Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблема хронического тонзиллита и сопряженной патологии (обзор литературы) .15
1.1 Хронический тонзиллит: определение и эпидемиология .15
1.2 Анатомо-физиологические особенности, предрасполагающие к развитию хронического тонзиллита 18
1.3 Этиология хронического тонзиллита .21
1.4 Вопросы классификации хронического тонзиллита .25
1.5 Патогенез хронического тонзиллита 28
1.6 Хронический тонзиллит как модель очаговой инфекции 33
1.6.1 Значение лимфогематогенного пути в патогенезе метатонзиллярных заболеваний .33
1.6.2 Значение нервно-рефлекторного механизма в патогенезе метатонзиллярных заболеваний .35
1.6.3 Значение иммуноопосредованного механизма в патогенезе метатонзиллярных заболеваний 1.7 Диагностика хронического тонзиллита и тонзиллогенной кардиальной патологии .43
1.8 Подходы к дифференцированной терапии 47
1.9 Острая ревматическая лихорадка как наиболее тяжелая форма сопряженной тонзиллогенной патологии .49
Глава 2. Пациенты и методы исследования 62
2.1 Общая характеристика обследованных пациентов 62
2.2 Клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные методы обследования пациентов 68
2.3 Статистическая обработка данных 76
Глава 3. Клиническая характеристика пациентов .78
3.1 Клиническая характеристика детей с хроническим тонзиллитом, кардиальными жалобами и электрокардиографическими изменениями (I группа) .78
3.2 Клиническая характеристика детей с хроническим тонзиллитом без кардиальных жалоб и электрокардиографических изменений (II группа) 82
3.3 Клиническая характеристика детей с кардиальными жалобами и электрокардиографическими изменениями без хронического тонзиллита (III группа) 84
3.4 Клиническая характеристика детей с острой ревматической лихорадкой (IV группа) .87
Глава 4. Оценка влияния хронического тонзиллита на развитие сердечно-сосудистых изменений .98
4.1 Значение клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования в оценке тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы 98
4.1.1 Значение клинико-анамнестических данных для выявления групп риска тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы .98
4.1.2 Значение лабораторно-инструментального обследования для выявления групп риска тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы .102
4.2 Значение клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования в оценке формы хронического тонзиллита 115
4.2.1 Значение клинико-анамнестических данных в оценке тяжести хронического тонзиллита 116
4.2.2 Значение лабораторно-инструментального обследования с целью оценки тяжести хронического тонзиллита 119
4.3 Значение антикардиальных аутоантител в оценке тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы 131
4.3.1 Показатели аутоантител у пациентов с кардиальными изменениями и хроническим тонзиллитом и с кардиальными изменениями без хронического тонзиллита 134
4.3.2 Показатели аутоантител у пациентов с нормальным и повышенным уровнем антистрептолизина-О .135
4.3.3 Показатели аутоантител у пациентов с нарушением реполяризации и без такового 137
4.4 Трехэтапный скрининг в алгоритме диагностики асимптомного хронического миокардита у детей с тонзиллярной инфекцией .143
Глава 5. Характеристика современного течения острой ревматической лихорадки как наиболее тяжелой формы сопряженной тонзиллогенной патологии .154
5.1 Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика детей с различными формами острой ревматической лихорадки 157
5.2 Сравнительная лабораторно-инструментальная характеристика детей с различными формами острой ревматической лихорадки 165
5.3 Исходы острой ревматической лихорадки и результаты катамнеза .176
Заключение .183
Выводы .194
Практические рекомендации .196
Перспективы дальнейшей разработки темы 198
Список сокращений 199
Список литературы 201
Приложение .231
- Патогенез хронического тонзиллита
- Клиническая характеристика детей с острой ревматической лихорадкой (IV группа)
- Значение лабораторно-инструментального обследования для выявления групп риска тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы
- Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика детей с различными формами острой ревматической лихорадки
Введение к работе
Актуальность проблемы. Важной и актуальной проблемой педиатрии, оториноларингологии и детской кардиологии остается хронический воспалительный процесс в небных миндалинах (НМ). Это обусловлено не только высокой распространенностью данного заболевания, но и способностью провоцировать и поддерживать патологию других органов и систем организма.
Являясь полиэтиологическим заболеванием с разнообразными клиническими проявлениями, хронический тонзиллит (ХТ) представляет собой многофакторный иммунопатологический процесс, способствующий развитию сопряженной патологии [Rei M. et al., 2006; Schulze W., 2012; Андриянова И.В., 2013].
ХТ распространен во всех возрастных группах и занимает одно из первых мест в структуре ЛОР-патологии, составляя от 23,7–35% до 54–79% [Гаращенко Т.И. и др., 2004; Крюков А.И. и др., 2005; Крюков А.И. и др., 2010; Цыркунов В.М. и др., 2016]. Заболеваемость ХТ взрослого населения колеблется от 4–10% до 37%. Более высокая заболеваемость в детской популяции (до 63%) объясняется морфологической незрелостью небных миндалин и возрастной незавершенностью иммунологических функций детского организма [Гаращенко Т.И. и др., 1999; Пальчун В.Т. и др., 2001; Гаращенко Т.И. и др., 2004; Пальчун, В.Т., 2009; Карпова Е.П. и др., 2014; Stelter K., 2014].
По мнению большинства современных исследователей, одним из ведущих этиологических факторов в развитии ХТ является -гемолитический стрептококк группы А (БГСА), этиологическая роль которого, по опубликованным данным, составляет 32,5–60%. Развитие тяжелой сопряженной патологии, особенно патологии сердечно-сосудистой системы, обусловлено БГСА-инфекцией [Пальчун, В.Т., 2009; Пальчун, В.Т. и др., 2012; Чистякова В.Р., 2012; Кренделев М.С., 2015].
В Российской Федерации (РФ) наиболее часто применяются две клинические классификации ХТ. Согласно первой классификации (Б.С. Преображенского – В.Т. Пальчуна), различают две формы ХТ: простую (ПФ ХТ) и токсико-аллергическую (ТАФ ХТ) двух степеней выраженности. Согласно второй классификации (И.Б. Солдатова), выделяют компенсированную и декомпенсированную формы ХТ [Преображенский Б.С., 1964; Солдатов И.Б., 1979; Солдатов И.Б., 1990; Солдатов И.Б., 1997; Пальчун, В.Т., 2009]. Американские коллеги в классификации патологии НМ различают острый тонзиллофарингит, рецидивирующий тонзиллит, ХТ и обструктивную гиперплазию миндалин [Paradise J.L. et al., 1984; Byron J.B. et al., 2001; , 2011].
ХТ является классическим примером очаговой инфекции [Мармолевская Г.С., 1988; Rei M. et al., 2006; Пальчун, В.Т., 2009; Schulze W., 2012; Пальчун В.Т., 2013; Патрушев А.В. и др., 2015]. Токсическое действие очага хронического воспаления в зоне лимфоэпительного глоточного кольца ведет к развитию нервно-дистрофических процессов, аллергических и аутоиммунных реакций. Патологические воздействие на органы и системы осуществляется гематогенным, лимфогенным, нервно-рефлекторным и иммуноопосредованным путями [Монаенков А.М., 1979; Мармолевская Г.С., 1988; Rei M. et al., 2006; Пальчун, В.Т., 2009; Schulze W., 2012].
В настоящее время известно около 100 метатонзиллярных заболеваний, имеющих этиопатогенетическую связь с ХТ [Мармолевская Г.С., 1988; Rei M. et al., 2006; Пальчун, В.Т., 2009; Крюков А.И. и др., 2009; Пальчун, В.Т. и др., 2012; Schulze W., 2012]. В условиях хронического воспаления НМ основными мишенями являются органы сердечно-сосудистой, костно-мышечной и мочевыделительной систем [Мармолевская Г.С., 1988; Пальчун, В.Т., 2009; Пальчун, В.Т. и др., 2012; Ялымова
Д.Л. и др., 2014]. В классификации Г.С. Мармолевской (1988) рассматриваются
различные формы тонзиллогенного повреждения сердечно-сосудистой системы, в
числе которых неревматические тонзиллогенные заболевания сердца
(нейроциркуляторная дистония кардиального типа, миокардиодистрофия,
инфекционно-аллергический миокардит), ревмокардит, септический эндокардит
[Мармолевская Г.С., 1988]. К доказанным сопряженным заболеваниям,
ассоциированным с БГСА-тонзиллитом, относятся острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) и постстрептококковый гломерулонефрит [Мармолевская Г.С., 1988; Пальчун, В.Т., 2009; Пальчун, В.Т. и др., 2012; Пальчун, В.Т., 2013].
ОРЛ как наиболее тяжелое кардиологическое осложнение тонзиллярной инфекции является системным воспалительным заболеванием соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы, возникающее у детей и подростков 5–17 лет после перенесенных тонзиллита или фарингита, вызванных БГСА [Stollerman G.H., 1975; Morguet A. et al., 1994; Carapetis J.R. et al., 2001; et al., 2008; et al., 2008; Кузьмина Н.Н. и др., 2010; Guilherme L. et al., 2010; et al., 2014; M.H. et al., 2015; Gordon J. et al., 2015; Sahasranam K.V. et al., 2015]. Несмотря на значительное снижение первичной и общей заболеваемости ОРЛ, остаются территории с высоким уровнем этих показателей [WHO, 2004; Carapetis J.R. et al., 2005; Кузьмина Н.Н. и др., 2010; et al., 2011; et al., 2013; et al., 2013; M.H. et al., 2015].
В случае развития ОРЛ требуется своевременная диагностика и адекватная терапия для профилактики развития хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) и формирования приобретенных ревматических пороков сердца (РПС).
Таким образом, больные c ХТ формируют обширную группу риска многих
тяжелых соматических нарушений, в том числе сердечно-сосудистой патологии, что
требует внимания клиницистов, педиатров, оториноларингологов, детских
кардиологов.
ХТ, безусловно, является междисциплинарной проблемой, и представляется актуальным поиск новых маркеров и предикторов риска повреждения сердца и сосудов при ХТ, изучение факторов, возможно, имеющих влияние на темпы развития и тяжесть тонзиллогенной патологии, для назначения обоснованной терапии. Это определило цель и задачи данного исследования.
Степень разработанности темы. До настоящего времени проблема ХТ
сохраняет свою актуальность, что обусловлено высокими показателями
заболеваемости взрослых и детей и влиянием хронического очага воспаления в области НМ на другие органы и системы. Многими исследователями предлагаются различные маркеры с целью оценки функционального состояния НМ и диагностики метатонзиллярных заболеваний. Доказана роль хронической тонзиллярной стрептококковой инфекции в развитии сопряженной патологии: ОРЛ и постстрептококкового гломерулонефрита. В зарубежных публикациях обращается внимание на патоморфоз клинических проявлений наиболее тяжелой сопряженной тонзиллогенной патологии – ОРЛ. В российских публикациях неполно отражены современные особенности суставного синдрома и хореи. До настоящего времени продолжают дискутироваться вопросы классификации, диагностики и лечебной тактики ХТ и метатонзиллярных заболеваний.
Цель исследования. Выявление групп риска кардиоваскулярной патологии при ХТ у детей на основании комплексной оценки маркеров стрептококковой инфекции, миокардиального повреждения и показателей аутоиммунитета.
Задачи исследования
-
Оценить анамнестические данные и клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы методами электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ), холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ) у детей с ХТ.
-
Провести анализ и изучить информативность маркеров миокардиального повреждения, бактериологического исследования отделяемого ротоглотки, показателей антистрептококкового иммунитета и аутоиммунитета для оценки влияния ХТ на развитие сердечно-сосудистых изменений у детей и подростков.
-
Провести анализ и изучить информативность маркеров миокардиального повреждения, бактериологического исследования отделяемого ротоглотки и показателей антистрептококкового иммунитета для оценки тяжести ХТ.
-
Охарактеризовать современные особенности течения и исходы наиболее тяжелой сопряженной тонзиллогенной патологии – ОРЛ.
-
Определить последовательность (алгоритм) использования различных методов диагностики повреждения миокарда у детей с хронической тонзиллярной инфекцией для определения тактики динамического наблюдения, профилактики и лечения.
Научная новизна. Установлено, что независимо от тяжести ХТ (по классификации Б.С. Преображенского – В.Т. Пальчуна) асимптомная патология сердечно-сосудистой системы при ХТ варьирует от незначительной до миокардита.
Установлено, что частота рецидивов ангин утяжеляет форму ХТ, наличие «безангинных» форм не предохраняет от развития метатонзиллярных заболеваний, а длительность анамнеза ХТ ведет к повышению частоты их развития.
Показано, что повышение титра антистрептолизина-О (АСЛО) и выявление Str. pyogenes в отделяемом ротоглотки, являясь маркерами тяжести ХТ, не детерминируют обязательное развитие кардиальной патологии.
Впервые оценена роль антикардиальных аутоантител (аАТ), определяемых методом ЭЛИ-АНКОР-тест, в течении хронической тонзиллярной инфекции. Обнаружено, что стрептококковая инфекция у пациентов с ХТ, подтвержденная повышением уровня АСЛО, сочетается с гиперпродукцией аАТ к белку мембран цитоскелета кардиомиоцитов (CoM-02), являющихся маркерами или индукторами их повреждения.
Показано, что любое нарушение реполяризации миокарда независимо от наличия ХТ сопровождается повышением уровня аАТ к белку мембран цитоскелета кардиомиоцитов (CoM-02), изменением уровня (чаще повышением) аАТ к 2-гликопротеину 1 (2-GP1), что подтверждает развитие патологического процесса в кардиомиоцитах и гемоваскулярных изменений.
Показано, что у детей с хроническим клинически бессимптомным миокардитом, подтвержденным нарушением реполяризации на ЭКГ, снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по данным ЭХО-КГ, результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ) и перфузионной сцинтиграфии миокарда, гиперпродукцию аАТ к белку мембран цитоскелета кардиомиоцитов (CoM-02), к цитоплазматическому белку кардиомиоцитов (CoS-05-40), к кардиомиозину и к кардиальным 1-адренорецепторам (1-AR) можно рассматривать в качестве маркеров миокардита.
Впервые у детей, госпитализированных в период 2001–2015 годы, охарактеризована современная структура, патоморфоз клинических проявлений ОРЛ как наиболее тяжелой сопряженной тонзиллогенной патологии, основными особенностями которой были высокая частота диагностических ошибок на догоспитальном этапе; частое поражение нервной системы в виде хореи; частое развитие атипичного суставного синдрома с длительным латентным периодом и высокой частотой полиартрита; высокий процент формирования ХРБС и РПС.
Показано, что при ОРЛ группой риска развития нейроревматизма (хореи) являются дети с отягощенным неврологическим анамнезом и перинатальным поражением нервной системы.
Теоретическая и практическая значимость. Разработан трехэтапный
скрининг, включающий последовательное изучение анамнестических данных,
показателей общеклинического исследования крови, бактериологического
исследования отделяемого ротоглотки, определения маркеров стрептококковой инфекции, миокардиального повреждения и показателей аутоиммунитета с целью оценки кардиоваскулярных изменений у детей с ХТ.
Установлены особенности неврологического и семейного кардиологического анамнеза, предрасполагающие к развитию кардиальных осложнений и сопряженной патологии у детей с хронической тонзиллярной инфекцией.
Установлена неспецифичность умеренного повышения креатинфосфокиназы
(КФК), МВ-фракции КФК (МВ-КФК) и ЭКГ-изменений в виде дисфункции
синусового узла (ДСУ), нарушений ритма и проводимости, нарушения
реполяризации, что требует использования дополнительных критериев
миокардиального повреждения.
Определена диагностическая информативность оценки уровня аАТ к белку мембран цитоскелета кардиомиоцитов (CoM-02), к цитоплазматическому белку кардиомиоцитов (CoS-05-40), к кардиальным 1-адренорецепторам (1-AR), к 2-гликопротеину 1 (2-GP1) и к плазминогену/ангиостатину, помимо стандартного кардиологического обследования, для уточнения наличия миокардиального повреждения у детей с ХТ.
Выявлены современные особенности течения ОРЛ как наиболее тяжелой сопряженной тонзиллогенной патологии, позволившие снизить риск диагностических ошибок.
Методология и методы диссертационного исследования. Методологической основой диссертационного исследования явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне амбиспективного (проспективного и ретроспективного) наблюдательного когортного исследования с использованием клинических, лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного
исследования внедрены в клиническую практику кардиологического,
педиатрического и консультативно-диагностического отделений Государственного
бюджетного учреждения здравоохранения «Детская инфекционная клиническая
больница № 6 Департамента здравоохранения города Москвы» и отделения
кардиоревматологии и пульмонологии Государственного бюджетного учреждения
здравоохранения «Морозовская детская городская клиническая больница
Департамента здравоохранения города Москвы».
Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях со
студентами, интернами, ординаторами и слушателями дополнительного
профессионального образования, проводимых на кафедре педиатрии медицинского факультета и на кафедре детской кардиологии факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Этапный диагностический алгоритм, включающий последовательное изучение определенных анамнестических данных, показателей общеклинического исследования крови, бактериологического исследования отделяемого ротоглотки, определение маркеров стрептококковой инфекции, миокардиального повреждения и показателей аутоиммунитета, позволяет провести комплексную оценку кардиоваскулярных изменений при хронической тонзиллярной инфекции.
-
Показатели аутоиммунитета позволяют установить наличие и характер миокардиального повреждения, а также наличие хронического латентного течения миокардита у детей с ХТ.
-
Современное течение ОРЛ как наиболее тяжелой формы сопряженной тонзиллогенной патологии характеризуется патоморфозом клинических проявлений, частой гиподиагностикой и высокой частотой формирования ХРБС с приобретенными РПС.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.08 – Педиатрия; формуле специальности – область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Работа соответствует области исследования в пунктах 1, 3, 6.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности
полученных результатов исследования определяется достаточным и
репрезентативным объемом выборок исследований. Методы статистической обработки результатов адекватны поставленным задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов клинических и инструментальных исследований.
Диссертация апробирована на методическом совещании кафедры педиатрии
Медицинского института Федерального государственного автономного
образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, протокол № 7 от 20 июня 2017 года.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI, VIII, IX
Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты
соматической патологии у детей» (Москва, 2013, 2015, 2016); V, VI, VII, VIII, IX Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (Москва, 2013, 2015, 2016, 2017); Международной научно-практической конференции «Проблемы профилактической и восстановительной медицины» (Москва, 2014); IХ Ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, 2014); Пленарном заседании Московского общества детских врачей (Москва, 2015); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2015» (Москва, 2015); XIV, XV Конгрессе детских
инфекционистов России (Москва, 2015, 2016); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационная кардиоангиология» (Москва, 2016); IX Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2016» (Москва, 2016); II Московском городском съезде педиатров «Трудный диагноз» в педиатрии» (Москва, 2016).
Личный вклад соискателя. Все этапы диссертационной работы были
выполнены при непосредственном участии автора. Автором проведены обзор
отечественных и зарубежных литературных источников по теме исследования,
разработана структура исследования, осуществлен сбор анамнестических,
клинических, лабораторных и инструментальных данных. Самостоятельно выполнена статистическая обработка данных исследования и интерпретация полученных результатов. Полученные данные обсуждены автором в научных публикациях и докладах, внедрены в практику.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 8 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 публикации в изданиях, индексируемых в базе данных SCOPUS, 2 зарубежных тезиса.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием пациентов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 143 отечественных и 126 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 64 таблицами и 52 рисунками.
Патогенез хронического тонзиллита
С точки зрения патогенеза в настоящее время принято выделять две формы ХТ: ангинную и «безангинную». Ангинная форма является следствием первичных воспалительных процессов в НМ (острых ангин). «Безангинная» форма ХТ развивается при частых острых респираторных вирусных инфекциях, стоматитах, пародонтозе и воздействии неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов [7, 28, 29, 93]. Данные о частоте «безангинных» форм ХТ противоречивы и составляют от 3–7% до 64,9–79,2% [1, 9, 91, 125]. Некоторые авторы связывают «безангинные» формы ХТ с патологическим иммунодефицитным состоянием в организме [19]. Другие считают, что существенное значение в развитии «безангинной» формы ХТ занимает микробный фактор, а также имеет место микроэкологический дисбаланс слизистых оболочек НМ [28].
Важную роль в патогенезе ХТ играет микрофлора НМ. Глубоко проникая в паренхиму миндалины, лимфатические и кровеносные сосуды, микроорганизмы вырабатывают экзо- и эндотоксины и вызывают токсико-аллергические реакции. Эти патогенетические процессы объясняют закономерности возникновения общих токсико-аллергических реакций и сопряженных с ХТ заболеваний, которые в большей степени ассоциированы с БГСА [93, 119, 135].
На фоне хронического воспаления в паренхиме миндалин возникают структурные изменения, характеризующиеся лимфоцитарной пролиферацией с увеличением объема паренхимы НМ, количества и размеров лимфоидных фолликулов, сопровождающихся гипертрофией лимфоидного аппарата глотки [16, 90, 136, 241]. Вследствие воспалительного процесса возникает нарушение опорожнения лакун от патологического содержимого, что сопровождается образованием внутрилакунарных спаек, суживанием лакун или полной облитерацией устья. Плоский эпителий, подвергшийся десквамации, вместе с лейкоцитами и микроорганизмами накапливается в лакунах миндалин, превращаясь в гнойный или казеозный детрит с неприятным запахом, который заполняет лакуны с формированием пробок. Длительный контакт патогенной флоры и эпителиальной выстилки лакун НМ способствует истончению, изъязвлению и некротизированию эпителия. Подверженный дистрофии эпителий не обеспечивает достаточной барьерной функции, что усугубляет течение патологического процесса и способствует его более глубокому распространению [16, 62, 90, 121, 241].
Морфологические изменения НМ характеризуются альтерацией, утолщением и уплотнением капсулы и трабекул, разрастанием соединительной ткани вокруг крипт, вовлечением в процесс кровеносных и лимфатических сосудов с развитием облитерации и фиброза [7, 16, 33, 90, 121, 241].
При ХТ в патологический процесс вовлекается нервный аппарат НМ, страдает преимущественно его афферентное звено, обеспечивающее рецепторную функцию миндалин и их нервно-рефлекторные связи [73, 121, 122].
По мнению многих авторов, центральным звеном патогенеза ХТ является иммунный дисбаланс, возникающий в результате нарушения взаимодействия макроорганизма с микроорганизмами [95–97, 136]. Некоторые авторы применяют термины «иммунотонзиллоз» или «иммунотонзиллярная дефицитная болезнь» [96]. Такое состояние возникает в связи с наличием у бактерий «персистентного потенциала», т.е. способности ингибировать активацию комплемента, активность лизоцима, интерферона. Это нарушает элиминацию инфекционных агентов и повышает их устойчивость к фагоцитозу. В результате антигенная перегрузка лимфоидной ткани миндалин приводит к депрессии местного иммунитета [16, 62, 95–97, 136].
На фоне хронического воспаления в миндалинах активируются процессы апоптоза лимфоцитов. Активный воспалительный процесс подтверждается нарушением соотношения различных классов иммуноглобулинов: IgA, sIgA, IgM, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 [5, 32, 33, 239]. Хроническое воспаление в тонзиллярной области приводит к дисбалансу иммунорегуляторных клеток, провоспалительных (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, фактор некроза опухоли-) и противовоспалительных (ИЛ-4, трансформирующий фактор роста-1) цитокинов, различных видов иммуноглобулинов [5, 16, 32, 47, 84, 125, 135, 263].
Таким образом, очаг хронической тонзиллярной инфекции способствует иммунопатологическим нарушениям с развитием аутоиммунных реакций гуморального и клеточного типа, что влечет за собой срыв иммунологической толерантности и формирование аутоиммунного патологического статуса, являющегося причиной развития сопутствующих и сопряженных заболеваний [16, 62, 136].
Клиническая характеристика детей с острой ревматической лихорадкой (IV группа)
В данную группу было включено 56 пациентов, из них 47 детей (83,9%) с ОРЛ, среди которых 4 ребенка поступали с повторными эпизодами, и 9 детей (16,1%) с ПРЛ. Среди обследованных пациентов было 23 мальчика и 33 девочки.
Основную часть составили 49 детей (87,5%) школьного возраста, 7 детей дошкольного возраста составили 12,5% группы. Гендерно-возрастная характеристика данной группы пациентов представлена на Рисунке 3.6.
Диагноз ОРЛ был выставлен в соответствии с критериями Киселя–Джонса в модификации Ассоциации Ревматологов России (2003) в сочетании с признаками, подтверждающими наличие стрептококковой инфекции (обнаружение БГСА в отделяемом ротоглотки и/или повышение титров АСЛО) [10, 74]. Диагноз и форма ХТ были определены оториноларингологом. Учитывая наличие сопряженной патологии, т.е. осложнения стрептококковой инфекции носоглоточной локализации, пациенты с ОРЛ составили группу детей с ТАФ 2 ХТ.
Обращала на себя внимание высокая частота диагностических ошибок (66%) на этапе направления на госпитализацию. Многообразие первоначальных диагнозов отражало полиморфизм клинических проявлений ОРЛ и отсутствие настороженности врачей в отношении данного заболевания. Направляющий диагноз формулировался в зависимости от лидирующего клинического синдрома (Таблица 3.1) [43, 116, 117].
Семейный анамнез детей изучаемой группы был отягощен кардиологическими заболеваниями почти у половины детей (25 детей – 44,6%), у 5 пациентов (8,9%) зарегистрированы случаи ОРЛ среди ближайших родственников.
Неблагоприятный акушерско-гинекологический анамнез был выявлен у матерей 12 пациентов (21,4%), осложненное течение беременности – у 25 женщин (44,6%). Отягощенный неврологический анамнез отмечался у 33 детей (58,9%), включавший осложненное течение перинатального периода – у 28 детей (50%), перинатальное поражение нервной системы – у 16 детей (28,6%), наличие неврологических заболеваний – у 25 (44,6%).
Заболеваемость острыми респираторными заболеваниями с частотой 1–4 раза в год у 49 детей составила 87,5% наблюдений, более 5 раз в год у 7 детей – 12,5%. Впервые диагноз ХТ был установлен 20 детям (35,7%), длительность ХТ не более 3 лет отмечалась у 13 детей (23,2%), ХТ длительностью 3–5 лет наблюдался у 15 пациентов (26,8%), более 5 лет – у 8 детей (14,3%). Ангины в анамнезе диагностировались у 27 пациентов (48,2%), частота «безангинной» формы ХТ составила 51,8%.
Сведения о предшествующей инфекции (в течение от 1 до более 12 недель до госпитализации): ангине, фарингите, респираторной инфекции, эпизодах гипертермии, – удалось выявить в анамнезе у 40 детей (71,4%) с латентным периодом от 0,5 до 16 недель (Me 3 [1,5;4]).
У большинства детей (34 пациента, 60,7%) имело место острое начало заболевания, у 15 детей (26,8%) заболевание началось подостро, случайное выявление было отмечено у 7 пациентов (12,5%).
Жалобы пациентов определялись ведущим клиническим синдромом: суставным (58,9%), кардиальным с кардиалгиями, сердцебиением, одышкой и признаками НК (64,3%), гипотонически-гиперкинетическим (42,9%). Лихорадка отмечалась у 33 детей (58,9%).
На основании жалоб и данных физикального обследования определено состояние при поступлении как среднетяжелое – у 39 детей (69,6%), тяжелое – у 17 (30,4%). При поступлении в стационар тяжесть состояния была обусловлена активностью процесса, симптомами НК, течением суставного синдрома и проявлениями нейроревматизма.
Доминирующим было поражение сердца: ревматический кардит отмечался у 50 пациентов (89,3%). Ревматический полиартрит выявлялся у 26 детей (46,4%). В нашем исследовании была зафиксирована высокая частота хореи – у 24 детей (42,9%). Аннулярная сыпь была выявлена у 7 пациентов (12,5%). Ревматические узелки были выявлены только у 1 пациента (1,8%) [43, 116, 117].
В зависимости от клинических проявлений в группе пациентов с ОРЛ сформированы подгруппы: 1 подгруппа – дети с комбинированной формой ОРЛ с различным сочетанием больших критериев (38 пациентов – 67,9%), 2 подгруппа – дети с изолированным кардитом (13 детей – 23,2%), 3 подгруппа – дети с изолированной хореей (5 детей – 8,9%).
Кардит был основным проявлением ОРЛ и встречался у 50 пациентов (89,3%). В структуре поражения сердца преобладал эндомиокардит, диагностированный у 39 детей (78%). Панкардит был выявлен только у девочек. Структура ревматического кардита представлена на диаграмме (Рисунок 3.7).
При объективном обследовании у 10 детей (17,9%) отмечалось тахипноэ. Умеренное расширение перкуторных границ сердца было отмечено у 24 (42,7%) детей, значительное расширение перкуторных границ сердца определялось у 6 (10,7%). У 31 ребенка (55,4%) была зафиксирована тахикардия, у 2 пациентов (3,6%) – брадикардия. Аускультативно у большинства пациентов тоны сердца были приглушенными (38 детей, 67,7%) или глухими (3 детей, 5,4%). Систолический шум на верхушке был выслушан у большинства пациентов – 51 (91,1%), в основном дующего характера – у 44 (86,3%). Диастолический шум во втором межреберье справа и/или в V точке был выслушан у 7 детей (4,1%). У 40 детей (71,4%) определялось нормальное АД – уровни САД и ДАД в диапазоне 10 и 90 процентиля кривой распределения АД в популяции для соответствующего возраста, пола и роста (3–6 центильные интервалы). У 16 детей (28,6%) отмечалось низкое нормальное АД – уровень САД и/или ДАД в диапазоне 5 и 10 процентиля кривой распределения АД в популяции для соответствующего возраста, пола и роста (2 центильный интервал).
Симптомы НК определялись у 35 пациентов (62,5%), в том числе НК I стадии – у 19 детей (33,9%), IIА стадии – у 12 детей (21,4%), IIВ стадии – у 3 пациентов (5,4%), III стадии – у 1 ребенка (1,8%) (Рисунок 3.8).
Значение лабораторно-инструментального обследования для выявления групп риска тонзиллогенной патологии сердечно-сосудистой системы
При оценке результатов клинического анализа крови количественные изменения эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов у пациентов I, II, III групп отсутствовали. Средний уровень лейкоцитов находился в пределах референтных значений у большинства детей: у 75 детей (97,4%) I группы, у 22 детей (88%) II группы, у 22 детей (91,7%) III группы (p 0,05) (Таблица 4.5). Абсолютный уровень лейкоцитов в этих группах также не различался (критерий Краскела-Уоллиса: H (2, N=126)=1,999122, p=0,3680) (Таблица 4.6).
Изменения лейкоцитарной формулы крови, преимущественно в виде лимфоцитоза и моноцитоза, чаще регистрировались у пациентов с ХТ (I и II группы). Нейтрофилез наблюдался лишь у 1 ребенка из II группы. Лимфоцитоз, отражающий пролиферацию лимфоидной ткани у детей с ХТ, и повышение содержания моноцитов может свидетельствовать об активации и напряженности механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета [16, 84, 143].
Частота эозинофилии была сопоставима во всех группах (p 0,05) и у большинства детей была обусловлена наличием сопутствующей аллергической патологии. В случае отсутствия аллергических заболеваний в анамнезе у пациентов с тонзиллярной инфекцией (I и II группы) эозинофилия расценивалась нами как аллергический компонент ХТ, что согласуется с данными других исследований [62, 69, 73, 93, 241, 245].
Частота (2 Пирсона (df=2)=0,6641033, p=0,71745) и степень (критерий Краскела-Уоллиса: H (2, N=126)=2,341331, p=0,3102) повышения СОЭ не различалась во всех обследованных группах (Таблица 4.7).
Таким образом, лимфоцитоз в лейкоцитарной формуле у детей дошкольного и школьного возраста с ХТ являлся маркером течения тонзиллярной инфекции, что согласуется с данными отечественных авторов [26, 62, 84].
Маркеры стрептококковой инфекции. Сам факт повышения титра АСЛО (2 Пирсона (df=2)=30,62428, p=0,00000), а также степень его повышения (критерий Краскела-Уоллиса: H (2, N=126)=19,21877, p=0,0001), независимо от микробного спектра ротоглотки, статистически значимо чаще встречались у пациентов с тонзиллярной инфекцией (Таблица 4.8). Так, в I группе повышение АСЛО отмечалось у 48 детей (62,3%), во II группе – у 16 детей (64%), тогда как в III группе у всех детей без тонзиллярной патологии уровень АСЛО был в пределах референтных значений.
Таким образом, у обследованных детей АСЛО являлся информативным маркером тонзиллярной инфекции, но не ассоциировался с развитием сердечно сосудистых изменений (p 0,05), что соответствовало результатам других исследований [8, 60, 62, 85, 98, 162, 210, 254].
Бактериологическое исследование отделяемого ротоглотки выявило рост Str. pyogenes, Str. pneumoniae, Str. mitis, Str. oralis, Str. salivarius group, Str. parasanguinis, S. aureus. В соответствии с клинико-эпидемиологической классификацией видов стрептококков медицинского значения, основанной на рекомендациях ВОЗ и M.T. Parker (1978), полученные при исследовании возбудители был разделены на группы: патогенные, условно-патогенные и оппортунистические [233].
Анализ результатов бактериологического исследования, представленных в Таблице 4.9, показал одинаковую частоту выявления условно-патогенных и оппортунистических микроорганизмов (p 0,05). Высев патогенных возбудителей, включая Str. pyogenes, Str. pneumoniae, S. aureus, был характерен для пациентов с хронической тонзиллярной инфекцией (I и II группы) независимо от наличия кардиальных изменений.
Учитывая полученные результаты, проведено сравнение между группами по частоте высева патогенных (Str. pyogenes, Str. pneumoniae, S. aureus), условно-патогенных (Str. mitis) и оппортунистических (Str. oralis, Str. salivarius group, Str. parasanguinis) бактерий. Группы пациентов с ХТ (I и II группы) отличались большей частотой обнаружения различных патогенных микроорганизмов (2 Пирсона (df=6)=27,15167, p=0,00014) независимо от наличия кардиальных изменений (2 Пирсона (df=3)=1,718832, p=0,63276), подтверждая наличие хронической тонзилярной инфекции (Рисунок 4.3).
Учитывая документированное значение стрептококкокковой инфекции в развитии тонзиллогенной патологии, дополнительно проанализированы данные бактериологического исследования, включающего оценку выявления только патогенных и условно-патогенных стрептококков (исключив высев S. aureus) (Рисунок 4.4).
Патогенные и условно-патогенные стрептококки были выделены только у пациентов I и II групп с ХТ (2 Пирсона (df=6)=30,47707, p=0,00003). При этом частота обнаружения патогенных стрептококков в отделяемом ротоглотки была выше у детей с ХТ и кардиальными изменениями (2 Пирсона (df=3)=8,435033, p=0,03783).
Повышение уровня АСЛО отмечалось при обнаружении в отделяемом ротоглотки различных видов стрептококков (Таблица 4.10), однако значимо чаще это наблюдалось при выявлении Str. pyogenes (2 Пирсона (df=1)=6,117944, p=0,01338). Наши результаты согласуются с данными литературы, где указывается, что повышение титра АСЛО является маркером стрептококковых инфекций групп А, групп С или G. Возрастание титра АСЛО начинается через 1– 2 недели после возникновения инфекции, достигает максимальных показателей через 3–5 недель от начала заболевания, возврат к нормальным величинам происходит через 2–6 месяцев [8, 60, 85, 98]. Низкая частота (21,9%) обнаружения Str. pyogenes при повышении уровня АСЛО может быть обусловлена особенностями используемой питательной среды, способностью возбудителя к внутриклеточной персистенции, а также угнетением роста Str. pyogenes на фоне высокой обсемененности S. aureus [60, 95].
Таким образом, полученные нами данные подтвердили результаты многих исследований о роли стрептококковой инфекции носоглоточной локализации в развитии кардиальных изменений, т.к. частота выявления патогенных стрептококков в отделяемом ротоглотки была выше у детей с ХТ и кардиальными изменениями по сравнению с группой детей с ХТ без таковых.
Биохимический анализ крови. Повышение СРБ было зарегистрировано только у 1 пациента (1,3%) из I группы. У остальных пациентов уровень СРБ был в пределах референтных значений и не превышал 10 мг/л (2 Пирсона (df=2)=0,6414545, p=0,72562). Абсолютные показатели СРБ (Таблица 4.11) в группах также не различались (критерий Краскела-Уоллиса: H (2, N=126)=0,5450184, p=0,7615).
Отсутствие различий между группами по уровню СРБ подтверждало отсутствие обострения ХТ на момент проведения исследования.
Белковые фракции. В связи с различием возрастных референтных значений белковых фракций, проведен анализ данных показателей по принципу отклонения от нормы: повышение или снижение (Таблица 4.12).
Группы пациентов с ХТ (I и II группы) отличались только большей частотой отклонений 1- и 1-глобулинов (p 0,05). Известно, что изменение содержания 1-глобулинов наблюдается при персистенции бактериальной инфекции в ротоглотке [64, 267]. Это подтвердилось и в нашем исследовании. Известно, что изменение уровня -глобулинов может быть связано с дефицитом секреторного IgA. Следовательно, отклонение от нормы 1-глобулинов у детей с ХТ может отражать напряженность местной иммунной защиты области лимфоглоточного кольца [64, 267].
Таким образом, изменение уровня 1- и -глобулинов может являться одним из маркеров хронической тонзиллярной инфекции, но не может рассматриваться в качестве маркеров тонзиллогенной кардиальной патологии.
Маркеры миокардиального повреждения. Маркеры миокардиального повреждения: ЛДГ, КФК, МВ-КФК, тропонин I, – определялись у всех пациентов (Таблицы 4.13–4.14).
Повышение уровня ЛДГ чаще отмечалось у детей с кардиальными изменениями на фоне ХТ – в 42,9%, тогда как при изолированном ХТ повышение ЛДГ было у 32%, при кардиальных изменениях без ХТ – в 16,7% (2 Пирсона (df=2)=5,653926, p=0,05420). Степень повышения была незначима (p 0,05), однако не вызывает сомнения, что в совокупности с другими показателями увеличение активности ЛДГ можно рассматривать в качестве маркера тяжести и активности общего инфекционного процесса при ХТ.
Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика детей с различными формами острой ревматической лихорадки
Целью анализа анамнестических данных было выявление особенностей, приводящих к возникновению различных клинических синдромов ОРЛ как наиболее тяжелой сопряженной тонзиллогенной патологии.
Анализ анамнестических данных подгрупп детей с ОРЛ, представленный в Таблице 5.2, не показал значимых различий между подгруппами (p 0,05).
При оценке неврологического анамнеза у пациентов с хореей и без таковой обнаружено, что у пациентов с хореей статистически значимо чаще выявлялся отягощенный неврологический анамнез в целом и неблагоприятное течение перинатального периода (p 0,05) (Таблица 5.3, Рисунок 5.2) [43, 116].
При сборе анамнеза оказалось, что лишь у 40 (71,4%) из 56 пациентов с ОРЛ удалось выявить сведения о предшествующей носоглоточной инфекции давностью от 1 до 12 недель и более. Длительность латентного периода, т.е. времени от момента перенесения носоглоточной инфекции до появления клинических симптомов, у большинства детей (32 из 40 (80%)) составила 1–4 недели.
Сравнительный анализ 1, 2, 3 подгрупп, представленный в Таблице 5.4 (критерий Краскела-Уоллиса: H (2, N=40)=7,106708 p=0,0286) и на Рисунке 5.3 (2 Пирсона (df=8)=16,26454, p=0,03876), выявил статистически значимые различия в продолжительности латентного периода. Так, у большинства пациентов (60,5%) с комбинированной формой ОРЛ (1 подгруппа) клинические симптомы появлялись через 1–4 недели после перенесенной инфекции носоглоточной локализации, составляя в среднем около 3 недель. Пациентам с изолированным кардитом (2 подгруппа) было свойственно субклиническое течение ОРЛ с длительным периодом после перенесенного заболевания от 4 до 12 недель (23,1%) и более (15,4%) или отсутствием данных о предшествующей инфекции (15,4%). Среди пациентов с изолированной хореей чаще всего в анамнезе отсутствовали сведения о предшествующей инфекции (40%).
Сравнение длительности анамнеза ХТ, представленное в Таблице 5.5, не показало значимых различий между подгруппами детей с различными проявлениями ОРЛ (2 Пирсона (df=6)=7,216431, p=0,30131). Следует отметить, что диагноз ХТ был впервые выставлен 20 детям (35,7%) в процессе госпитализации по поводу ОРЛ. Наличие ангин в анамнезе (2 Пирсона (df=8)=0,207569, p=0,90224) и частота их рецидивов в 1, 2, 3 подгруппах были сопоставимыми (2 Пирсона (df=8)=4,306889, p=0,82842).
У 39 детей (69,6%) с ОРЛ состояние при поступлении в стационар было среднетяжелым. У 17 детей (30,4%) состояние было расценено как тяжелое (Таблица 5.6). Тяжесть состояния в 1 подгруппе детей с комбинированной формой ОРЛ была обусловлена выраженным общевоспалительным синдромом, степенью НК, проявлениями суставного синдрома и хореи. Тяжелое состояние во 2 подгруппе при изолированном кардите было связано с симптомами НК. В 3 подгруппе дети с изолированной хореей находились в состоянии средней тяжести. Различия между подгруппами не были статистически значимыми (p 0,05).
Повышение температуры тела было зафиксировано у 33 детей (58,9%) из них 25 детей с комбинированной формой ОРЛ (1 подгруппа – 65,8%), 6 детей с изолированным кардитом (2 подгруппа – 46,1%), 2 ребенка – с изолированной хореей (3 подгруппа – 40%) (Рисунок 5.4). Частота (2 Пирсона (df=2)=2,355804, p=0,30793) и степень (2 Пирсона (df=4)=5,446398, p=0,24449) повышения температуры в подгруппах не различались.
Предыдущие классификации предусматривали разделение «активной фазы ревматизма» на I, II, III степени активности заболевания, различающиеся выраженностью воспалительного ревматического процесса в пораженных органах и системах. Для оценки активности основывались на выраженности клинических проявлений и лабораторно-инструментальных признаках системного воспаления [74–76]. По аналогии с данной классификации были выделены группы детей с низкой, умеренной и высокой активностью заболевания. При этом оценивали клинические данные, выраженность основных проявлений ОРЛ, степень тяжести состояния, степень подъема температуры, выраженность общевоспалительного синдрома (Таблица 5.7). Различия, полученные при сравнении подгрупп ОРЛ по данному признаку, не достигали степени статистической значимости (p 0,05). Однако следует отметить, что высокая степень активности заболевания наблюдалась лишь у детей с комбинированной формой (1 подгруппа) и изолированным кардитом (2 подгруппа).
Таким образом, сравнительный анализ подгрупп детей с различными проявлениями ОРЛ: с комбинированной формой – 38 человек (1 подгруппа), с изолированным кардитом – 13 человек (2 подгруппа), с изолированной хореей – 5 человек (3 подгруппа) не выявил статистически значимых различий в анамнестических и клинических данных. Подгруппы были сопоставимы по особенностям семейного кардиологического анамнеза, неврологического анамнеза, по длительности заболеваемости ХТ, частоте ангин и количеству их рецидивов (p 0,05).
Отягощенный неврологический анамнез в целом и неблагоприятное течение перинатального периода, по-видимому, могут служить факторами риска проявлений хореи в случае развития ОРЛ.
Длительный латентный период у детей с изолированным кардитом подтверждает данные о субклиническом течении ревматического процесса [8, 10, 59, 74, 144, 213]. Отсутствие сведений о предшествующей носоглоточной инфекции при изолированной хорее может быть обусловлено тем, что хорея является поздним осложнением БГСА-инфекции или возникать при латентном ее течении [144, 213]. Это приводит к диагностическим трудностям и поздней диагностики ОРЛ, особенно при изолированных формах.