Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Клиническая характеристика больных
Глава 4. Функциональные параметры внешнего дыхания как критерии контроля бронхиальной астмы у детей
Глава 5. Органоспецифические маркеры воспаления как критерии контроля бронхиальной астмы у детей
Глава 6. Системные маркеры воспаления у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
Глава 7. Вегетативная регуляция у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
Глава 8. Оптимизация противовоспалительной терапии с учетом диагностированного уровня контроля бронхиальной астмы у детей
Практические рекомендации
Выводы
Список литературы
- Клиническая характеристика больных
- Органоспецифические маркеры воспаления как критерии контроля бронхиальной астмы у детей
- Системные маркеры воспаления у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
- Вегетативная регуляция у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В России, как и во всем мире, отмечается высокий уровень заболеваемости бронхиальной астмой (БА) среди детей, достигающей 5% детской популяции.(Волков 2012; Ldrup Carlsen 2015; Баранов 2016; Намазова-Баранова 2009) Основу лечения астмы в настоящее время составляет противовоспалительная терапия, цель которой – достижение контроля над симптомами заболевания и факторами риска обострения болезни. (Зайцева 2011; Волков 2012; GINA 2015; Чучалин 2014; Ревякина 2014). В редакциях GINA пересмотров 2014-2015 под контролем БА понимают совокупность преимущественно клинических параметров, заключающуюся в отсутствии дневных и ночных симптомов БА (или минимальных их проявлениях), ограничений в физической активности, отсутствии обострений. Однако у значительной доли пациентов применение современных вариантов терапии не обеспечивает достаточного уровня контроля БА. (Papaioannou 2015) Одной из возможных причин этого является дефицит патогенетически-обоснованных методов мониторирования астмы, что может влиять на оптимальность проводимой фармакотерапии – приводить к ее избыточности или недостаточности.(Ильина 2009; Ldrup Carlsen 2015) Таким образом, оценка контроля БА является сегодня одной из центральных проблем ведения пациентов с астмой. (Green 2010; Rottier 2015)
В настоящее время мониторирование течения БА базируется
преимущественно на оценке клинической симптоматики заболевания,
функциональных параметров и не предусматривает детекцию бронхиальной
гиперреактивности (БГР) и воспаления в респираторном тракте.(GINA-2015;
Schatz 2006; Juniper 2010; Moeller 2015) Временные интервалы, необходимые
для коррекции различных признаков БА в ходе терапии, неодинаковы, и
недостаточно изучены. Краткосрочные изменения симптомов и параметров
функции внешнего дыхания (ФВД) могут недостаточно коррелировать с
глубинными патогенетическими процессами - воспалением, БГР
ремоделированием стенки бронхов. (LeBlanc 2007)
Одним из направлений совершенствования мониторинга контроля БА
является регистрация биомаркеров воспаления. (Балаболкин 2006; Огородова
2006; Геппе 2007; Moeller 2015) Особое внимание при этом уделяется
изучению у пациентов с астмой метаболизма оксида азота, оксидативного
стресса, ацидификации дыхательных путей, клеток-эффекторов
аллергического воспаления и других параметров. (Moschino 2015) Однако, несмотря на многочисленные исследования о связи биомаркеров воспаления с клиническими симптомами и параметрами внешнего дыхания при БА, их результаты являются во многом противоречивыми, диагностическая значимость этих методов для мониторинга астмы до сих пор не ясна, данные методы не включены в международные рекомендации по верификации контроля и ведению пациентов с астмой. (GINA 2014-2015; Moeller 2015)
Учитывая вышеизложенное, актуальной является проблема комплексной
оценки значимости функциональных и биометрических методов для
объективной диагностики контроля БА у детей, оценки достоверности
каждого из этих методов в отдельности и в их комбинации и, на этой основе, выработки патогенетически-обоснованного алгоритма мониторинга и ведения пациентов с астмой. Все перечисленное послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.
Цель исследования: Разработать способы объективного мониторинга
уровня контроля БА у детей на основе комплекса функциональных и
биометрических методов для оптимизации патогенетически-обоснованной терапии.
Задачи исследования:
-
Провести анализ значимости оценки параметров внешнего дыхания и пикфлоуметрии для диагностики контроля БА у детей.
-
Выявить особенности изменения параметров вариабельности бронхиальной проходимости (бронхиальной гиперреактивности в тестах с физической нагрузкой и обратимости бронхиальной обструкции в тестах с бронхолитиками) при БА у детей, оценить значимость данных параметров для верификации уровня контроля БА у детей
-
Выявить особенности ацидификации дыхательных путей у детей с БА как интегрального маркера воспаления респираторного тракта. Оценить информативность значений рН конденсата выдыхаемого воздуха для мониторирования течения БА у детей.
-
Оценить суммарное содержание метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха как биомаркера воспаления у детей с различным уровнем контроля БА, провести сопоставление полученных данных с клиническими и функциональными методами оценки, определить значимость данных параметров для мониторирования заболевания.
-
Определить особенности системного оксидативного стресса у детей с БА в динамике заболевания. Оценить потенциальную возможность использования параметров системного оксидативного стресса для оценки уровня контроля БА у детей.
-
Установить зависимость параметров вариабельности сердечного ритма от уровня контроля БА и оценить их диагностическую значимость для мониторирования БА у детей.
-
На основе полученных данных разработать комплекс диагностических методов исследования для оценки уровня контроля БА у детей и оптимизации противовоспалительной терапии с анализом их информативности. Дать экономическую оценку предлагаемых методов.
Научная новизна
Впервые показано, что мониторинг контроля атопической БА у детей должен осуществляться на основе комплексной оценки функциональных и
биометрических параметров, что обусловлено многогранностью патогенеза и гетерогенным характером клинических проявлений заболевания.
Впервые с использованием современных методов математического анализа в сопоставлении с клиническими данными дана оценка информативности спирографии и пикфлоуметрии как методов оценки уровня контроля БА у детей в процессе противовоспалительной терапии.
Установлена значимость системных параметров оксидативного стресса как косвенных маркеров воспаления с позиций их потенциального применения для мониторирования течения БА, оценки уровня контроля заболевания.
Определены особенности процессов ацидификации дыхательных путей у пациентов с различным уровнем контроля БА с позиций рассмотрения их в качестве маркеров воспалительного процесса во взаимосвязи с динамикой симптомов заболевания. Дана оценка значимости определения рН конденсата выдыхаемого воздуха для диагностики уровня контроля при БА у детей.
Установлены закономерности динамики параметров вегетативного гомеостаза с позиций определения диагностической значимости данного метода для объективизации оценки уровня контроля БА у детей; впервые изучено влияние физических нагрузок различной интенсивности на динамику вариабельности сердечного ритма (ВСР) у детей с различным уровнем контроля БА.
Выявлены закономерности изменения содержания метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с различной выраженностью симптомов БА с учетом проводимой противовоспалительной терапии.
Получены новые теоретические данные о корреляционных
взаимоотношениях клинических и функциональных параметров при мониторировании симптомов БА и органоспецифических молекулярных биомаркеров воспаления у детей.
Изучена сравнительная информативность методов, предлагаемых для мониторирования астмы, для диагностики уровня контроля БА у детей.
Впервые для оценки возможностей комбинированного подхода к верификации уровня контроля БА у детей предложен и использован математический метод, основанный на вероятностных оценках теоретических пределов на основе статистических параметров отдельных методов верификации контроля.
Впервые дана фармако-экономическая оценка методов дополнительной объективной диагностики уровня контроля БА у детей, целесообразности их использования в практическом здравоохранении и предложен научно-обоснованный алгоритм оценки уровня контроля БА у детей.
Практическая значимость
Проведена комплексная многосторонняя оценка и продемонстрирована
клиническая значимость широкого ряда патогенетически обоснованных
методов исследования (спирометрии, пикфлоуметрии, определения
вариабельности бронхиальной проходимости, детекции органоспецифических маркеров воспаления) при диагностике контроля БА у детей.
Показана необходимость диагностики и оценки коморбидной патологии со стороны верхних дыхательных путей, оказывающей отягчающее влияние на течение атопической БА у детей.
Установлено преобладание бытовой и эпидермальной сенсибилизации у детей с атопической БА (суммарно у 90% пациентов), что диктует необходимость осуществления элиминационных мероприятий у этих пациентов для обеспечения достижения контроля заболевания.
Разработан алгоритм объективной оценки уровня контроля БА у детей на
основе комплексного исследования патогенетически-значимых параметров –
проходимости дыхательных путей (спирометрия, пикфлоуметрия),
вариабельности бронхиальной проходимости, биомаркеров воспаления дыхательных путей.
Определены диапазоны доверительных интервалов основных
объективных параметров (спирометрии, пикфлоуметрии, вариабельности бронхиальной проходимости, биомаркеров воспаления), характерные для уровней контроля БА
Установлена значимость функциональных методов исследования (спирографии и пикфлоуметрии) и вариабельности данных параметров для оценки уровня контроля БА у детей в условиях клинической практики.
Разработана и опубликована компьютерная программа
(), позволяющая верифицировать уровень контроля БА на основании данных объективных исследований (спирометрии и оценки вариабельности бронхиальной проходимости).
Установлена значимость органоспецифических (рН КВВ, суммарное содержание метаболитов оксида азота в КВВ) маркеров воспаления при оценке уровня контроля БА у детей.
Продемонстрирована возможность использования системных маркеров воспаления и оксидативного стресса (параметры хемилюминесценции (ХЛ) слюны) для верификации уровня контроля БА у детей.
Установлено значение параметров вегетативной регуляции (на основе вариабельности сердечного ритма) для верификации уровня контроля БА у детей.
Установлено, что процесс проведения АСИТ классическим
парентеральным методом в условиях элиминации аллергенов сопровождается
улучшением параметров контроля БА и снижением содержания
органоспецифических биомаркеров воспаления дыхательных путей у детей с БА.
Дана фармакоэкономическая оценка методов исследования для диагностики уровня контроля при БА у детей. Установлено, что с позиций фармакоэкономики стоимость единицы эффективности (т.е. удорожание
обследования, скорректированного с учетом повышения эффективности диагностики) комплексной объективной оценки уровня контроля у детей сопоставима со средней стоимостью 1-2 доз наиболее распространенных комбинированных препаратов для базисной терапии БА.
Положения, выносимые на защиту:
1. У детей с атопической БА спирографические параметры, а также
вариабельность бронхиальной проходимости в условиях современной
фармакотерапии демонстрируют более выраженные корреляционные связи со
значениями теста ACQ-5, чем со значениями теста АСТ-С. Это отражает
относительно быструю (близкую к неделе) динамику функциональных
показателей у детей с БА.
-
Комбинированные (комплексные) методы оценки уровня контроля, основанные на функциональных и биометрических подходах, превосходят по информативности изолированные методы, демонстрируя более высокий уровень статистической значимости. Фармакоэкономическая оценка демонстрирует, что комплексная оценка уровня контроля при БА у детей, являющаяся клинически более выгодной по сравнению с использованием отдельных методов диагностики контроля, требует лишь незначительного повышения материальных вложений по сравнению с исследованием отдельных параметров.
-
Комплексная оценка уровня контроля на основании измерения спирографических параметров и их вариабельности приводит к повышению доли пациентов с корректно верифицированным уровнем контроля БА с 61,5% до 80% (при теоретическом пределе в 94%). Комплексная оценка уровня контроля на основе определения суммарного содержания МОА в КВВ и спирографических параметров повышает долю пациентов с корректно верифицированным уровнем контроля с 51,3% до 77,3%.
-
рН деаэрированного аргоном КВВ является косвенным органоспецифическим маркером текущего воспаления при атопической БА, динамика данного показателя у детей с БА является достаточно быстрой (часы-дни) и отражает компенсаторные возможности респираторного тракта по поддержанию гомеостаза.
-
В условиях современной фармакотерапии наблюдается быстрая положительная динамика симптомов БА, что корректно отражается объективными параметрами контроля. Таким образом, своевременная объективная диагностика контроля позволяет оптимизировать терапию за счет возможности адекватной оценки состояния пациента.
6. Проведение АСИТ классическим методом в условиях элиминации
аэроаллергенов в сочетании с базисной фармакотерапией сопровождается
снижением содержания метаболитов оксида азота в КВВ, улучшением
функциональных показателей и улучшением характеристик контроля. Это
свидетельствует о безопасности АСИТ у пациентов с атопической БА в
указанных условиях и отражает позитивный терапевтический эффект АСИТ в комбинации с фармакотерапией при атопической БА у детей.
Апробация результатов исследования. Основные положения и
результаты диссертации доложены и обсуждены на международных,
всероссийских и региональных научных конференциях, в т.ч. на
Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения А.М.
Уголева (Санкт-Петербург, 2001); ХIV Национальном конгрессе по болезням
органов дыхания (Москва, 2004); Международном семинаре
"Высокоинтенсивные физические факторы в медицине и биологии" (Саров, 2004); ХVII Российском съезде отоларингологов России (Нижний Новгород, 2006); II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2008); III Всероссийском конгрессе по детской иммунологии и аллергологии (Москва, 2009); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); ХI Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010);
XX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010);
XXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011); XXII
Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012); IV
Всероссийской Конференции «Аллергология и иммунология для практической
педиатрии» (Москва, 2012); XXIII Национальном конгрессе по болезням
органов дыхания (Казань, 2013); V Всероссийской Конференции
«Аллергология и иммунология для практической педиатрии» (Москва, 2013).
России «Инновационные
позиции в диагностике и терапии аллергических болезней детского возраста»
(Москва, 2014), ХХII Российском национальном конгрессе "Человек и
лекарство" (Москва, 2015), XX Национальном конгрессе по болезням органов
дыхания (Москва, 2015), Y Всероссийском конгрессе по детской аллергологии
и иммунологии «Инновационные позиции в диагностике и терапии
аллергических болезней детского возраста» (Москва, 2015).
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 11.03.2016.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии ГОУ ВПО НижГМА, кафедры 19 ФГКОУ Институт ФСБ России (г. Нижний Новгород), факультета биологии ГОУ ВПО ННГУ им Н.М. Лобачевского. Методы диагностики уровня контроля БА внедрены в практическую работу соответствующих отделений ГБУЗ НО ДКГБ №1 г. Нижнего Новгорода, ГБУЗ НО «Детская городская поликлиника №39 г. Нижнего Новгорода, клиники НижГМА «Александрия». На основании полученных результатов разработана и размещена в открытом доступе компьютерная программа по объективной оценке уровня контроля БА у детей.
Личный вклад автора. Научные результаты, обобщенные в
диссертационной работе, получены самостоятельно на базе ГБУЗ НО «ДГКБ
№ 1» г. Нижнего Новгорода. Личное участие автора имеется на каждом этапе
исследования и заключается в формировании концепции научно-
исследовательской работы, обосновании актуальности, постановке цели, задач исследования; подборе пациентов, их анкетировании, обследовании, получении исходных данных, формировании на их основе компьютерных баз, а также в обработке, статистическом анализе и интерпретации результатов исследования. Написание и оформление результатов диссертационного исследования осуществлялось соискателем лично, как и представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях и конгрессах.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.08
«Педиатрия», занимающаяся изучением здоровья ребенка, а так же области
исследования согласно п. 6 внутренние болезни у детей, и паспорту
специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» - изучение
иммунитета (системы защиты организма от биологической агрессии) и его
нарушений (аллергии, иммунодефицитов, аутоиммунных процессов), а также
созданию методов диагностики, профилактики и лечения заболеваний,
связанных с нарушениями в системе иммунитета (разработка и
совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики
аллергических процессов).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 82 научные работы, в том числе 1 монография, 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикаций результатов исследования для соискателей ученой степени доктора медицинских наук, из них 7 в журналах, рецензируемых в БД Scopus и WoS.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения,
обзора литературы, описания больных и методов исследования, пяти глав
собственных исследований, заключения, выводов, практических
Клиническая характеристика больных
Среди факторов, обусловливающих недостаточный уровень контроля БА, особое место занимает феномен коморбидности, включая наличие у пациента заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП) - ринитов и синуситов, оппортунистических (хламидийной, микоплазменной) инфекций респираторного тракта, общесоматической патологии, включая гастроэзофагеальный рефлюкс. [35, 108, 248, 223] Важнейшими из внешних факторов, влияющих на достижение контроля БА, являются сохранение контакта с причинно-значимыми аллергенами, пассивное и активное курение, повышение концентрации аэрополлютантов, психо-эмоциональные нагрузки. [253]
Помимо обсуждения определения контроля БА и его градаций, активная дискуссия ведется вокруг терминов «ремиссия БА» (полная и частичная) и «обострение БА». Upham J.W. под термином «клиническая ремиссия БА» предлагает понимать состояние, характеризующееся длительным отсутствием симптомов вне фармакотерапии. [476] Другие исследователи предлагают дополнить клинические характеристики ремиссии БА условием нормализации функциональных параметров внешнего дыхания и нормализацией показателей, характеризующих бронхиальную гиперреактивность, параметры респираторного воспаления.[188]
Существует необходимость в разработке международно-признанных определений ремиссии астмы, которые могут быть использованы в качестве терапевтических целей. Спонтанная ремиссия БА является относительно распространенным событием, особенно в подростковом возрасте, чаще наблюдается у лиц мужского пола при нетяжелом течении заболевания, при отсутствии грубых нарушений со стороны функциональных параметров, ассоциирована с нормализацией иммунной функции. Ремиссия менее вероятна у пациентов с тяжелой астмой, фиксированной обструкцией дыхательных путей. Ремиссия не является излечением, так как остается риск последующего рецидива симптомов астмы. Длительную ремиссию следует рассматривать как следующий рубеж в целях терапии астмы (по сравнению с контролем заболевания). Таким образом, учитывая современное понимание понятий «контроль БА» и «ремиссия БА», клинически, функционально и патогенетически данные дефиниции схожи, основной их отличительной чертой является наличие или отсутствие текущей фармакотерапии.
Под обострением бронхиальной астмы (ассоциируется с отсутствием контроля) предлагается понимать ухудшение в клинических характеристиках пациентов с астмой по сравнению с предшествующим состоянием. Некоторые авторы предлагают понимать под обострением БА текущее ухудшение состояния по сравнению с предыдущим периодом различной степени выраженности. Общим в клинической оценке данных двух дефиниций (обострение БА и отсутствие контроля БА) является то, что и при обострении БА и при отсутствии контроля заболевания выражены симптомы астмы, что может быть клинически оценено.
На сегодняшний день отсутствуют «золотые стандарты» для оценки уровня контроля БА, данная проблема находится на пике исследований.[363, 397, 421] Отсутствие единых и надежных критериев оценки уровня контроля БА связывают с тем, что бронхиальная астма в настоящее время представляется гетерогенным заболеванием. Само определение заболевания является поликомпонентным, включает в себя описание клинических симптомов, оценку вариабельности обструкции дыхательных путей, наличие бронхиальной гиперреактивности, персистирующего хронического воспалительного процесса различной выраженности в респираторном тракте. [253, 421] Многие авторы подчеркивают также, что ни один из перечисленных компонентов не может в настоящее время рассматриваться в качестве исчерпывающего компаратора для индивидуального измерения уровня контроля БА, между данными компонентами часто не находят значимой корреляционной связи.[421, 457] Возможно, что отчасти в связи с этим, в последней редакции GINA – 2015 рекомендуется при определении контроля руководствоваться преимущественно клиническими параметрами, не опираясь на функциональные и биометрические показатели.[253]
Еще одним нерешенным вопросом является период, длительность которого достаточна для суждения о контролируемости БА. В рекомендациях GOAL это три недели, в то же время в публикациях E. Juniper рассматриваются временные интервалы длительностью в одну неделю. По мнению экспертов, составивших «An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Asthma Control and Exacerbations», клинический контроль астмы обычно оценивается за период от 1 до 4 недель.[421, 175] Очевидно, что чем продолжительнее период, за который проводится оценка, тем более долговременные процессы отражают подобные инструменты определения уровня контроля. В тоже время длительные интервалы лишают возможности оценить текущее состояние событий и своевременно изменить тактику проводимой терапии. В условиях же практической деятельности важным является иметь инструменты экспрессного мониторинга за патологическим процессом. Особенно это актуально в случаях наличия обострения БА, недостаточного уровня контроля заболевания.
Органоспецифические маркеры воспаления как критерии контроля бронхиальной астмы у детей
Имеются многочисленные свидетельства изменения антиоксидантной защиты у пациентов с астмой. [377] Однако, несмотря на большой объем исследований в данной области, до настоящего времени нет ясности в закономерностях изменения антиоксидантной и антирадикальной защиты при БА. [353] Сообщается о снижении общей антиоксидантной емкости при БА по сравнению со здоровыми.[377] Однако при этом в одних исследованиях данное снижение по сравнению со здоровыми было достоверным [419], в других имело характер тенденции. [375]
Результаты исследований ферментных систем, участвующих в антирадикальной защите, противоречивы. Сообщается о повышении общего глутатиона у пациентов с астмой, по сравнению с контролем, в крови и в лаважной жидкости. [375] В то же время различий по содержанию общего глутатиона в мокроте и клетках респираторного тракта по сравнению с контролем не выявлено.[213] Аналогичная ситуация с исследованием окисленного глутатиона.[334] В одних исследованиях выявлено его повышение у пациентов с астмой, [314] тогда как в других исследованиях различий с контролем не найдено.[213] Часть исследователей сообщает о снижении активности глутатион-перокисдазы в эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах и плазме периферической крови у пациентов с астмой по сравнению с контролем. [444, 375] В то же время другие исследователи таких изменений не выявили. [466, 500]
Активность супероксиддисмутазы в эритроцитах периферической крови, согласно результатам исследования Nadeem A. с соавторами, достоверно повышена у пациентов с астмой (вне развернутого обострения заболевания) по сравнению с контролем. Те же авторы не выявили различий в активности каталазы эритроцитов у пациентов с астмой и здоровых.[375] Имеются сообщения и о снижении активности СОД при астме, [444, 466], и об отсутствии изменений в активности данного фермента.[500] Так, например, в исследовании Comhair с соавторами продемонстрировано, что снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) ассоциировано с обструкцией, гиперреактивностью и ремоделированием ДП. [209] Данная инактивация СОД у пациентов с астмой является следствием усиления не только процессов оксидативного стресса, но и усилением синтеза активных метаболитов азота, что сопровождается усилением нитрирования тирозина в СОД. [210] Установлено, что в результате высвобождения эозинофильной пероксидазы наблюдается повышение формирования пероксинитритов при взаимодействии HOBr и оксида азота. Оксид азота в свою очередь, может быть аккумулирован в клетках в качестве S нитрозотиолов. Повышение образования пероксинитрита может истощать внутриклеточные запасы оксида азота. Это подкрепляет доказательства того, что уровни S-нитрозотиолов у астматиков достоверно снижены.[295] Кореняк Н.А. указывает на снижение активности основных антиоксидантных энзимов (супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы) у пациентов с астмой как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания, что рассматривается автором как одно из ключевых звеньев патогенеза данного заболевания. [85] Аналогичные результаты получены Галактионовой Л.П. с соавторами, выявившими у пациентов с БА в периоде ремиссии (ОФВ1 90,6±1,8%) достоверное по сравнению с контролем снижение активности СОД, ГП и каталазы в сочетании с достоверным по сравнению с контролем повышением общей прооксидантной активности. [32]
Несколько более «согласованно» представляются данные о содержании экзогенных антиоксидантов в шоковом органе при БА. Большинство исследователей сообщают о снижении содержания данных субстанций как в лаважной жидкости, так и в компонентах крови пациентов. [444, 315] Однако другие авторы различий между пациентами с астмой и контролем по содержанию данных компонентов не выявили.[500]
В настоящее время допускается, что, возможно, и не существует специфических изменений антиоксидантной системы в процессе ранней фазы аллергических реакций в респираторном тракте, однако, данные изменения могут отражать тяжесть воспалительного процесса при БА. [353] Существует также мнение, что систему антиоксидантов желательно рассматривать в связке оксиданты/антиоксиданты, обращая внимание на имеющийся дисбаланс в системе свободнорадикальное окисление – антиоксидантная защита у пациентов с БА. [377, 353, 91]
В целом анализ литературных данных не позволяет однозначно судить о потенциальной информативности отдельных параметров антирадикальной защиты в качестве предикторов контроля заболевания. По-видимому, более перспективной в этой связи представляется комплексное исследование систем оксиданты/антиоксиданты у пациентов с астмой.[377]
Хемилюминесцентный анализ как интегральный метод оценки радикального стресса. Приведенные выше литературные данные преимущественно указывают на усиление активности радикального стресса при астме и неоднозначно трактуют состояние антирадикальной защиты при данном заболевании.[288] Среди интегральных и методически доступных методов оценки радикального стресса выделяется метод хемилюминесцентного анализа. Хемилюминесценцией называется свечение, сопровождающее химические реакции. [25] При этом в биологических системах – суспензиях клеток, в биосубстратах, тканях – собственная хемилюминесценция отличается крайне низкой интенсивностью и для регистрации данного сигнала требуется его усиление, регистрируемое хемилюминометрами [26] В настоящее время считается, что свечение биосубстратов базируется, прежде всего, на реакциях трех типов: 1. Реакции с включением активных форм кислорода (в том числе генерация активных форм кислорода клетками иммунной системы). 2. Реакции, сопровождающиеся перекисным окислением липидов (изменения липидов, вызванные радикальным стрессом). 3. Реакции с участием оксида азота.
Системные маркеры воспаления у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
Было обследовано 654 пациента с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 5 до 17 лет, из них 474 мальчика (71%) и 180 девочек (29%), Средний возраст пациентов составил 12,92±2,72 лет. Из них у 366 детей (56,0%) была диагностирована легкая БА (интермиттирующая и персистирующая), у 253 пациента (38,7%) бронхиальная астма средней тяжести и у 35 детей (5,3%) тяжелая бронхиальная астма. Верификация диагноза проводилась в соответствии рекомендациями Научно-практической программы "Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика" (1-4 издания) с учетом положений «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» пересмотров 2002-2014 гг.
Клиническая картина заболевания в целом была типична для рассматриваемой патологии. Как правило, пациентов и их родителей беспокоили повторные преходящие эпизоды затрудненного дыхания, включая экспираторную одышку, «стеснение» в груди, кашель, от навязчивого сухого до влажного, в том числе с трудно-отделяемой мокротой. Симптоматика могла иметь вариабельность в течение суток с ухудшением в ночные и ранние утренние часы. Триггерами симптомов и обострения заболевания выступали преимущественно ОРВИ, холодный воздух, физическая нагрузка, смех, контакт с причинно-значимыми аллергенами. Периоды обострения заболевания характеризовались соответствующими нарушениями самочувствия, - как правило, одышкой различной выраженности, раздражающим кашлем, аускультативно – удлинением выдоха, полифоническими хрипами, включая свистящие. Функциональное исследование, как правило, позволяло подтвердить наличие бронхиальной обструкции и продемонстрировать ее обратимость.
Среди пациентов, обследованных в процессе госпитализации, отсутствие контроля бронхиальной астмы (диагноз клинически) или обострение заболевания из числа обследованных было диагностировано у 402 пациентов, неполный контроль у 83 пациентов и у 92 пациентов имел место полный контроль бронхиальной астмы или ремиссия заболевания (пациенты в периоде ремиссии находились на стационарном лечении преимущественно в связи с проведением АСИТ). Терапия пациентов соответствовала периоду заболевания (уровню контроля), степени тяжести бронхиальной астмы и тяжести обострения (при его наличии), а также с учетом сопутствующей соматической патологии. Фармакотерапия периода обострения проводилась в соответствии с имеющимися рекомендациями и включала как ингаляционную терапию (бета-2-агонисты, М-холинолитики, ИГКС, муколитические препараты) с использованием различных систем доставок (дозированные аэрозоли, небулайзеры), так и системное введение лекарственных средств. [6, 36, 58, 104, 106, 109, 121, 166, 252] У части детей с недостаточным уровнем контроля бронхиальной астмы, имевших клинические и лабораторные признаки хламидийной или микоплазменной инфекции респираторного тракта, в комплекс терапии были включены антибактериальные препараты группы макролидов.[273]
Обращала на себя внимание коморбидность бронхиальной астмы с другими вариантами соматической патологии. Так у 17% пациентов (111/654) на момент обследования имели место проявления атопического дерматита, включая минимальные, - в виде сухости кожи. Наибольшую долю сопутствующих заболеваний составляла патология верхних дыхательных путей (ВДП), в частности аллергический ринит (АР). В составе клинического диагноза в историях болезни он фигурировал у 94% пациентов. Помимо АР у 10,88 % пациентов в качестве сопутствующей патологии был указан острый двусторонний бактериальный синусит. В связи с высокой долей пациентов, имеющих сочетание бронхиальной астмы и патологии ВДП, данный аспект был исследован более подробно. Состояние верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой
Одним из факторов, влияющих на нестабильность течения астмы, является сочетание ее с другими патологическими состояниями.[252, 108] Наибольший удельный вес среди них имеют заболевания ВДП, включая аллергический ринит и аллергический риносинусит. [14, 183, 200, 221, 223, 248, 252, 434, 483] Сочетание данных заболеваний с БА оценивается с позиций «единые дыхательные пути – единая болезнь». [267] Патогенетической их основой признается персистирующее аллергическое воспаление, локализующееся преимущественно в слизистой оболочке носа и параназальных синусов. Данные по частоте коморбидности БА и АР противоречивы, - от 30% [221] до 98,9 % случаев [453]. Это диктует необходимость дополнительного изучения проблемы АР у детей с астмой. Мнения о влиянии купирования симптомов АР на течение и уровень контроля БА также неоднозначны. Отмечается как положительный эффект терапии АР на течение астмы, так и отсутствие улучшения контроля течения БА на фоне лечения АР.[176, 336] Применение топических и системных противовоспалительных препаратов у пациентов с АР в ряде случаев сопровождается сохранением назальной обструкции, что требует дополнительного систематического изучения. Однако комплексной оценке заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей с БА посвящены единичные исследования. [156, 473]
С целью изучения структуры патологии ВДП обследовано 240 детей с атопической БА различной степени тяжести, имевших жалобы на нарушение носового дыхания. Из них 175 мальчиков и 65 девочек. У 35 пациентов имела место БА тяжелого течения, у 105 - астма средней степени тяжести и у 100 детей - легкая форма БА (интермиттирующая и персистирующая), мальчиков 175, девочек 65. Группу сравнения составили 70 детей, не имеющих респираторной и аллергологической патологии (пациенты отделений травматологии, нефрологии и гастроэнтерологии ДГКБ№1 г Нижнего Новгорода). Наряду со стандартным обследованием всем детям проводилось цитологическое исследование носового секрета, по показаниям – бактериологическое исследование отделяемого носовой полости, рентгенография придаточных пазух носа. Исследование ВДП помимо стандартного осмотра ЛОР-органов включало видеоэндоскопическое обследование полости носа и носоглотки с применением эндоскопической техники («Кarl Storz», «Atmos», Германия) и ультразвуковое исследование верхнечелюстных параназальных синусов («Acuson Antares», Siemens, Германия).
Вегетативная регуляция у детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы
Среди потенциальных маркеров воспаления дыхательных путей при БА особое место занимают оксид азота (NO) и продукты его метаболизма, содержание которых в выдыхаемом воздухе отражает особенности воспалительного процесса в дыхательных путях пациентов с астмой.[38, 391, 76, 246] Многие авторы указывают на целесообразность мониторинга оксида азота в выдыхаемом воздухе для объективизации диагностики уровня контроля БА.[170, 346] Однако не все исследователи признают значение детекции оксида азота, изученной в настоящее время широко и детально, для менеджмента БА. [218, 300, 355] Определению стабильных метаболитов оксида азота (МОА) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) у пациентов с астмой с учетом контроля заболевания посвящены единичные работы, данные вопросы исследованы лишь фрагментарно. [81, 420, 62]
Для установления закономерностей изменения суммарного содержания метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с различным уровнем контроля БА обследовано 243 пациента с преимущественно атопическим генезом заболевания. У 116 детей данные исследования выполнены в динамике, в процессе преимущественно стационарного лечения (всего 345 исследований).
Часть обследованных детей не получали терапии ингаляционными (и/или системными) глюкокортикостероидами – пациенты (первая группа, исследований). В частности, 44 исследования выполнено у пациентов, не получавших в период обследования медикаментозной терапии. Среди них дети с интермиттирующей БА вне обострения заболевания, пациенты, самостоятельно прервавшие медикаментозную базисную терапию вследствие недостаточной комплаентности, дети с впервые выявленной бронхиальной астмой до назначения базисной терапии. 46 исследований проведено у пациентов, не получавших базисной терапии, но на фоне проведения АСИТ в сочетании с приемом антигистаминных препаратов; 57 исследований - у пациентов на фоне приема бронхолитиков (бета-2-агонисты, м холинолитики) в сочетании с муколитической терапией в различных комбинациях в связи с обострением БА, 71 исследование выполнено у пациентов, получавших базисную терапию с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (преимущественно монтелукаст натрия).
Другие пациенты (вторая группа, 127 исследований) получали комплексную терапию с включением ингаляционных глюкокортикостероидов, некоторые из них по поводу купирования обострения бронхиальной астмы получали и системные глюкокортикостероиды коротким курсом парентерально. Между значениями ACQ-5 и содержанием метаболитов оксида азота в КВВ установлены статистически-значимые корреляционные связи, уровень корреляции возрастает при разделении пациентов на группы с учетом терапии: (1) не получающих ИГКС и (2) получающих ИГКС (Таблица 5.2.1).
У пациентов с достигнутым контролем симптомов БА (ACQ-5 менее 0,75) суммарное содержание МОА в КВВ близко к уровню нормальных значений – 6,41±2,33 мкмоль/л (при норме до 6,5 мкмоль/л). Это статистически значимо ниже, чем у пациентов с частичным уровнем контроля симптомов БА (ACQ-5 от 0,75 до 1,5) и с отсутствием контроля (ACQ-5 более 1,5), р 0.0001. У пациентов с частичным уровнем контроля и с отсутствием контроля симптомов БА отмечается повышение данного показателя в среднем до 8,40±2,59 мкмоль/л и 8,47±2,77 мкмоль/л соответственно, значения близки между собой, р=0,85.
Известно, что метаболизм оксида азота у пациентов с астмой во многом зависит от особенностей проводимой противовоспалительной терапии, в частности, от применения глюкокортикостероидов. Под влиянием терапии глюкокортикостероидами уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и его метаболитов в конденсате выдыхаемого воздуха снижается не только из-за редукции воспалительных процессов в респираторном тракте, но и вследствие прямого ингибирующего их влияния на iNOS. [455, 81, 372, 281, 318, 114] В связи с этим при анализе полученных данных был учтен характер проводимой терапии и выделены: а) группа пациентов, в момент обследования которых в терапии заболевания глюкокортикостероиды использованы не были («стероид-наивные пациенты»), и б) группа пациентов, в терапии которых использованы ингаляционные глюкокортикостероиды, у части пациентов в сочетании с системными (парентерально-вводимыми) ГКС. Представленные в Таблице 5.2.3.результаты свидетельствуют, что у пациентов со сходной выраженностью клинических симптомов, оцененных по шкале ACQ-5, но получающих различные варианты терапии (без ГКС и с включением ГКС), имеются достоверные различия в содержании метаболитов оксида азота в КВВ. При всех значениях уровня контроля, диагностированного с использованием шкалы ACQ-5, содержание МОА в КВВ у у «стероид-наивных» пациентов достоверно выше, чем у пациентов, получающих терапию с включением ГКС.
Полученные закономерности согласуются с имеющимися литературными данными, свидетельствующими о том, что метаболизм оксида азота под влиянием терапии глюкокортикостероидами в значительной степени редуцируется. Таким образом, при сопоставлении уровней метаболитов оксида азота у пациентов с бронхиальной астмой учет характера проводимой терапии является обязательным.