Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Патофизиологические и эпидемиологические аспекты лизосомных болезней накопления .12
1.1.1. Лизосомные болезни накопления: основы патогенеза и классификация 12
1.1.2. Распространенность лизосомных болезней накопления в популяции 17
1.2. Основные направления терапии: достоинства и недостатки 20
1.2.1.Терапия, связанная с замещением фермента 20
1.2.2.Терапия, не связанная с замещением фермента .22
1.2.3. Об использовании противовоспалительных препаратов и генной терапии...25
1.3. Клинические варианты течения наиболее распространенных лизосомных болезней накопления и современные подходы к их диагностике и терапии .26
1.3.1. Мукополисахаридозы 26
1.3.2. Сфинголипидозы 31
1.3.3. Муколипидоз 39
1.3.4. Гликогенозы 41
1.4. Оценка качества жизни ребенка и его функциональных возможностей 48
1.4.1. Способы оценки качества жизни 51
1.4.2. Оценка функциональных возможностей .55
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика обследованных детей 58
2.2. Структура информационной карты 62
2.3. Оценка качества жизни .67
2.4. Оценка функциональных возможностей ребенка 68
2.5. Характеристики оценки питания и оптимальности перинатального периода..69
2.6. Характеристики физикального обследования 7
2.7.Оценка нарушений функций внутренних органов 74
2.8. Оценка побочных эффектов фермент-замещающей терапии 76
2.9. Ведение баз данных и статистический анализ 76
ГЛАВА 3. Результаты исследований 77
3.1. Распространенность лизосомных болезней накопления и мутационная гетерогенность в группе детей с мукополисахаридозом I типа в Северо-Западном федеральном округе России 77
3.1.1. Сравнительный анализ распространенности лизосомных болезней накопления в Северо-Западном федеральном округе России 77
3.1.2 Мутационная гетерогенность в группе детей с мукополисахаридозом I типа в Северо-Западном федеральном округе России .80
3.2. Физическое и нейро-психическое развитие детей, страдающих наиболее частыми болезнями накопления в Северо-Западном федеральном округе России .82
3.2.1. Физическое развитие детей и сроки диагностики мукополисахаридоза, гликогеноза и сфинголипидоза в Северо-Западном федеральном округе России..82
3.2.2. Нейро-психическое развитие детей с мукополисахаридозом, гликогенозом и сфинголипидозом в Северо-Западном федеральном округе России .88
3.2.3. Характеристики перинатального периода, вскармливания и полового развития в комплексе ранних маркеров лизосомных болезней накопления 92
3.3. Сроки и частота выявления симптомов мукополисахаридоза I и II типа в Северо-Западном федеральном округе России .97
3.3.1 Диагностика мукополисахаридоза I типа 97
3.3.2 Диагностика мукополисахаридоза II типа .100
3.3.3. Диагностика мукополисахаридоза при отсутствии или незначительной выраженности Гурлер-фенотипа 103
3.4. Качество жизни детей, страдающих лизосомными болезнями накопления в Северо-Западном федеральном округе России 106
3.4.1. Общая характеристика качества жизни у детей с лизосомными болезнями накопления 106
3.4.2. Показатели качества жизни детей в оценке эффективности фермент замещающей терапии мукополисахаридозов .123
3.5. Применение фермент-замещающей терапии у детей с мукополисахаридозом I и II типа: терапевтические эффекты, побочные реакции и опыт применения длительного венозного доступа 125
3.5.1. Эффективность применения фермент-замещающей терапии у детей с мукополисахаридозом I и II типов 125
3.5.2. Характеристика побочных эффектов фермент-замещающей терапии при лизосомных болезнях накопления .130
3.5.3. Использование имплантируемых венозных порт-систем у детей с мукополисахаридозом для обеспечения длительного венозного доступа .132
3.6. Сравнительная эффективность раннего и позднего начала фермент замещающей терапии мукополисахаридоза I типа у детей (клинические случаи) .136
3.6.1. Девочка А. из монохориальной двойни. Пример позднего начала фермент замещающей терапии .136
3.6.2. Девочка М. Пример раннего начала фермент-замещающей терапии .140
3.6.3. Мальчик П. Пример комбинированной терапии: фермент-замещающей с
последующим проведением трансплантации костного мозга 142
ГЛАВА 4. Обсуждение 147
Выводы 163
Практические рекомендации 165
Список литературы
- Клинические варианты течения наиболее распространенных лизосомных болезней накопления и современные подходы к их диагностике и терапии
- Оценка функциональных возможностей ребенка
- Физическое и нейро-психическое развитие детей, страдающих наиболее частыми болезнями накопления в Северо-Западном федеральном округе России
- Характеристика побочных эффектов фермент-замещающей терапии при лизосомных болезнях накопления
Введение к работе
Актуальность проблемы
Со времени открытия патологии, впоследствии получившей название болезней накопления, – болезни Гоше (Gaucher P.C.E, 1882) и болезни Фабри (Fabry J., 1898) – а также первых описаний лизосом (de Duve C. et al., 1950 – 1960) и идентификации дефицита конкретных ферментов, лежащих в основе лизосомных болезней накопления (Pompe J-C., 1963; Hers H.G., 1965), в эту группу заболеваний в настоящее время отнесены около 40 форм патологии, в основе которой лежат нарушения естественного пути расщепления макромолекул, приводящие к аномально большому накоплению субстратов внутри лизосом.
В настоящее время лизосомные болезни накопления классифицированы в
рубриках Е77-Е75 Международной классификации болезней 10-го пересмотра и
включают в себя изменения метаболизма липидов, гликопротеинов,
мукополисахаридов.
Лизосомные болезни накопления относятся к редким (орфанным) заболеваниям. Они распределены в популяции достаточно неравномерно. Их частота, составляя для индивидуальных форм около 1:100 000, в целом – как группы – колеблется в пределах 1:5000 – 1:10000. Практически все известные заболевания являются аутосомно-рецессивными, семейно-обусловленными, что и объясняет, в основном, неравномерность распределения. Спонтанные мутации, если и встречаются, то редко (Scheinfeld N.S., 2005).
Симптоматика лизосомных болезней накопления чрезвычайно разнообразна
как по спектру, так и по выраженности. Чаще всего регистрируют задержку
психического и физического развития, судорожный синдром, прогрессирующее
снижение зрения и слуха, суставной синдром, патологию опорно-двигательного
аппарата, печени, а также сердца и легких (McGovern M.M. et al., 2006). Для многих
лизосомных болезней накопления характерны типичные фенотипические
проявления, например, при мукополисахаридозе и муколипидозе это - «Гурлер-фенотип», а при гликогенозе I типа - «кукольное лицо».
В 2005 – 2007 годах отмечен существенный прогресс в понимании механизмов
возникновения заболевания, в диагностике и терапии отдельных его форм. В
настоящее время разработаны и внедряются в клиническую практику
диагностикумы (Parkinson-Lawrence E. et al., 2006), существенно расширяющие
возможности раннего распознавания и прогноза течения некоторых лизосомных
болезней накопления. Разработаны фермент-замещающие методы терапии
некоторых лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоза I типа -
синдромов Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе, мукополисахаридоза II типа – болезни
Хантера, мукополисахаридоза VI типа, болезни Гоше типов I и III, болезни Фабри),
использование которых, несмотря на высокую стоимость искусственно
синтезированных ферментов, представляется весьма перспективным c точки зрения
улучшения качества жизни больных детей (Clarke J.T. et al., 2007; Bruni S. et al, 2007).
Как известно, в течение последних двух десятилетий наметилась тенденция к переходу от оценки результатов лечения по динамике уровня летальности, инвалидизации и заболеваемости, к оценке результатов медицинской помощи по конечному результату, в котором особое значение придается качеству жизни пациентов в ближайшем и отдаленном периодах. Качество жизни (QOL – Quality of Life в англоязычной литературе или LQ -Lebensqualitat – в немецкоязычной литературе) стало важным фактором клинического исследования и критерием ухода за пациентом и используется для дифференциации разных групп пациентов, для прогноза исходов и для оценки эффективности терапии. Термин качество жизни признан инструментом, способствующим решению проблемы рационального распределения ресурсов, оценки риска продолжения, интенсификации, а в особых случаях – даже прекращения лечения или сведения его к минимуму (Гордеев В.И. и соавт., 2001).
Применительно к пациентам с лизосомными болезнями накопления оценка качества жизни представляется одним из немногих способов, способствующих построению оптимизированных планов диагностики и терапии, поскольку радикальных способов лечения этой формы патологии и стандартов оценки состояния больного не существует (Ponder K.P. et al., 2007).
Цели работы
Определение распространенности лизосомных болезней накопления в СевероЗападном федеральном округе России, выбор способов анализа качества жизни детей, страдающих этими заболеваниями, и оценка эффективности фермент-замещающей терапии для оптимизации диагностики, терапии и улучшения качества жизни пациентов.
Задачи
-
оценить распространенность различных видов лизосомных болезней накопления в субъектах Северо-Западного федерального округа России,
-
оценить своевременность диагностики лизосомных болезней накопления в Северо-Западном федеральном округе России и назначения адекватной терапии,
-
выделить критерии для осуществления скрининг-диагностики мукополисахаридоза у детей, не имеющих характерного Гурлер-фенотипа,
-
оценить применимость существующих методик описания качества жизни для оценки качества жизни детей, страдающих лизосомными болезнями накопления, и их информативность при анализе эффективности терапии,
-
оценить эффективность фермент-замещающей терапии в группе детей с мукополисахаридозом,
-
оценить качество жизни детей, страдающих различными видами лизосомных болезней накопления.
Научная новизна
Впервые выявлено, что распространенность мукополисахаридоза типов I, II, III, IVA, VI и болезни Гоше в Северо-Западном федеральном округе России в 2 раза больше, чем в Центральном федеральном округе и сравнима с их распространенностью, в среднем, в мире.
Впервые выявлено, что самой распространенной лизосомной болезнью накопления в Северо-Западном федеральном округе является мукополисахаридоз II типа. Он встречается в 2,7 – 3,5 раза чаще, чем, в среднем, в мире и в Центральном федеральном округе России.
Впервые выявлено, что в Северо-Западном федеральном округе России наиболее частой мутацией, определяющей развитие мукополисахаридоза I типа, является мутация Q70X (75% случаев), характерная для тяжелого течения заболевания.
Впервые, в терминах формальных оценок описано качество жизни детей с
лизосомными болезнями накопления, и выявлено, что эти заболевания – в
наибольшей степени мукополисахаридоз I-III типов и муколипидоз –
сопровождаются нарушениями формирования личности ребенка, некритичным отношением к собственным возможностям, снижением значения социального коэффициента и формированием синдрома двигательного возбуждения и гиперактивности даже при нормальном интеллектуальном развитии.
Практическая значимость работы
-
Полученные характеристики распространенности лизосомных болезней накопления в Северо-Западном федеральном округе России и своевременности их диагностики целесособразно использовать при планировании медицинского обслуживания детей страдающих этими заболеваниями, включая затраты на молекулярно-генетические исследования, фермент-замещающую терапию, трансплантацию костного мозга и подготовку медицинского персонала.
-
Предложены комплекс основных клинических симптомов, требующий проведения биохимического, ферментного и молекулярно-генетического исследования для диагностики мукополисахаридоза у детей, не имеющих характерного Гурлер-фенотипа и решающие правила, обеспечивающие чувствительность и специфичность скрининг-диагностики 0,78-1.0 и 0,65-1,0 соответственно.
3. Определен комплекс тестов, пригодный для оценки качества жизни детей с
лизосомными болезнями накопления, позволяющий описать их психологическое
состояние и степень социальной адаптации, а также помочь в прогнозировании
тяжести заболевания и оценке эффекта проводимой терапии.
4. Накоплен опыт фермент-замещающей терапии мукополисахаридозов,
включая оценку ее эффективности, устранение побочных реакций и применение
венозных порт-систем.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Суммарная распространенность болезней накопления в Северо-Западном
федеральном округе России выше, чем в Центральном федеральном округе и близка
к средней общемировой.
2. Средний возраст ребенка в момент диагностики гликогенозов и
муколипидоза в Северо-Западном федеральном округе России соответствует
общемировому уровню, в то время, как диагностика мукополисахаридоза
недостаточно своевременна для успешного проведения фермент-замещающей
терапии и трансплантации костного мозга.
3. Индексы качества жизни ребенка с лизосомными болезнями накопления,
описывающие его социальную адаптацию, двигательную активность и умелость
могут быть маркером эффективности проводимой терапии.
4. В настоящее время оптимальной схемой лечения ребенка с
мукополисахаридозом I типа является назначаемая в возрасте до 1 года фермент-
замещающая терапия с последующей трансплантацией костного мозга до
достижения ребенком 2-х летнего возраста.
Апробация работы и реализация результатов
Основные результаты работы в настоящее время включены в учебные программы курсов детских болезней на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, используются в работе педиатрического отделения №3 Клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России, СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)», Клиники НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО ПСПБГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также СПбКГУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)».
Материалы исследования были представлены:
-
на научно-практической конференции «Мукополисахаридозы у детей – мультидисциплинарная проблема» (Москва, 2009),
-
на международных конференциях по генетике человека «European Conference of Human Genetics» (Вена, 2009, Гетеборг, 2010, Нюрнберг, 2012, Париж, 2013, Милан 2014),
-
на V Конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010),
-
на Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (XVII Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») (Санкт-Петербург, 2014),
-
на научно-практической конференции молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики» (Санкт-Петербург, 2014),
-
на XV юбилейной Северо-Западной научно-практической конференции «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге – 2015» (Санкт-Петербург, 2015).
По теме диссертации опубликованы 19 печатных работ, из них 5 – в изданиях, рекомендованных ВАК, 6 – в иностранных журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация, изложенная на 218 страницах машинописи, включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, а также результаты исследования, их обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Работа содержит 10 рисунков и 46 таблиц. Список литературы включает в себя 240 источников, из них 223 – зарубежных авторов.
Личный вклад автора
Автором произведены аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, проведено анкетирование больных и их клиническое исследование, заполнены 100% формализованных карт, создана электронная база данных и проведена статистическая обработка материала. Автором самостоятельно сформулированы выводы и практические рекомендации.
Клинические варианты течения наиболее распространенных лизосомных болезней накопления и современные подходы к их диагностике и терапии
Первая лизосомная болезнь накопления (ЛБН) - болезнь Тея-Сакса – была описана в 1881году задолго до открытия самих лизосом [223, 64]. Связь между дефицитом фермента и болезнью накопления впервые была выявлена в 1963 году Hers при болезни Помпе [106].
Сейчас известно, что в основе большинства ЛБН лежит дефект лизосомного гидролиза эндогенных макромолекул [217], что и приводит к аккумуляции субстрата в лизосомах клеток.
Накопление нерасщепленного субстрата приводит к формированию типичной гистохимической и ультраструктурной картины. При световой микроскопии выявляются нагруженные макрофаги характерного вида. При болезни Гоше макрофаги имеют вид «мокрого шелка» [179, 124], а при болезни Ниманна-Пика - «гистиоциты цвета лазурного моря» [169]. Ультраструктурные изменения включают в себя и формирование так называемых резидуальных телец, впервые описанных при болезни Тея-Сакса [213].
При многих ЛБН вслед за накоплением субстрата происходит активация макрофагов. Например, повышенные концентрации цитокинов или хемокинов были обнаружены при болезни Гоше [73, 62, 145]. Предполагалось, что они играют роль в поражении костей [190]. На модели кошек с мукополисахаридозом (МПС) IV типа было выявлено, что суставные хондроциты имеют более высокий уровень апоптоза, чем в норме. Это связано с высокой скоростью высвобождения оксида азота (NO) в присутствии дерматан сульфата. При болезни Фабри хроническая альтерация вследствие высвобождения оксида азота приводит к нарушению церебрального кровотока, но кровоток восстанавливается при использовании фермент-замещающей терапии (ФЗТ) [193].
Выявленная в тканях головного мозга мышей с модельными ЛБН активация макрофагов [49, 236] и является одной из основных причин гибели нейронов [232].
Повторное появление плодов с неиммунной водянкой хоть и редко встречающийся, но важный признак наличия ЛБН. Некоторые заболевания известны именно по этому признаку: болезнь Фарбера [131], GMI-ганглиозидоз [117], галактосиалидоз [171], болезнь Ниманна-Пика тип С [168], болезнь Гоше 2 типа [226], МПС IVA типа [154], МПС VII типа [170]. Исследование умерших плодов с неиммунной водянкой должно включать скрининг на ЛБН [31].
В настоящее время описано более 40 заболеваний, распространенность их в популяции, в среднем составляет 1:25000 [217]. Все они являются мультисистемными, непрерывно прогрессирующими, хотя степень прогрессии может быть вариабельна. В настоящее время все известные болезни накопления классифицируют следующим образом [217].
Мукополисахаридозы: МПС I типа, МПС II типа, МПС III типа A, B, C, МПС IV типа A и B, МПС VI типа, МПС VIII типа, МПС IX типа.
Гликопротеинозы: аспартилглюкозаминурия, фукозидоз, -маннозидоз, -маннозидоз, муколипидоз I (сиалидоз), болезнь Шиндлера. Сфинголипидозы: болезнь Фабри, болезнь Фарбера, болезнь Гоше, GM I ганглиозидоз, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, болезнь Краббе, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Ниманна-Пика тип А и В.
Другие липидозы: болезнь Ниманна-Пика тип С, болезнь Вольмана, Neuronal ceroid lipofuscinosis.
Гликогенозы: недостаточность гликогенсинтетазы (гликогеноз 0 типа), гликогеноз I типа (болезнь Гирке), гликогеноз II типа (болезнь Помпе), гликогеноз III типа (Кори, Форбса), гликогеноз IV типа (Андерсен), гликогеноз V типа (Мак-Ардла), гликогеноз VI типа (Герса), гликогеноз VII типа (Таруи), гликогеноз VIII типа (Томсона), гликогенозы IXa и IXb типов. Множественный дефицит ферментов: множественная сульфатазная недостаточность, галактосиалидоз, муколипидозы II/III и IV типа. Лизосомные дефекты транспорта: цистиноз, болезнь накопления сиаловой кислоты. Другие заболевания, связанные с дефектами лизосомных белков: болезнь Данона, дефицит гиалуронидазы. Для наиболее хорошо изученных ЛБН, например, МПС - в настоящее время разработаны детальные классификации (табл. 1.1.1(1)).
Оценка функциональных возможностей ребенка
ВОЗ были выделены следующие критерии и составляющие КЖ: физический (сила энергия, усталость, боль, дискомфорт, сон, отдых), психологические (положительные эмоции, мышление, изучение, запоминание, концентрация внимания, самооценка, внешний вид, негативные переживания), уровень самостоятельности (повседневная активность, работоспособность, зависимость от лекарств и лечения), общественная жизнь (личные взаимоотношения, общественная ценность субъекта), окружающая среда (благополучие, безопасность, быт, обеспеченность, доступность и качество медицинского и социального обеспечения, доступность информации, возможность обучения и повышения квалификации, досуг, экология), духовность (религия и личные убеждения) [2].
Основываясь на этих рекомендациях КЖ следует рассматривать как индивидуальное соотношение своего положения в жизни общества, в контексте культуры и систем ценностей этого общества, с целями данного индивидуума, и его планами.
Оценка КЖ в педиатрии получила наиболее интенсивное развитие в течение последних 10 лет. По данным Medline в марте 2002 года насчитывалось около 19000 публикаций, посвященных этому разделу медицины, к 2016 году количество публикаций достигло 173000. Основными областями применения метода в настоящее время являются научные и клинические исследования, популяционные исследования детского здоровья, разработка программ по совершенствованию медицинских технологий в педиатрии [12].
Целесообразно отметить следующие особенности исследования КЖ в педиатрии: до 5-летнего возраста КЖ ребенка оценивают родители. После достижения ребенком 5 лет в оценке КЖ участвуют как родители, так и дети. В международной практике этим двум подходам соответствуют термины proxy-report (это оценка КЖ детей родителями, родственниками, врачами, медсестрами и другими лицами из окружения ребенка) и self-report (оценка собственного КЖ самими детьми после достижения 5-летнего возраста) [10].
Существуют возрастные различия основных оставляющих КЖ ребенка. Данная особенность носит название «age-specificity» и имеет отношение ко всем составляющим КЖ ребенка: физической, психологической и социальной. Проявление каждого из компонентов КЖ зависит от возраста ребенка, что влияет на структуру шкал опросников КЖ у детей. Так, у детей младшего возраста отражением социального функционирования является уровень игровой активности и общения с детьми в детском саду. В школьном возрасте вопросы составляющей социального функционирования основаны на активности ребенка в школе и связаны с его адаптацией в коллективе, коммуникабельностью и школьной успеваемостью [4].
Исследование КЖ позволяет получить информацию о влиянии заболевания на различные составляющие КЖ ребенка, а также дает представление об индивидуальной реакции ребенка на болезнь. В настоящее время изучение влияния заболевания на физическое, психологическое и социальное функционирование ребенка проводится практически в каждом разделе педиатрии [48, 136, 192].
ЛБН входит в группу так называемой орфанной патологии. Методы лечения многих заболеваний из этой группы начали активно внедряться в практику только в последние 5 - 7 лет. Поэтому любая информация, касающаяся оценки эффекта терапии принципиально важна. Оценка КЖ при данной патологии привлекла интерес исследователей в последние годы. Некоторые из методик оценки КЖ стали вводить в стандарт оценки эффективности препаратов в клинических исследованиях в качестве обязательных. Например, 6-ти минутный тест ходьбы, оценивающий поражение опорно-двигательного аппарата и дыхательной системы или специализированный опросник для оценки КЖ у детей с синдромом Хантера (Hunter Syndrome-Functional Outcomes Survey (HS-FOCUS) Questionnaire) для детей старше 12 лет и их родителей. Опросник состоит из 68 вопросов для родителей и 54 вопроса для детей, сгруппированных в 6 разделов: ходьба/возможность стоять, возможность дотянуться до предмета/сжатие, сон, учеба/работа, отдых и дыхание [216]. Для оценки суставного статуса при ЛБН используется разработанный для детей с ювенильными артритами опросник he Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ). Опросник для оценки здоровья детей - Childhood Health QuestionnaireTM (CHQ) – универсальный опросник, используемый в педиатрии, применялся для оценки эффективности фермент-замещающей терапии при болезни Ниманна-Пика [22]. Оценка КЖ у детей с ЛБН имеет свои особенности. Это связано с непрерывным прогрессированием заболевания и большим спектром клинических проявлений. При отсутствии терапии или недостаточном ее эффекте состояние ребенка ухудшается, что выражается в регрессе самообслуживания и/или социальных навыков, соответственно снижается и КЖ. Например, при болезни Фабри интеллект не нарушен, но тяжелые клинические симптомы (поражение почек, желудочно-кишечного тракта, сердца и головного мозга), наличие ангиокератом, а также изнуряющая боль и гипогидроз негативно сказываются на состоянии здоровья, физической и социальной жизни, работе и способности выполнять ежедневные действия [200].
Немаловажной проблемой затрудняющей оценку КЖ детей с ЛБН является возраст ребенка и его способность выполнить те или иные тесты и задания. Ограничения может давать как тяжесть соматического состояния (невозможность ходить, писать в силу поражения суставов и/или мышц), так и поражение основных анализаторов – слуха или зрения при ряде заболеваний из группы ЛБН.
Несмотря на все сложности, концепция исследования КЖ в педиатрии – это новое перспективное научное направление, имеющее большие потенциальные возможности применения в клинических исследованиях и медицинской практике.
Принципиально, для оценки КЖ применяются субъективные методики, объективные и субъективно-объективные медицинские, соматометрические и психосоциометрические исследования. Субъективная и субъективно-объективная оценка КЖ проводится с помощью стандартных шкал и тестов. Одним из наиболее часто используемых способов субъективной самооценки КЖ у детей является шкала Пирс-Харрис модифицированная (ШПХМ) [5, 6, 10]. ШПХМ включает субшкалы поведения, интеллектуального и школьного статуса, внешности, тревожности, популярности, счастья и удовлетворенности, здоровья и психосоциального статуса. Шкала предназначена для самооценки КЖ школьников, начиная с 10-тилетнего возраста.
Шкала исследования социальной компетенции по Доллу модифицированная (ШИСКДМ) [6, 10, 129, 130]. Шкала позволяет рассчитать социальный возраст исследуемого (SA - Social Age или СВ), а на этой основе -социальный коэффициент (SQ - Social Quotient или СК), соотнося социальный возраст с хронологическим. Социальный коэффициент Долла (SQ) высоко коррелирует с интеллектуальным коэффициентом Бине (IQ) и по современным мировым тенденциям в изучении интеллекта SQ в значительно большей степени соответствует понятию общего интеллекта, чем собственно IQ [5].
Социальная компетенция может быть определена как функциональная способность человеческого организма к обеспечению личной независимости и социальной ответственности. Эта компетенция может быть измерена в возрастной динамике на основании генетически обусловленного созревания человека, что диагностируется соответствующими возрасту психосоциальными тестами - параграфами. Оценка проводится преимущественно экспертным методом. Экспертами обычно являются родители, родственники, педагоги.
Физическое и нейро-психическое развитие детей, страдающих наиболее частыми болезнями накопления в Северо-Западном федеральном округе России
На первом этапе исследования в ходе анализа доступных данных государственной статистической отчетности оценивали распространенность ЛБН в Северо-западном федеральном округе. Полученные данные сравнивали с данными, полученными ранее Е.Ю.Захаровой (2012) для ЦФО России, а также с данными, опубликованными специалистами Чехии, Германии, Австралии и Нидерландов.
Поскольку некоторые ЛБН встречаются в популяции чрезвычайно редко, то анализировали распространенность только наиболее часто встречающихся и представляющих наибольший интерес с точки зрения оптимизации медицинского обслуживания ЛБН: МПС и болезни Гоше.
В таблице 3.1.1(1) представлены результаты этого этапа исследования. Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что МПС и болезнь Гоше в популяции новорожденных СЗФО России, в целом, встречаются чаще, чем в ЦФО и сравниваемых странах. Преобладание встречаемости МПС в СЗФО над таковой в ЦФО и в других странах происходит, в основном, за счет очень часто регистрируемого МПС II типа: 2,26 на 100 000 новорожденных, что чаще, чем в сравниваемых популяциях в 2,5-3 раза). Распространенность различных типов МПС и болезни Гоше в популяции (на 100 000 населения) отдельных субъектов СЗФО России по состоянию на 2013 (2012) год представлена в таблице 3.1.1(2). Таблица 3.1.1(2) Распространенность различных типов мукополисахаридоза и болезни Гоше в отдельных регионах Северо Западного федерального округа Российской Федерации по состоянию на 2013 (2012) год Регион Вариант лизосомной болезни накопления, абсолютное количество пациентов и частота на 100 000 населения
Наибольшее количество пациентов с МПС I типа зарегистрировано в Мурманской и Псковской областях (0,26 и 0,3 на 100 000 населения, соответственно), наименьшее - в Санкт-Петербурге. МПС II типа наиболее часто регистрируется в Мурманской области (0,26 на 100 000 населения), наименее часто - в Вологодской и Архангельской областях (0,08 на 100 000 населения). В Санкт-Петербурге зарегистрировано среднее по региону число пациентов с МПС II типа. МПС III типа превалирует в Ленинградской области (0,23 на 100 000 населения), но не встречается в большинстве других регионов. Как известно, МПС IV и VI типов – из числа редких типов МПС, что подтверждается и нашими данными.
Наибольшая частота болезни Гоше зарегистрирована в Санкт-Петербурге, Новгородской и Вологодской областях (0,28, 0,32 и 0,33 на 100 000 населения, соответственно). В Калининградской области, Республике Карелия и Республике Коми это заболевание не зарегистрировано вовсе.
Важным для мониторинга КЖ и дальнейшей социализации семьи является возможность предсказать степень тяжести болезни в дальнейшем, также как и степень вовлечения ЦНС. В случае МПС прогнозирование тяжести заболевания, прогрессирование поражения ЦНС, опорно-двигательного аппарата, паренхиматозных органов и других органов и систем возможно при проведении молекулярно-генетического исследования и определении мутаций в гене, поскольку некоторые мутации приводят к полному отсутствию активности фермента, что, следственно, сопровождается более тяжелым течением заболевания.
В ходе работы нами проведен анализ мутационной гетерогенности в группе детей с МПС I типа. Выбор именно этой формы для изучения генетической гетерогенности был обусловлен: 1. высокой распространенностью в популяции (вторая форма по численности); 2. наличием 3-х подтипов, достаточно четко различаемых по тяжести и прогнозу (Гурлер (тяжелый), Шейе (легкий/мягкий) и Гурлер-Шейе (промежуточный)) и ассоциируемых с генетической гетерогенностью, определяющей различную остаточную активность фермента, обусловливающую течение и прогноз заболевания, в том числе возраст клинического дебюта, степень и спектр пораженных органов; 3. наличием нескольких достаточно эффективных лечебных программ, в том числе – основанную на подавлении синтеза субстрата, ФЗТ (ларонидаза) и, безусловно, эффективную в отличие от применения при МПС II типа - ТКМ.
На основании анализа данных о мутационной гетерогенности, можно сделать вывод, что среди пациентов с МПС I типа в СЗФО преобладающей является мутация Q70X (75% случаев), характерная для тяжелого течения заболевания (вариант Гурлер).
Как известно, в основе ранней диагностики большинства наследственных ЛБН лежит распознавание задержки психомоторного развития и дисморфизма, вслед за констатацией которых наступает этап углубленного исследования, включающий в себя комплекс весьма дорогостоящих аппаратных и лабораторных методов исследования. С целью оценки степени отставания физического развития ребенка проанализированы возраст, в котором был поставлен диагноз, и степень соответствия основных антропометрических характеристик ребенка его возрасту в момент включения в исследование. Некоторые результаты представлены в таблицах 3.2.1(1-3).
Характеристика побочных эффектов фермент-замещающей терапии при лизосомных болезнях накопления
Анамнез жизни. Девочка от 3 беременности, протекавшей на фоне анемии, ОРВИ в 32 недели, токсикоза 1 и 2 половины беременности, повышения артериального давления, отеков, угрозы прерывания во втором триместре, непосредственно перед родами. Мать Rh(-). Роды на 38 неделе. Вторая из монохориальной двойни. Ножное предлежание. Оценка по шкале Апгар 5/7 баллов. Состояние после рождения расценено как средней тяжести, задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу, с 1 по 3 сутки – синдром угнетения ЦНС легкой степени (мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов в последующем трактуется как миатонический синдром). Мать забрала девочек из родильного дома без вакцинации БЦЖ на 4 сутки жизни.
Раннее психомоторное развитие с небольшим отставанием: голову держит с 1,5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 3-х месяцев. Анамнез болезни. В 3 месяца при НСГ впервые выявлена вентрикулодилатация. С 4 месяцев - сходящееся косоглазие, мегалокорнеа. С 5 месяцев родители замечают помутнение роговицы и снижение слуха. Пупочная грыжа - с 12 месяцев. В возрасте 1 года 3 месяцев осмотрена генетиком, на основании типичной клинической картины поставлен диагноз МПС. В возрасте 2-х лет в медико-генетическом центре г. Москвы выявлена гиперэкскреция ГАГ: гепаран-сульфата и дерматан-сульфата в моче, снижение активности лизосомальной альфа-L-идуронидазы в лейкоцитах крови. Также обследована сестра девочки и родители, проведена ДНК-диагностика МПС I типа: мутация гена альфа-идуронат-сульфатазы (IDUA). У сестры обнаружена мутация Q70X в гомозиготном состоянии. Оба родителя являются носителями мутации Q70X.
Статус при поступлении. Возраст при поступлении 6 лет. Состояние по заболеванию средней степени тяжести. Соматический статус: развёрнутая апертура грудной клетки. Выраженный кифоз грудо-поясничного отдела позвоночника. Отмечается деформация всех мелких и средних суставов, сгибательные и разгибательные контрактуры, ульнарное положении кистей рук, вальгусная установка стоп. Стоит, но не ходит самостоятельно. Пальпаторно область суставов безболезненная, локальная температура над суставами не изменена, кожа не гиперемирована. Башенный череп, нависающие надбровные дуги, широкая переносица, низкое расположение ушей, ушные раковины деформированы, низкая граница роста волос, волосы густые, жёсткие, волнистые. Рот полуоткрыт. Ротовая полость: зубы молочные, с гипоплазией эмали, широкое расстояние между зубами. Макроглоссия, язык у корня обложен белым налётом. Девиации языка нет. Носовое дыхание затруднено, из полости носа слизистое отделяемое. Аускультативно дыхание жесткое, выслушиваются проводные хрипы. Сердечные тоны ритмичные, приглушены. Выслушивается систолический шум по левой границе грудины и в точке Боткина, в экстракардиальные точки не проводится. Живот значительно увеличен в объёме, пупочная грыжа, диаметр грыжевого кольца 2.5 см, вправляется. Печень +10 см из-под ребёрной дуги, селезёнка +4 см.
Неврологический статус. Отмечается множественные костные аномалии, контрактуры, кифоз грудо-поясничного отдела позвоночника. Ребенок не жует, не слышит, не говорит, нет навыков опрятности. Глубокие рефлексы вызываются. Подошвенные рефлексы положительные. Заключение: внутренняя неокклюзионная гидроцефалия, стадия субкомпенсации.
Ортопедический статус. Отмечается снижение тонуса мышц спины, верхних и нижних конечностей. Кифоз грудо-поясничного отдела позвоночника. Сгибательные контрактуры локтевых суставов 170. Локтевая деформация обеих кистей, контрактуры мелких суставов кистей. Движение в тазобедренных суставах в полном объеме. Сгибательные контрактуры коленных суставов 170.
Офтальмологический статус. Вспомогательный аппарат не изменен. Без инъекции. Роговица диффузно мутная за счет наружного эпителия и поверхностных слоев стромы. Передняя камера средней глубины, равномерная, влага прозрачная. Хрусталик прозрачный. На глазном дне за флером диск зрительного нерва бледно-розовый, контуры четкие. Ход и калибр сосудов не изменен. Макула не видна. Скиаскопия невозможна. Заключение: дистрофия роговицы на фоне мукополисахаридоза обоих глаз.
ЛОР - статус. Нос: слизистая застойная, влажная, слизистое отделяемое в носовых ходах. Глотка: слизистая розовая, влажная. Миндалины 2 ст. Носоглотка: аденоиды 2 степени. AS/AD - барабанная перепонка бледно-серая, контуры нормальные. Двухсторонняя сенсоневральная тугоухость 3 степени. Особенностью данного случая являлось наличие спонтанных рвот у девочки и ее сестры близнеца. ФЗТ. Начата с 6 лет. Эффекты ФЗТ на соматическое состояние отражены в таблице 3.6.1(1). На фоне лечения отмечалось улучшение носового дыхания, исчезновение ночных апноэ, спонтанных рвот, улучшение движений в суставах, сокращение размеров печени и селезенки, снижение экскреции ГАГ с мочой.
С возраста 10 лет 7 месяцев (4,5 года терапии) стала вялой, снизился аппетит, перестала прибавлять в весе, стала больше спать. В 10 лет 10 месяцев появился интермиттирующий акроцианоз на фоне снижения сатурации кислорода. Начала получать кислородную поддержку через кислородный концентратор в непостоянном режиме. Впервые возник приступ судорог, на ЭЭГ зарегистрирована эпилептиформная активность вне приступа. От противосудорожной терапии родители отказались. В связи с сохраняющимся снижением сатурации кислорода проведена КТ органов грудной клетки: выявлены признаки линейных ателектазов S3, S5 справа и в S6, S10 слева, дольковый ателектаз S6 справа. В дальнейшем в связи с сохраняющимся снижением сатурации кислорода потребовался переход на постоянную кислородную поддержку. При магнитно-резонансном исследовании головы и шейного отдела позвоночника обнаружен стеноз позвоночного канала в шейном отделе. Летальный исход наступил в возрасте 11 лет (через 5 лет от начала ФЗТ) на фоне прогрессивного снижения сатурации кислорода даже при поддержке 100% кислородом.