Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Особенности течения хронического гастродуоденита на современном этапе 16
1.2. Факторы, влияющие на течение хронического гастродуоденита в различные фазы течения заболевания 20
1.2.1. Особенности состояния иммунной системы и иммунного ответа 20
1.2.2. Особенности моторно-секреторной функции верхних отделов пищеварительного тракта 24
1.2.3. Состояние кишечной микробиоты в зависимости от фазы заболевания 27
1.3. Подходы к терапии в различные фазы течения хронического гастродуоденита у детей 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Характеристика пациентов 36
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Общеклиническое обследование 39
2.2.2. Лабораторные методы исследования 39
2.2.3. Инструментальные методы исследования 42
2.2.4. Исследование вегетативной устойчивости, социальной адаптированности и качества жизни 46
2.3. Методы статистического анализа полученных данных 49
Глава 3. Клинические особенности течения хронического гастродуоденита в фазе обострения и ремиссии 51
3.1. Характеристика клинических особенностей течения хронического гастродуоденита 51
3.1.1. Жалобы пациентов в зависимости от фазы течения заболевания . 51
3.1.2. Социальная адаптированность и вегетативная устойчивость у детей с хроническим гастродуоденитом 61
3.2. Характеристика сопутствующей патологии у детей с хроническим гастродуоденитом 65
3.3. Характеристика качества жизни у детей с ХГД в фазе обострения, через 3 и 6 мес. после проведенного лечения 67
Глава 4. Особенности морфофункционального состояния гастродуоденальной области и иммуннологические характеристики у детей с хроническим гастродуоденитом в разные фазы заболевания 72
4.1. Сравнительная характеристика данных, полученных при эндоскопическом и морфологическом исследованиях 72
4.1.1. Особенности эндоскопической картины хронического гастродуоденита при обострении и через 3 и 6 мес. после эрадикационной терапии 72
4.1.2. Морфологическая характеристика хронического гастродуоденита при обострении и через 3 и 6 мес. после эрадикационной терапии 74
4.2. Особенности кислотообразующей функции желудка при обострении и через 3 и 6 мес. после лечения 76
4.3. Характеристика моторно-эвакуаторной функции у детей с хроническим гастродуоденитом при обострении и через 3 и 6 мес. после лечения 79
4.4. Некоторые особенности функционального состояния гепато-билиарно-панкреатической системы у детей с хроническими гастродуоденитами 83
4.5. Оценка содержания холецистокинина и секретина у детей с хроническими гастродуоденитами 87
4.6. Особенности лабораторных и иммунологических показателей у детей с хроническим гастродуоденитом 89
4.6.1. Характеристика биохимических показателей у детей с хроническим гастродуоденитом в различные фазы заболевания 89
4.6.2. Характеристика иммунологических показателей 90
4.7. Состояние кишечной микробиоты у детей с хроническим гастродуоденитом в фазе обострения и через 3 и 6 мес. после проведенного лечения 94
4.8. Анализ мультифакториальной детерминированности сохранения морфофункциональных изменений у детей с хроническим гастродуоденитом 99
Глава 5. Эффективность терапии, включающей прокинетик и пробиотик, у детей с хроническим гастродуоденитом в фазе ремиссии 103
5.1. Особенности клинических проявлений на фоне проводимой терапии 103
5.2. Особенности кислотопродуцирующей и кислотонейтрализующей функции желудка 105
5.3. Состояние моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта после лечения 106
5.3.1. Состояние гепато-билиарной системы и поджелудочной железы на фоне дифференцированной терапии 106
5.3.2. Состояние моторно-эвакуаторной функции верхних отделов пищеварительного тракта после проведенного лечения 106
5.4. Состояние показателей иммунного статуса после проведенного лечения 109
5.5. Состояние микробиоты кишечника после проведенного лечения 111
Заключение 116
Выводы 128
Практические рекомендации 131
Перспективы дальнейшей разработки темы 132
Список литературы 133
- Особенности состояния иммунной системы и иммунного ответа
- Жалобы пациентов в зависимости от фазы течения заболевания
- Некоторые особенности функционального состояния гепато-билиарно-панкреатической системы у детей с хроническими гастродуоденитами
- Состояние микробиоты кишечника после проведенного лечения
Особенности состояния иммунной системы и иммунного ответа
Подростковый возраст является критическим периодом развития иммунной системы, для которого характерно окончательное становление адаптивного иммунитета с разнонаправленными сдвигами со стороны клеточного (снижение активности Т-лимфоцитов) и гуморального (стимуляция В-лимфоцитов) звеньев. Данные особенности являются предпосылкой к активации латентных вирусов, повышенной чувствительности к действию внешних факторов – химической, физической и биологической природы. В этот период иммунная система особенно чувствительна к метаболическим нарушениям, которые неблагоприятно воздействуют на работу иммунокомпетентных клеток и продукцию цитокинов [66, 200, 256].
Изучение особенностей иммунного ответа показало, что хронический инфекционно-воспалительный процесс в желудке и ДПК, ассоциированный с НР, сопровождается изменениями, как местных, так и системных иммунных реакций [200, 216]. В местных иммунных реакциях участвуют Т-лимфоциты, входящие в состав инфильтрата собственной пластинки СОЖ [289, 290]. При ХГД НР (+) выявлен существенный сдвиг в сторону Т-хелперов 2 типа, синтезирующих как провоспалительные интерлейкины (ИЛ) (ИЛ-6), так и противовоспалительные (ИЛ-4) [211]. Среди других медиаторов межклеточного взаимодействия отмечается изменение уровня провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-), варьирующего в широких пределах - от нормальных значений до существенно повышенных. По данным Е.А. Корниенко (2008), у большинства больных выявлено также повышение уровня противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10 [99]. С этими результатами согласуется заключение S. Holck и соавт. (2010), отмечавших повышение ИФН и ИЛ-10, что выявленные сдвиги могут поддерживать персистенцию возбудителя и хроническое воспаление в СОЖ и ДПК [214].
Помимо Т-хелперов 2 типа, у детей с НР ассоциированном ХГД, в собственной пластинке СОЖ выявлены СD8+ [301]. По мнению Е.Г. Лифшица, их функциональная активность направлена на ограничение воспалительной реакции, когда иммунокомпетентные клетки не могут самостоятельно ликвидировать антигенный очаг [117]. Было показано, что особенности иммунного ответа во многом определяются генетическим полиморфизмом НР и наличием факторов патогенности, в частности, токсина, вызывающего вакуольную дегенерацию эпителиальных клеток (VacA). Токсин VacA ингибирует активацию Т-лимфоцитов через механизмы, зависимые от образования специфических анионных каналов, блокирующих транслокацию фактора транскрипции NFAT (нуклеарного фактора активированных Т-клеток) в ядро клетки, нарушая ответ антиген-специфических СD4+ и CD25+ регуляторных клеток. Таким образом, наличие VacA приводит к изменениям иммунного ответа, позволяющим возбудителю (НР) длительно персистировать в СОЖ, обуславливая хроническое течение заболевания [13, 200]. Выраженность инфильтрации СО желудка и ДПК обусловлена способностью HР стимулировать секрецию ИЛ-8 желудочными эпителиоцитами [3, 163], активирующими миграцию полиморфно-ядерных нейтрофилов и Т-лимфоцитов к месту воспаления [212, 214]. Появление и тяжесть дистрофических изменений в СОЖ, характеризующих особенности течения ХГД, определяются степенью лимфоплазмоцитарной и гранулоцитарной инфильтрации [25, 85, 200].
Таким образом, запускаемый НР клеточный иммунный ответ рассматривается, не только как механизм защиты, но и как фактор, участвующий в реализации патологического процесса в СОЖ, поскольку ряд ИЛ и других компонентов межклеточного взаимодействия, вырабатываемых эпителиальными клетками, могут усиливать повреждения СОЖ [200, 246, 256].
Оценка состояния гуморального иммунного ответа при хеликобактерной инфекции показала, что НР стимулирует продукцию антител (АТ) классов IgА, IgM, IgG. Титр IgM, IgG имеет тенденцию к устойчивому повышению в зависимости от выраженности процессов воспаления (максимально при выраженном воспалении) [13, 42]. Первоначально, в ответ на инфицирование НР (острая фаза инфекции) в сыворотке крови определяются специфические антитела класса IgМ, позднее, в процессе хронизации, нарастает титр специфических IgG, причём его увеличение зависит от тяжести морфологических изменений СОЖ [6, 13, 85, 200, 219]. В тоже время большинство исследователей подчеркивает несостоятельность гуморального иммунитета и отсутствие эрадикации под воздействием антихеликобактерных антител (АТ), объясняя это поверхностной персистенцией НР [137]. При оценке динамики IgА и секреторного иммуноглобулина А (sIgA), играющих основную роль в местной противоинфекционной защите за счёт нарушения адгезии НР к эпителию [85, 142, 165, 197], было выявлено, что при повреждении эпителия СОЖ наблюдается снижение концентрации sIgA. Это объясняется морфологическими изменениями эпителиоцитов, при котором мономерный иммуноглобулин IgA не может в достаточной мере взаимодействовать с секреторной транспортной системой для дальнейшего присоединения секреторного компонента, что существенно ослабляет защитную реакцию организма [68]. Со снижением уровня иммуноглобулина А, снижается активность лизоцима в секретах, тем самым выявляя обратную корреляцию со степенью обсемененности СОЖ НР [13, 68].
Большое значение в формировании и развитии ХГД оказывают изменения в функционировании гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы на фоне хеликобактерной инфекции, поддерживающие неблагоприятные иммунные сдвиги [43]. Изменения затрагивают активность G- и D-клеток, продуцирующих гастрин и соматостатин, которые, в свою очередь, влияют на функционирование главных и обкладочных клеток. Так, в остром периоде НР-ассоциированных ХГД происходит подавление активности Н+, К+-АТФазы со снижением уровня кислотопродукции [250, 256]. Это приводит к компенсаторной гипергастринемии вследствие гиперстимуляции G-клеток провоспалительными цитокинами на фоне воспалительного процесса в собственной пластинке СО. Кроме того, при непосредственном контакте НР с эпителиоцитами, происходит увеличение содержания ядерного фактора транскрипции (NF-B), который, среди прочих эффектов, способствует повышенной продукции гастрина [298]. Также дополнительным фактором, влияющим на выработку гастрина и соматостатина, является непосредственное воздействие на G- и D-клетки локальной щёлочной микросреды бактерий, обусловленной образованием аммиака [144, 200, 256]. После эрадикации HР содержание гастрина в крови и максимальная кислотная продукция достоверно снижаются. Причём стимулированная продукция соляной кислоты и выработка пепсина снижаются в среднем на 2/3 сразу же после исчезновения бактерий [206, 256]. В то же время, согласно данным (Шкитин В.А., Шпирн А.И. и соавт., 2002) гиперплазия G-клеток, и их плотность при исчезновении HР не уменьшается. Это состояние может быть, как наследственно обусловленным, так и приобретённым. Кроме того, у всех пациентов с HР имеется дефицит D-клеток в антральном отделе по сравнению с неинфицированными лицами.
Таким образом, в периоде обострения НР-ассоциированных гастродуоденитов отмечается повышение числа Т-регуляторных клеток в СОЖ, повышенная выработка ИЛ-10, TGF-, снижение уровня sIgA, фазное повышение уровня IgM, IgG. Успешная эрадикация НР сопровождается снижением количества Т-регуляторных клеток в СОЖ, снижением уровня IgM, сохраняющимся повышенным уровнем IgG и сдвигами со стороны гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы с увеличением количества G-клеток и дефицитом D-клеток в антральном отделе [273]. В то же время данные о характере изменений показателей иммунитета в фазе ремиссии ХГД отсутствуют, что важно для определения направления реабилитационных мероприятий у детей подросткового возраста.
Жалобы пациентов в зависимости от фазы течения заболевания
Как следует из таблицы 3.1, в фазе обострения выявлялись жалобы, характерные для вовлечения в патологический процесс гастродуоденальной области – болевой синдром с локализацией в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота. При описании болевого синдрома дети преимущественно характеризовали боли как тупые и ноющие (99/63,87%). В тоже время, более чем в половине случаев (89/57,4%), выявлялись острые приступообразные боли, свидетельствующие о наличии спастического компонента.
Помимо эпигастральных болей у 93/60% детей выявлялись боли в околопупочной области, что характерно для вовлечения в патологический процесс других отделов пищеварительного тракта (тонкой и толстой кишки). К дополнительным жалобам относились вздутие живота и изменение характера стула (неустойчивый стул, запоры).
С высокой частотой присутствовали жалобы, связанные с нарушением моторной функции, как верхних, так и нижних отделов ЖКТ – 109/70,3% детей отмечали чувство тяжести и «переполнения» в эпигастральной области, у 56/36% детей выявлено нарушение моторики толстой кишки (запоры, неустойчивый стул, урчание по ходу кишечника).
При оценке связи болевого синдрома со временем приёма пищи обнаружено, что чаще отмечались натащаковые боли (95/61,3%), ранние и голодные боли (86/55,5%), характерные свидетельствующие о вовлечение в патологический процесс желудка и ДПК. Среди других причин, вызывающих появление болевого синдрома, дети отмечали эмоциональный фактор (74/47,7%) и физическую нагрузку (64/41,3%).
Среди причин, провоцирующих обострение заболевания, наиболее часто указывалась связь с погрешностью в диете – у 124/80% пациентов, психоэмоциональным стрессом – у 62/40%, нарушением режима питания (нерегулярное питание) – 35/22,5% детей, и физической нагрузкой – у 9/10% пациентов (рис.3.1.). 9 детей не смогли определить точную причину обострения заболевания. Как правило, выявлялось сочетание нескольких
Таким образом, наиболее частыми причинами, способствующими обострению ХГД, являлись погрешности в диете и психоэмоциональная нагрузка.
Через 2 недели после проведенного этиопатогенетического лечения больные отмечали значительное улучшение самочувствия с исчезновением эпигастральных болей у 137/88,4% детей. У оставшихся 18/11,6% детей болевой синдром значительно уменьшился (боли беспокоили эпизодически и стали менее интенсивными). В тоже время, на фоне уменьшения эпигастральных болей, боли в околопупочной области сохранялись у трети пациентов (50/32,3%). Также сохранялись жалобы на запоры (p 0,05), а неустойчивый стул после лечения выявлялся достоверно чаще, чем до лечения – 26,5% против 12,3% (р 0,05). Перечисленные изменения можно связать с последствиями применения эрадикационной терапии.
Полученные данные позволили заключить, что на фоне эрадикационной терапии, несмотря на значительное уменьшение выявляемости абдоминального болевого синдрома за счёт эпигастральных болей (со 100% до 11,6%, р 0,05) и симптомов желудочной диспепсии (с 75,5% до 16,8%, р 0,05), у пациентов сохранялись симптомы, свидетельствующие о нарушении моторной функции кишечника. Так же отсутствовали положительные сдвиги со стороны симптомов кишечной диспепсии: у детей сохранялись жалобы на запоры (без отчетливой положительной динамики на фоне терапии), а жалобы на вздутие живота и неустойчивый стул выявлялись достоверно чаще, чем до лечения.
В дальнейшем нами проводилась оценка состояния детей после успешной эрадикации через 3 и 6 мес. (таблица 3.2.).
В фазе ремиссии (через 3 и 6 мес.) активных жалоб (на боли в животе, симптомы диспепсии) дети не предъявляли. При целенаправленном расспросе, было показано, что в отличие от фазы обострения, в фазе ремиссии боли в эпигастральной области детей практически не беспокоили (отмечались эпизодически только у 7/7% пациентов, р=0,001). Значимо реже выявлялись боли в околопупочной области, тошнота, рвота и изжога, тогда как нарушения стула в виде запоров и урчание по ходу кишечника, напротив, выявлялись достоверно чаще (р 0,05).
Особенности локализации болевого синдрома у детей с ХГД в фазе обострения, через 3 и 6 мес. после лечения, представлены в таблице 3.3.
Было показано, что после проведённого лечения у детей практически исчезли боли, локализующиеся в верхней половине живота (прежде всего, в подложечной области), характерные для воспалительного процесса в желудке. В тоже время, выявленные в фазе обострения ХГД у трети пациентов, боли в подвздошных областях, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс толстой кишки, сохранялись в фазе ремиссии ХГД. Это может быть связано с нарушением моторики (о чем свидетельствуют умеренной силы положительные корреляции между данной локализацией болей и наличием нарушений со стороны стула и урчанием по ходу толстой кишки – r1=0,44, p=0,023; r2=0,51, р=0,014).
Динамика уменьшения числа пациентов с ХГД с болями в животе в эпигастральной области через 2 нед., 1 мес., 3 и 6 мес. после проведённой терапии представлена на рис. 3.2.
Таким образом, через 3 мес. после проведения эрадикационной терапии, можно говорить о клинической ремиссии ХГД. Несмотря на клиническую ремиссию по основному заболеванию, через 3 и 6 мес. у пациентов достоверно чаще, по сравнению с фазой обострения, выявлялись запоры (р=0,01).
Обращает на себя внимание, что в фазе ремиссии (через 3 и 6 мес.) у детей с ХГД сохранялись жалобы, характерные для астенического синдрома (таблица 3.4).
Несмотря на то, что жалобы, типичные для астенического синдрома через 3 мес. после лечения обострения ХГД встречались достоверно реже, но не исчезали полностью и сохранялись у пациентов через 6 мес. Это характерно для таких жалоб как утомляемость, сонливость, нарушения сна (бессонница и трудности при засыпании), сноговорение и эмоциональная лабильность. Выявленные нарушения сна можно расценить как проявление тревожных состояний в детском возрасте [5]. Сравнивая астенические жалобы у детей с ХГД и здоровых детей, было показано, что эмоциональная лабильность выявлялась одинаково часто в обеих группах, что позволяет рассматривать её как проявление лабильности вегетативной нервной системы у детей-подростков [5].
Нами прослежена динамика жалоб, характерных для болевого синдрома и астенического синдрома при ХГД после проведённой терапии (рис. 3.3).
Некоторые особенности функционального состояния гепато-билиарно-панкреатической системы у детей с хроническими гастродуоденитами
Функциональное состояние гепато-билиарно-панкреатической системы у детей с ХГД характеризуется моторной дисфункцией и дисрегуляторными процессами в ответ на воспалительные изменения в СО желудка и ДПК. Для оценки особенностей функционирования гепато-билиарно-панкреатического комплекса всем больным было проведено ультразвуковое исследование. Полученные результаты представлены в таблице 4.7.
По данным УЗИ органов брюшной полости, изменения гепато-билиарно-панкреатической системы были зафиксированы у 2/3 детей (74,8%/116). В структуре преобладали функциональные изменения жёлчного пузыря в виде дискинезий (74,8%/116) и дисхолий - 20%/31 детей. При этом наиболее часто, по нашим данным, встречалась дискинезия жёлчного пузыря по гипотоническому типу – у 49,6%/77 пациентов. Выявленные нарушения моторной функции у 31 ребёнка (20%) сопровождались развитием 1 стадии жёлчнокаменной болезни (появлением неоднородности содержимого ЖП). У трети детей (30,3%) были диагностированы структурные изменения ЖП в виде перегибов в области тела и шейки (в 13,5% и 11% случаев соответственно). Структурные аномалии могут являться причиной отсутствия отчётливой положительной динамики со стороны нормализации моторной функции ЖП на фоне терапии и в фазе ремиссии ХГД.
Дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу с характерными изменениями размеров и эхогенности ПЖ обнаружена у 34,8%/54 детей. При оценке эхоструктуры поджелудочной железы у детей с ХГД в фазе обострения наиболее часто выявлялось повышение эхогенности -у 13,5%/21 больных.
Получена положительная корреляционная взаимосвязь между ускорением моторики желудка и увеличением размеров и изменением эхоструктуры печени и, в большей степени, поджелудочной железы (r=0,38, р 0,05 и r=0,51, р 0,05).
Выявленные изменения указывают на общность нарушений в гепато-билиарно-панкреатической зоне у детей с ХГД, связанных с моторными и дисрегуляторными нарушениями ДПК с развитием дисфункции сфинктера Одди по билиарному и панкреатическому типам и нарушениями нейрогуморальной регуляции.
Данные, полученные при оценке динамики состояния печени, жёлчного пузыря и поджелудочной железы, показаны в таблице 4.8.
В фазе ремиссии ХГД (через 3 и 6 мес.) признаки функциональных нарушений ЖП выявлялись значительно реже, однако сохранялись в 24%/24 случаев (р=0,001), что во многом связано со структурными изменениями ЖП. Уменьшение числа пациентов с дискинезией ЖП произошло преимущественно за счёт снижения выявляемости гипомоторной дискинезии, о чём свидетельствовало уменьшение размеров и объёма ЖП по данным УЗИ. На фоне улучшения оттока жёлчи уменьшилось число детей с осадком в желчном пузыре с 20% до 5% (р=0,009). Достоверно уменьшилось число детей с дисфункцией сфинктера Одди по панкреатическому типу в фазе ремиссии -5%/5 (р=0,001). Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте выявляемости функциональных нарушений ЖП и ПЖ (74% и 34,8% соответственно) в фазе обострения ХГД, сопровождающихся в 20% развитием 1 фазы жёлчнокаменной болезни. В фазе ремиссии ХГД число детей с УЗ-признаками моторных нарушений в панкреато-билиарной зоне достоверно снизилось, сохраняясь у трети пациентов.
Состояние микробиоты кишечника после проведенного лечения
Показатели, приведённые в таблице 5.7. свидетельствуют о тенденции к нормализации микрофлоры кишечника за счет увеличения представительства резидентной флоры, уменьшения количества условно-патогенной флоры и грибов рода Candida.
Во всех подгруппах после проведённой терапии отмечалось количественное увеличение представителей резидентной флоры со снижением числа условно-патогенной микрофлоры. При этом у детей, получавших пробиотик, положительные сдвиги были наиболее выраженными. Минимальные изменения были получены в 3 подгруппе, где пациенты не получали дополнительной терапии.
При оценке состояния пристеночной микрофлоры кишечника во 2 подгруппе (дети, получавшие пробиотик) была показана картина восстановления кишечного микробиоценоза с достоверным уменьшением избыточного роста таких представителей УПФ как клостридии {Cl.hystolyticum, Cl.propionicum, Cl.ramosum), актиномицеты, стрептококки и Bacteroides fragilis. Напротив, отмечалось повышение численности облигатных микроорганизмов - бифидо- и лактобактерий, пропионобактерий, эубактерий и F. Prausnitzii (рис. 5.1. и 5.2.).
Таким образом, на фоне проведённого лечения отмечалась тенденция к восстановлению нормального состояния кишечного микробиоценоза с наиболее выраженной положительной динамикой при приёме пробиотика (комплексный пробиотик «Нормобакт»). Учитывая сохраняющиеся изменения после месячного курса терапии, несмотря на положительную динамику, требуется более продолжительный курс лечения.
Нами проводилась оценка вегетативной устойчивости и социальной адаптированности после проведённого лечения. Полученные данные не показали достоверных различий между результатами до и после терапии, несмотря на выявленную положительную динамику.
С учётом полученных нами результатов можно заключить, что проводимая терапия, включающая препарат тримебутин (регулятор моторики и миотропный спазмолитик) и пробиотик, содержащий Lactobacillus acidophilus LA-5, Bifidobacterium BB-12Y, способствовала улучшению функциональных характеристик, представленных в таблице 5.8.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что применение пробиотика и препарата, регулирующего моторику, оказывают благоприятный эффект на большинство нарушенных при ХГД функций.