (13,1%) пациентов (рис. 17).