Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени у детей
1.2. Патогенетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени у детей
Значение кишечной микрофлоры жировой болезни печени у детей
Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
Перечень методов клинического, лабораторного инструментального обследования детей
Общая характеристика пациентов
2.2.1. Обязательный комплекс диагностических методов
2.2.2. Методы клинико – анамнестического обследования
2.2.3. Методы лабораторного и инструментального исследования печени, билиарной системы и поджелудочной железы
2.3. Психологическое тестирование
2.3.1. Шкала тревожности Спилбергера – Ханина .
2.3.4. Социальная адаптированность
Исследование качества жизни
2.3.2. Тест Цунга .
2.3.3. Пищевое поведение 17
2.5. Методы статистического анализа полученных данных 44
ГЛАВА 3. Характеристика особенностей индивидуального развития, психосоциальных и семейных факторов, влияющих на формирование метаболических нарушений, состояние печени и билиарного тракта у детей с избытком массы тела и ожирением 46
3.1. Особенности раннего развития детей с избытком массы тела и ожирением 46
3.2. Характеристика особенностей питания в различные возрастные периоды, пищевого поведения и физической активности детей избытком массы тела и ожирением 51
3.3. Особенности семейного анамнеза 55
3.4. Характеристика психологических и социально-семейных особенностей детей с избытком массы тела и ожирением 3.4.1. Личностная и реактивная тревожность детей с избытком массы тела и ожирением 57
3.4.2. Выраженность депрессии у детей с избытком массы тела и ожирением 58
3.4.3. Социальная адаптированность и вегетативная устойчивость детей с избытком массы тела и ожирением 59
3.5. Выявление факторов, предрасполагающих к развитию стеатоза печени и патологии билиарной системы на основании
факторного анализа
ГЛАВА 4. Клинические и лабараторно инструментальные характерстики состояния печени, билиарной системы, верхних отделов пищевпрительного тракта у детей с избытком массы тела и ожирением, оценка качества жизни 65
4.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов 65
4.1.1. Оценка характера жалоб 65
4.1.2. Особенности клинических проявлений
4.2. Характеристика данных, полученных при сонографическом исследовании печени, билиарной системы и поджелудочной железы у детей с избытком массы тела и ожирением 71
4.3. Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта
по данным эндоскопического исследования 75
4.4. Лабораторные характеристики функционального состояния печени и билиарной системы 76
4.5. Характеристика состояния кишечной микрофлоры у детей с избытком массы тела и ожирением 80
4.6. Состояние метаболизма детей избыточной массой тела и ожирением
4.6.1. Проявления метаболического синдрома у детей с избытком массы тела и ожирением 81
4.6.2. Состояние липидного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением 82
4.6.3. Состояние углеводного обмена у детей с избытком массы тела и ожирением 84
4.7. Качество жизни у детей с избытком массы тела и ожирением 85
ГЛАВА 5. Использование пребиотиков для оптимизации терапии нажбп у детей с избытком массы тела
5.1. Динамика клинических проявлений у детей с избытком массы тела на фоне дифференцированной терапии 89
5.2. Состояние печени, билиарного тракта и поджелудочной железы на фоне терапии 93
5.3. Динамика лабораторных показателей у детей с избытком массы тела на фоне проведенного лечения 95
5.4. Состояние микрофлоры кишечника у детей с избытком массы тела после проведенного лечения 99
5.5. Динамика личностных характеристик и особенности эмоционального реагирования у детей с избытком массы тела на фоне терапии
5.5.1. Особенности эмоционального реагирования после лечения 101
5.5.2. Выраженность показателей по шкале депрессии до и после лечения 103
5.6. Изменение качества жизни у детей с избытком массы тела
на фоне проведенного лечения 105
Заключение 107
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список литературы .
- Патогенетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени у детей
- Методы лабораторного и инструментального исследования печени, билиарной системы и поджелудочной железы
- Характеристика особенностей питания в различные возрастные периоды, пищевого поведения и физической активности детей избытком массы тела и ожирением
- Характеристика данных, полученных при сонографическом исследовании печени, билиарной системы и поджелудочной железы у детей с избытком массы тела и ожирением
Патогенетические аспекты формирования неалкогольной жировой болезни печени у детей
НАЖБП или жировой гепатоз в настоящее время рассматривается как наиболее распространенная во всём мире неинфекционная патология печени, выявляющаяся у детей любого возраста, с наиболее ранним описанием гистологических проявлений у пациентов с трёхлетнего возраста [138]. Существуют определенные сложности в оценке истинной распространенности НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, что связано с отсутствием характерных клинических симптомов и изменений лабораторных показателей [40, 41]. Инструментальные методы (УЗИ) могут считаться чувствительными только при стеатозе не менее 1/3 печени. С учетом трудностей в диагностике, выявляемость НАЖБП оценивается от 20% до 30% среди взрослого населения в развивающихся странах [85, 91, 116, 170, 171, 174], порядка 50% среди пациентов с диабетом и около 80% у пациентов с ожирением и морбидным ожирением [125, 151, 166]. Сходные цифры по распространенности НАЖБП представлены в Западной Европе - 20-30%, порядка 15% в странах Азии и около 10% в Саудовской Аравии [105, 167]. В отдельных странах, в частности Бразилии, распространенность НАЖБП превысила 50% уровень и составила 53,4%. При этом у 89% пациентов с НАЖБП отсутствовали какие-либо симптомы. Углубленное обследование показало, что изолированный стеатоз определялся в 42% случаев, стеатогепатит – в 58% случаев, фиброз - 27%, цирроз - 15,4% случаев и гепатоциллюлярная карцинома – 0,7% [149]. В Российской Федерации в 2007 году было проведено многоцентровое рандомизированное проспективное исследование (наблюдение DIREG _L_01903), включившее 30787 пациентов. На основании комплекса обследования – НАЖБП была установлена в 26,1% случаев [17].
В педиатрической популяции, на основании данных различных исследований (учитывающих уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и данные УЗИ) выявляемость НАЖБП колеблется от 2,6 – 7,1% [160]. С учетом данных аутопсий печени (Schwimmer J.B., McGreal N. и соавт. 2005), выполненных у детей 2-19 лет, частота гистологически доказанного НАЖБП составляет 9,6% [107, 113], при этом число пациентов увеличивается с возрастом - от 0,7% у детей 2-4 лет до 17,3% у детей 15-19 лет [168]. Распространенность неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) значительно меньше, чем НАЖБП и встречается, по данным B. Newschwanderetri, у 2% от общей популяции [148]. Результаты исследования NHANES (1999-2004гг.), оценивавшего частоту выявления у детей подросткового возраста повышенного уровня АЛТ – суррогатного маркера НАЖБП при отсутствии других причин заболеваний печени – составила 8% у американских подростков в возрасте 12 – 19 лет [108]. НАЖБП в различных популяционных исследованиях более часто выявлялась у мальчиков, чем у девочек [113, 117, 153], чаще у детей в подростковом возрасте, чем у детей младшего возраста (Schwimmer JB, Deutsch 2006), что можно связать с повышенной активностью половых гормонов и развитием ИР в периоде пубертата.
Показана тесная взаимосвязь выявляемости ожирения и НАЖБП: проявления стеатоза определяются примерно у 2/3 (70%) пациентов с ожирением и только в 35% случаев у пациентов с нормальной массой тела; признаки стеатогепатита выявлены у 18,5% пациентов с ожирением и в 2,7% случаев у пациентов с нормальной массой тела [198]. Кроме того, частота выявления фиброза (до 25%) и цирроза (от 1-2%) на фоне ожирения значимо выше, чем без такового [83].
Исследования, проведенные в Европе [126, 127, 164], Азии [112, 169, 178, 184] и Америке [168] оценивают распространенность НАЖБП среди детей с избыточной массой тела и ожирением от 24 до 77%: около 20% случаев в США [181], у 44% детей в Италии [164] и у 74% детей в Китае [112]. Частота выявляемости НАЖБП и НАСГ имеет выраженную взаимосвязь со степенью ожирения. Исследования пациентов с тяжёлым ожирением (ИМТ 35кг/м2) показывают, что НАЖБП присутствовала в 91%, тогда как НАСГ – в 37% случаев [132]. В тоже время исследование посмертных биопсий печени выявило наличие признаков НАСГ у 3% людей без ожирения, у 19% с ожирением и у 51% с морбидным ожирением [198]. В Римском обзоре (2008г.) [138] и результатах исследовании в Сан-Диего (2005г.) [113] с использованием повторных биопсий особенно тревожно выглядят данные об увеличении числа детей с НАСГ, который был диагностирован у 84% и 68% пациентов с НАЖБП и ожирением соответственно. На этом фоне закономерно ожидается увеличение числа детей с НАЖБП-ассоциированными циррозами [152], МС, составивших у подростков с избыточной массой тела в Китае 35,2% [89].
Принимая во внимание взаимосвязь НАЖБП и ожирения с драматическим ростом показателей последнего среди детей 5-19 лет во всем мире, охватившим более 15% детского населения (Gupta N, Shah P et al., 2013), очевидно, что детской популяции грозит эпидемия НАЖБП и сопутствующих состояний, определяющих заболеваемость и смертность во взрослом периоде жизни [89].
Развитие НАЖБП непосредственно взаимосвязано с ожирением, ИР, АГ, дислипидемией и, в настоящее время, расценивается как печеночная манифестация МС [118]. При ожирении печень и билиарная система являются как органами-мишенями патологического процесса, так и принимают активное участие в формировании и утяжелении последующих метаболических нарушений. Это связано с ролью печени в регуляции жирового и углеводного обменов. Печень участвует в регуляции углеводного обмена, поддерживая баланс между процессами гликогенолиза и глюконеогенеза, при отсутствии ИР [2, 37]. Как важный орган липогенеза печень отвечает за основные этапы липидного метаболизма, включая синтез, разрушение и упаковку липидных молекул, выполняя ведущую роль в поддержании гомеостаза холестерина, секретируя его в кровь как компонент липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в жёлчь [4, 26, 53, 54]. Нарушение функции печени являются ключевым фактором, приводящим к развитию и прогрессированию нарушений холестеринового обмена с изменением липидного спектра крови [19, 46, 54, 115]. В последующем на фоне гиперхолестеринемии, повышенной секреции свободного холестерина в жёлчь может отмечаться отложение его компонентов в стенке жёлчного пузыря (ЖП) с развитием еще одного заболевания-спутника ожирения - холестероза ЖП [38].
В случае ожирения отмечается нарушение гормональной регуляции с развитием дисбаланса между уровнем адипоцитокинов с повышением концентрации провоспалительных компонентов (лептина и резистина) и снижением уровня противовоспалительного гормона - адипонектина. В результате развивается гиперинсулинемия, ИР, дислипидемия и хронический воспалительный процесс с повышенным уровнем интерлейкинов (ИЛ)-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли (ФНО) [20].
На основании ряда исследований (Kotronen A. и соавт., 2008; Kimura Y. и соавт., 2011; Gupta N. и соавт., 2013) показаны возможные патогенетические механизмы повреждения печени при ожирении и МС, а так же роль состояния печени в возникновении и прогрессировании МС [7, 29, 89, 119, 162]. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, нарушению утилизации глюкозы в гепатоцитах, что способствует повышению резистентности тканей к инсулину с развитием гипергликемии [21]. В условиях ИР печень перенасыщается липидами и синтезирует большое количество ЛПОНП, которые быстро модифицируются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действием свободных радикалов, являются ведущим фактором развития атеросклероза [38, 52, 55].
Повреждение печени на фоне ожирения рассматривается с позиций развития двух последовательных «ударов» (Звенигородская Л.А., 2009; Albano E. и соавт., 2005; Begriche K. и соавт., 2006) [20, 65, 115, 142]. Инициатором повреждения непосредственно является ИР (первый 1 удар). ИР липолиза избыточное поступление СЖК в печень c последующей повышенной продукцией и накоплением триглицеридов (ТГ) с развитием стеатоза [84]. Второй удар связывают с развитием оксидативного стресса вследствие избыточной активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукции провоспалительных цитокинов, адипокинов и митохондриальной дисфункции [68, 72]. Закономерным итогом является усугубление повреждения печени, развитие воспаления и фиброза. Ряд исследований подчеркивает роль оксидативного стресса в качестве триггера прогрессирования стеатогепатоза до стеатогепатита за счёт активации ПОЛ, индукции образования цитокинов и Fas-лигандов [115, 142]. Благодаря усилению ПОЛ, индукции синтеза ряда цитокинов, таких как ФНО-, трансформирующий фактор роста бета (TGF-), ИЛ-8, происходит гибель гепатоцитов с повышением синтеза коллагена и развитием фиброза. Fas- лиганд мембранный рецептор, экспрессируемый гепатоцитами, способствует взаимодействию гепатоцита с другими Fas-лигандами и может быть причиной их парциальной гибели [141]. Кроме того, активация ПОЛ приводит к истощению ферментных систем, участвующих в антиоксидантной защите, повышая чувствительность печени к любым повреждениям [181]. В свою очередь, патологический процесс в печени является одним из основных факторов, усугубляющих ИР, нарушения липидного обмена с развитием атерогенной дислипидемии, замыкая патологический круг при ожирении.
Методы лабораторного и инструментального исследования печени, билиарной системы и поджелудочной железы
Биохимическое исследование крови. Определялись следующие показатели: уровень общего белка сыворотки крови и его фракций, мочевины, креатинина, билирубина и его фракций, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), гамм-глутамилтранспептидазы (ГГТП), амилазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), мочевой кислоты, глюкозы сыворотки крови при помощи унифицированных стандартных методик автоаналитическим методом по "Technicon".
Углеводный обмен оценивался по показателям концентрации глюкозы венозной крови натощак, уровня инсулина в плазме крови натощак (хемилюминесцентный иммунный анализ, референтные значения 2,7-10,4 мкЕд/мл), содержанию С–пептида (хемилюминесцентный иммунный анализ, референтные значения 0,5-3,2 нг/мл). Всем больным после ночного голодания проводили стандартный 2-часовой ГТТ, оральная нагрузка глюкозой составила 1,75 г/кг (не более 75 г). Уровень глюкозы определяли натощак, а также каждые 30 мин в течение последующих 2 ч исследования. Нарушения толерантности к глюкозе диагностировали согласно рекомендациям ADF (American Diabetes Association) 2008 г. [45, 163, 180, 183].
Для определения наличия и степени выраженности ИР применялись структурные математические модели с вычислением ряда индексов: 1. Уровень базальной инсулинемии. За гиперинсулинемию принимали значения инсулина более 10,4 мкЕд/мл натощак [96]; 2. Индекс HOMA-IR (Ноmeostasis Мodel Аssessment - HOMA модель оценки гомеостаза для ИР) вычислялся по формуле: HOMA- ИР= инсулин натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) 22,5 Нормальный показатель НОМА-ИР не превышает 2,77. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность тканей к инсулину и выше ИР; 3. Индекс Саrо (гликемический индекс) определялся как отношение глюкозы (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (мкЕд/мл). Нормальные значения индекса Caro - более 0,33. Снижение показателей менее 0,33 расценивалось как ИР. 2.2.3.4. Оценку состояния липидного обмена в сыворотке крови проводили на основании следующих показателей: содержания общего холестерина (ОХ), ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, уровня B–липопротеидов (ЛП), коэффициента атерогенности (КА) [146]. Кровь для исследования брали из локтевой вены натощак спустя 12 ч после приёма пищи. При анализе данных использовали нормативные Европейские рекомендации по профилактике ССЗ в клинической практике III пересмотра от 2003г. [18]: ОХ 5,0 ммоль/л; ЛПНП 3,0 ммоль/л; ЛПВП 1,0 ммоль/л; ТГ 1,77 ммоль/л; B–ЛП 1,92-4,79 ммоль/л; КА 3,0. Расчет КА проводился по формуле: КА = Общий холестерин - холестерин ЛПВП/холестерин ЛПВП. При значениях КА менее 3,0 – низкая вероятность развития атеросклероза, в пределах 3,0 - 4,0 - умеренный риск развития атеросклероза, больше 4,0 - высокий риск развития атеросклероза.
Исследование кала на дисбактериоз проводилось согласно стандартной методике посева фекалий на бактериологические среды. Для выделения микроорганизмов (аэробных и анаэробных бактерий, грибов) использовалась тест-система La Chema фирмы Pliva (Брно, Чехия). Подсчет количества каждого вида микроорганизмов в толстой кишке в 1 грамме материала проводили по формуле: M = N 10n+1, где M – число микроорганизмов в 1 г, N – количество выросших колоний в чашке, n – степень разведения материала.
Наличие и выраженность дисбактериоза оценивалось в соответствии с отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», приказ Минздрава РФ №231 от 9 июня 2003г. Определение кандидозного дисбиоза проводилось на основании выявления роста Candida spp. свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала (Шевяков М.А., 2004) [77].
Наличие хеликобактерной инфекции устанавливалось с помощью дыхательного «Хелик-теста», биопсийного «Хелпил-теста» и выявления антител к возбудителю в соответствии со «Стандартами (протоколами) диагностики и лечения болезней органов пищеварения Министерства здравоохранения РФ, 1998 г.». Серологическая диагностика НР-инфекции проводилась методом иммуноферментного анализа (ИФА) с выявлением IgG к антигенам микроба в сыворотке крови. Для проведения Хелпил-теста использовали аналогичный тест производства ООО «Синтана-СМ» (Дмитриенко М.А., Корниенко Е.А., Милейко В.А., 1997) [30, 36, 73], являющийся разновидностью уреазного теста. Для оценки уреазной активности биоптат помещали на тест-билет и в течение 3 минут регистрировали появление индикационного пятна. Если время появления синего пятна меньше 1 минуты - уровень инфицированности НР расценивался как высокий (НР «++»), меньше трех минут - умеренный (НР «+»). После трехминутной экспозиции оценку прекращали.
Определение НР-инфекции с помощью Хелик-теста. Тест основан на кинетической оценке определения концентрации аммиака в выдыхаемом воздухе после приёма порции мочевины (500мг) обычного изотопного состава. Результат оценивается путем сравнения исходной (С1) и нагрузочной после приёма мочевины (С2) концентраций аммиака и их разности (С) [36, 73].
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства всем детям проводилось одним квалифицированным специалистом на аппарате фирмы Siemens, Sonolina SL-1 по общепринятым методикам с использованием линейного датчика 3,5 MHz. Подобный подход позволял минимизировать влияние человеческого фактора на вариабельность результатов. При выполнении исследования оценивались эхоструктура, эхогенность и основные размеры печени и ПЖ. Определялись форма, размеры, толщина стенки, однородность содержимого ЖП. Диагноз НАЖБП устанавливался на основании ультразвуковых критериев, которые включали: компактное расположение эхосигналов, повышение эхогенности – картина «яркой печени», наличие контраста между гепаторенальным эхосигналом, обеднение сосудистого рисунка, затухание УЗ -синнала [4, 29, 92]. Стеатоз ПЖ диагностировался на основании следующих ультразвуковых критериев: повышения эхогенности ПЖ, наличие гиперэхогенных включений и преобладания эхогенности ПЖ над эхогенностью почек [81, 134, 185].
Двигательная функция ЖП оценивалась на основании определения объёма ЖП натощак и каждую минуту в течение 10 минут после жёлчегонного завтрака («Хофитол» – 5 мл). Количество выделенной жёлчи определялось по разнице объёмов V = Vmax (максимального) – Vmin (минимального), объёмный расход жёлчи (Q) рассчитывался по формуле: Q = V/t, где V – количество выделенной жёлчи, t – время её выделения. Нормальные показатели Q составляют от 0,1 до 0,24, Q 0,13 соответствует гипомоторной и Q 0,24 - гипермоторной дискинезии [60].
Это методика включает 40 утверждений, позволяющих оценить реактивную (ситуационную) тревожность (РТ) и личностную тревожность (ЛТ) [1, 58]. Полученные оценки суммой до 30 баллов свидетельствовали о низкой тревожности, 31-45 – умеренной, 46 и более – высокой тревожности. Состояние уровня тревожности (реактивной и личностной) оценивалось в динамике до и после лечения.
Характеристика особенностей питания в различные возрастные периоды, пищевого поведения и физической активности детей избытком массы тела и ожирением
При оценке характера осложнений течения беременности по триместрам выявлено, что у матерей детей с ожирением в I триместре значимо чаще, по сравнению с матерями детей с избытком массы тела и нормальной массой тела, выявлялись отёчный синдром (13,3% против 3,3%/2 и 3,3%/1 - ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 -1,6 [1,1; 1,7], р=0,045, ОШ, 95% ДИ ОШ1,3 - 0,9 [1,1; 1,3], р=0,98, ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 1,6 [1,1; 1,7], р=0,04) и повышение АД (13,3%/8 против 3,3%/2, в группе сравнения данное осложнение отсутствовало, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 -1,6 [1,1; 1,7], р=0,045); во II триместре – рвота (76,6%/46 против 16,7%/10 и 6,7%/2, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 0,1 [0,077–0,52], р=0,001; ОШ, 95% ДИ ОШ1,3- 0,68 [1-1,53], р=0,18; ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 0,23 [0,077–0,52], р=0,0001) и отёчный синдром (33,3%/20 против 16,7%/10 и 6,7%/2, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 2,4 [0,85– 5,59], р=0,045; ОШ, 95% ДИ ОШ1,3 0,9 [1,1; 1,3], р=0,18; ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 0,17 [0,084–0,48] р=0,006); в III триместре – отёчный синдром (60%/36 против 40%/24 и 20%/6, ОШ, 95% ДИ ОШ 1,2 1,6 [1,1; 1,7],p=0,03; ОШ, 95% ДИ ОШ1,3 0,9 [0,97–2,49], р=0,06, ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 1,5 [1,3; 2,0], р=0,0006) и изменения в анализах мочи в виде протеинурии (33,3%/20 против 16,7%/10, у матерей детей группы сравнения протеинурии не выявлено ОШ, 95% ДИ ОШ 1,6 [1,1; 1,7], р=0,045). Анализ данных, представленных в таблице 4, свидетельствует, что у матерей детей с избытком массы тела и ожирением, беременность имела достоверно чаще осложненное течение (66,7% и 76,7% против 26,7% в группе сравнения, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 1,2 [1,1; 1,7], р=0,23; ОШ, 95% ДИ ОШ1,3 1,4 [1,1; 2,0], р=0,0006; ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 р=0,0001). Указанная тенденция касалась всех трёх триместров беременностей, при этом наиболее частым неблагоприятным осложнением на протяжении всей беременности являлась угроза невынашивания. В тоже время у матерей детей с ожирением значимо чаще наступали преждевременные роды на сроке 35-37 недель. Среди патологии интранатального периода в исследуемых группах статистически чаще встречалась слабость родовой деятельности в отличие от группы сравнения. Необходимость стимуляции родовой деятельности значимо чаще выявлялась в группе детей с ожирением, по сравнению с детьми других групп.
Обращает на себя внимание то, что асфиксия в родах, значимо чаще выявлялась в группе детей с избытком массы тела и ожирением, и не была зафиксирована в группе здоровых школьников (р1,2=0,23, р1,3=0,003, р2,3=0,0003).
Родовые травмы, как следствие осложненного течения родов, достоверно чаще выявлялись в группе детей с ожирением по сравнению с детьми с избытком массы тела (р 0,01), при этом в группе детей с ожирением чаще диагностировались кефалогематомы (13,3%, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 1,03 [0,95-1,3], р=0,005), тогда как кровоизлияние в головной мозг встречалось одинаково редко в обеих группах - 3,3% в I группе и 6,7% во II группе (ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 0,85 [0,97-1,43], р=0,32). Оценка по шкале Апгар при рождении у детей с избытком массы тела и в группе сравнения была выше, чем в группе детей с ожирением (7,93±0,4 баллов в I группе, 8,02±0,5 баллов в 3 группе против 7,6±0,7 баллов в группе детей с ожирением, р1,2=0,002, р1,3=0,36, р2,3=0,004).
Полученные данные об особенностях течения внутриутробного и интранатального периодов (осложнения всех трёх триместров беременности в виде отёков, повышения давления, преждевременные роды на сроке 35,9±5,3 недель с частыми родовыми травмами, признаками внутриутробной гипоксии с оценкой по шкале Апгар 7,6±0,7 баллов) с позиции программирования метаболических нарушений, у детей с ожирением и, в меньшей степени, с избытком массы тела, предрасполагают к формированию дефицитного фенотипа с преждевременным развитием нарушения толерантности к глюкозе [78, 136]. В тоже время хроническая внутриутробная гипоксия у большей части детей исследуемых групп, вследствие вышеперечисленных факторов, может приводить к нарушению развития диэнцефальных структур мозга, участвующих в формировании гипоталамо-гипофизарной-надпочечниковой оси с вовлечением вегетативной и энтеральной нервной систем [51]. Это приводит к развитию дисрегуляторного фенотипа со слабостью регуляторных механизмов, дисбалансом нейромедиаторов (энкефалины, серотонин, холецистокинин и др.), влияющим на регуляцию работы ЖКТ.
По данным родительской анкеты, диагноз перинатальной энцефалопатии (гипоксически–ишемического генеза), требующей медикаментозной коррекции, достоверно чаще присутствовал в группе детей с ожирением (76,7%/46 против 56,7%/34 в группе детей с избытком массы тела и 26,7%/8 в группе сравнения, ОШ, 95% ДИ ОШ1,2 1,4 [1,32-1,64], р=0,02, ОШ, 95% ДИ ОШ1,3 0,98 [0,83-1,43], р=0,009, ОШ, 95% ДИ ОШ2,3 0,84 [0,77-1,1], р=0,0001).
Физическое развитие исследуемых групп детей в различные периоды жизни характеризовалось следующими особенностями. Вес при рождении у детей I группы и группы сравнения практически не различался - 3235±481,1г и 3300±463,03г соответственно (р1,3=0,54), тогда как во II группе у 20% детей отмечался низкий вес при рождении – 2650±536,27г, а у остальных новорожденных - был существенно выше (4420±783,9г) по сравнению с детьми других исследуемых групп (р1,2=0,001, р2,3=0,001). Достоверного различия в росте при рождении у детей исследуемых групп и в группе сравнения не получено.
При оценке физического развития в первые два года жизни выявлено, что в группе детей с ожирением в 20% случаев имел место дефицит массы тела I степени (за счёт детей, родившихся преждевременно), против 6,6% в группе детей с избытком массы тела - ОШ, 95% ДИ ОШ 0,8 [0,75-1,15] (р=0,0001).
Характеристика данных, полученных при сонографическом исследовании печени, билиарной системы и поджелудочной железы у детей с избытком массы тела и ожирением
Нарушения моторной функции ЖП более чем у трети детей – в 40%/24 (95% ДИ 30,68-49,32) случаев в I группе и в 38,3%/23 (95% ДИ 28,98-47,62) случаев во II группе сопровождались сладж-синдромом (р=0,82) - начальной стадии жёлчнокаменной болезни на фоне нарушения липидного обмена. Уплотнение стенки ЖП в два раза чаще выявлялось у детей с ожирением (75%/45 [95% ДИ 65,68-84,32] против 36,7%/22 [95% ДИ 27,38-46,02] в I группе, р=0,00001), как проявление холестероза ЖП и/или как компенсаторная реакция, направленная на повышение эвакуаторной способности ЖП на фоне структурных аномалий (60%/36 (95% ДИ 50,68-69,32) против 36,7%/22 (95% ДИ 27,38-46,02) у детей с избытком массы тела, р=0,01).
Увеличение размеров ПЖ выявлялось одинаково часто (более чем в 2/3 случаев) у детей с избытком массы тела (70%/42, 95% ДИ 60,68-79,32) и у детей с ожирением (85%/51, 95% ДИ 75,68-94,32), р=0,05. Среди других ультразвуковых характеристик стеатоза ПЖ были повышение акустической плотности и наличие гиперэхогенных включений в 88,3%/53 (95% ДИ 78,98-97,62) случаев у детей с ожирением и в 43,3%/26 (95% ДИ 33,98-52,62) у детей с избыточной массой тела, р=0,001. У трети детей обеих групп визуализация панкреатического протока была затруднена, в тоже время его расширение не было выявлено ни в одной группе (рис. 14).
Полученные данные свидетельствуют о вовлечении печени и билиарной системы уже на стадии начинающихся метаболических нарушений с нарастанием выраженности изменений у детей с ожирением. Признаки стеатоза ПЖ выявлялись с большей частотой в обеих группах - 70% и 85% случаев соответственно, что указывает на общность патогенетических механизмов НАЖБП и ПЖ.
Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта по данным эндоскопического исследования
По данным эндоскопического исследования, частота и характер поражения пищевода были сопоставимы в обеих группах. Наиболее часто выявлялись признаки поверхностного эзофагита (21,7%/13 (95% ДИ 12,38-31,02) у детей с ожирением против 10,2%/6 (95% ДИ 0,88-19,52) в группе детей с избытком веса, р=0,075) и недостаточность кардии, которая у детей с ожирением встречалась значимо чаще, чем у детей с избытком массы тела (53,3% (95% ДИ 4,28-22,92) против 13,6% (95% ДИ 43,98-62,62), р=0,00001), что было сопоставимо с более частыми жалобами на изжогу у этой группы пациентов – 75% против 51,7% у детей с избытком массы тела (р=0,008).
Воспалительные изменения со стороны слизистой оболочки желудка (СОЖ) и ДПК по данным эндоскопического исследования были выявлены у всех обследованных детей. Наиболее часто обнаруживался очаговый гастрит с локализацией воспалительного процесса в антральном отделе (54,2% и 46,7%, р=0,54), распространенный гастрит (40,7% и 46,7%, р=0,51) и очаговое воспаление луковицы ДПК (45,8% и 50%, р=0,59).
Таким образом, по результатам ФГДС у детей обеих групп чаще выявлялись воспалительные изменения СОЖ и ДПК выраженного характера, чем можно было бы заподозрить только на основании жалоб пациентов. Обращает на себя внимание более частое выявление эрозий в слизистой оболочке ДПК у больных с ожирением (20%) против 3,4% у детей с избытком массы тела (р=0,0042).
Инфицированность H.pylori у детей с избытком массы тела и ожирением по результатам серологической диагностики выявлялась более чем у половины пациентов обеих групп: в 63,3%/38 (95% ДИ 53,98-72,62) случаев у детей с избытком массы тела и у 61,7%/37 (52,38-71,02) детей с ожирением, р=0,82, сходные результаты были получены по данным дыхательного «Хелик-теста» -66,7%/40 (95% ДИ 57,38-76,02) в группе детей с избытком массы тела и 80%/48 (95% ДИ 70,68-89-,32) в группе детей с ожирением, р=0,103. Данные по идентификации H.pylori с помощью биопсийного «Хелпил-теста» выявили более частую инфицированность у детей с ожирением (42/70% (95% ДИ 60,68-79,32) против 29/49,2% (95% ДИ 39,88-58,52) пациентов с избытком массы тела, р=0,02).
Показатели общего анализа крови были в пределах возрастной нормы в исследуемых группах и группе сравнения. В общем анализе мочи умеренно выраженная протеинурия (суточный белок 150±37,8 мг) отмечалась у 18,3%/11 (95% ДИ 8,98-27,62) детей с избытком массы тела и у 30% /18 (95% ДИ 20,68-39,32) в группе детей с ожирением (р=0,13). В группе сравнения протеинурия не зарегистрирована.
Анализ протеинограммы (таблица 16) не выявил достоверных различий в состоянии белково-синтетической функции печени у детей исследуемых групп. Показатели С-реактивного белка были в пределах возрастной нормы. Таблица 16
При анализе полученных данных выявлено, что у детей обеих групп наиболее частыми копрологическими синдромами были гастритический синдром и синдром дефицита жёлчи, развивающиеся вследствие воспалительных изменений в желудке и нарушения моторики желудка, ДПК и ЖП. Энтеральный копрологический синдром в два раза чаще выявлялся в группе детей с ожирением, р=0,0001. Так же у детей с ожирением получена тенденция к более частому выявлению панкреатического копрологического синдрома с нарушением внешнесекреторной функции ПЖ у трети (38,3%) пациентов, что коррелировало с частыми изменениями характера кала (кашицеобразный, тип 5–6 по Бристольской шкале) у этой группы пациентов. Показаны положительные корреляции между увеличением размеров, изменением структуры ПЖ и наличием панкреатического копрологического синдрома (r = 0,44, r = 0,68, p 0,05). Активность эластазы -1 кала у детей с обеих групп была значимо ниже, чем у детей группы сравнения (265,1±38,18 и 314,8±16,2 мкг/г против 354,2 ± 41,15 мкг/г, p 0,05). 4.5. Характеристика состояния кишечной микрофлоры у детей с избытком массы тела и ожирением