Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Клинико-иммунологическая характеристика детей, рожденных у матерей с онкологическими заболеваниями Макиева Мзия Ильинична

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Макиева Мзия Ильинична. Клинико-иммунологическая характеристика детей, рожденных у матерей с онкологическими заболеваниями: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.08.- Москва, 2021.- 154 с.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Влияние онкологических заболеваний во время беременности на состояние здоровья новорожденного и ребенка раннего возраста (обзор литературы) 11

1.1. Перинатальные исходы при онкологических заболеваниях 11

1.2. Тактика ведения беременности при онкологических заболеваниях 15

1.3. Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие плода и состояние здоровья новорожденного 26

1.4. Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие иммунной системы плода 32

Глава 2. Материалы и методы исследования 36

2.1. Материалы исследования 36

2.2. Методы исследования 44

2.3. Статистические методы исследования 48

Глава 3. Результаты собственных исследований 50

3.1 Особенности течения беременности и родов у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями 50

3.2 Состояние здоровья в неонатальном периоде детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями, получавших и не получавших химиотерапевтическое лечение во время беременности 64

3.3 Влияние различных схем химиотерапии у беременных женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями на состояние здоровья их новорожденных детей 90

3.4. Особенности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы новорожденных детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями 108

3.5. Особенности физического и нервно-психического развития детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями (данные катамнеза) 98

Глава 4. Заключение 117

Выводы 133

Практические рекомендации 135

Перспективы дальнейшей разработки темы 135

Список сокращений 137

Список литературы 139

Приложение 152

Перинатальные исходы при онкологических заболеваниях

По данным мировой литературы в настоящее время отмечается тенденция к увеличению частоты онкологических заболеваний в структуре заболеваемости у женщин репродуктивного возраста. Если в 1964 году частота злокачественных новообразований среди беременных женщин составляла 1:2000, то к 2000-м годам произошел рост заболеваемости раком, и частота заболеваемости увеличилась до 1-2 случаев на 1000 беременных по данным разных авторов [1, 12, 15, 18, 50, 62]. Среди 805 500 женщин, которым был поставлен диагноз рак в 2013 году, около 20-30% моложе 45 лет [6]. Рост заболеваемости, вероятно, связан с увеличением возраста наступления первой беременности у женщин. Так, возраст рождения первого ребенка в некоторых европейских странах достиг 30 лет [50, 53].

Наиболее часто во время беременности встречаются рак молочной железы, рак шейки матки, лейкемия, лимфома и рак легких. Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре заболеваемости и составляет от 1 до 3 случаев на 10.000 беременных женщин [1]. В России в структуре онкологической заболеваемости рак молочной железы у женщин вышел на первое место в 1985 г и в 2004 г составил 19,8%, при этом прирост за 10 лет (с 1994 по 2004 гг) достиг 35,6% [26, 72].

По данным исследования, проведенного Andersson et al. (2009), которое включало в себя анализ более, чем 4 миллионов родов за 50 лет, частота встречаемости РМЖ увеличилась с 16 на 100000 родов в 1963 году до 37,5 на 100000 в 2002 году [37].

Проблема онкологических заболеваний во время беременности у женщин является большой социальной проблемой для семьи. Перед ней зачастую стоит сложный выбор в вопросе прерывания беременности, чаще всего женщин волнует возможность прогрессирования заболевания, ухудшение прогноза жизни и выживаемости, а также влияние химиотерапевтического лечения на плод и возможное рождение «больного» ребенка. Если беременная женщина страдает онкологическим заболеванием и отказывается от прерывания беременности, перед командой врачей стоят такие сложные задачи как выбор тактики ведения беременности, оптимальных сроков родоразрешения, тактики ведения ребенка до и после выписки из родильного дома. Данная ситуация ставит серьезные проблемы консультирования женщин с онкопатологией [109].

В настоящий момент онкологическое заболевание, выявленное во время беременности, не является приговором, о чем свидетельствуют литературные данные [102]. Так, только применение химиотерапии в 1 триместре беременности может привести к гибели эмбриона или спонтанному выкидышу, при этом возможен и благоприятный исход беременности [21, 101, 102]. Если же онкологическое заболевание манифестирует во 2-ом или 3-ем триместрах беременности, либо в 1-ом, но возможно отложить начало проведения химиотерапии позже, чем 14 неделя беременности, то риск развития тяжелых пороков у плода, влияние на его развитие и прерывание беременности значительно снижаются.

Следует помнить о том, что у беременных женщин существуют особенности фармакокинетики и фармакодинамики химиотерапевтических препаратов. Во-первых, многие препараты, которые назначаются беременным женщинам в стандартных дозировках, имеют более низкую концентрацию в крови, чем у небеременных пациентов. Данный факт предполагает назначение более высоких доз для достижения оптимальной концентрации, однако, это может повлиять как на беременную женщину, так и на плод. Кроме того на фоне приема химиотерапии у беременных женщин с онкологическим заболеванием может развиться тяжелая нейтропения. В том случае, если женщина получала химиотерапию вплоть до родов, необходимо помнить, что у ребенка возможно развитие транзиторной миело- и иммуносупрессии, соответственно, необходимо решить вопрос о необходимости вакцинации по календарю прививок или отложить некоторые из них.

Необходимо отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию, так как некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Если у женщины во время беременности впервые диагностировали лимфому, то необходимо провести не только ультразвуковое исследование (УЗИ) всех периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи, но и рентгенографию органов грудной клетки, а в некоторых случаях и компьютерной томографии грудной клетки (КТ). КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождаются высоким уровнем облучения плода и противопоказана во время беременности. Кроме того, беременность также является противопоказанием для проведения позитронной эмиссионной томографии [109]. Данные особенности могут представлять серьезные проблемы для правильной оценки течения онкологического заболевания, его стадии, распространенности и требуемого лечения.

По данным исследования, опубликованного в 2015 году, при проведении адекватного и своевременно начатого лечения во время беременности выживаемость и частота возникновения рецидивов онкологического заболевания не различалась между группами беременных и небеременных женщин с раком молочной железы. Соответственно, беременность не влияет на прогноз и исходы рака молочной железы [111]. Схожие выводы были получены и по результатам другого исследования, посвященного изучению влияния беременности на онкогематологические заболевания [109, 111]. Однако до сих пор существует мнение, что если во время беременности диагностируют онкогематологическое заболевание, то необходимо экстренное прерывание беременности [71].

В 2013 году было проведено анкетирование врачей по всей Европе, которые вели беременных пациенток с онкологическими заболеваниями [48]. По результатам опроса не было выявлено единой общепринятой тактики ведения таких пациенток. Большинство респондентов (89%) согласны, что возможно проводить лечение рака во время беременности (хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия). Однако, 44% предпочли бы прервать беременность в том случае, если онкологическое заболевание диагностируется в первом или начале второго триместров. 58% врачей предпочитают досрочное родоразрешение с целью начала лечения в послеоперационном периоде, если рак диагностировался в конце второго или начале третьего триместров, при этом гестационный возраст 32 - 34 недели считается безопасным как для матери, так и для ребенка. Дети, рожденные в этот срок беременности, имеют относительно благоприятный прогноз для жизни, однако, их проблемы могут быть не такими очевидными, как у детей, рожденных ранее 32 недели гестации, а долгосрочный прогноз и нервно-психическое развитие может быть неблагоприятным [36, 40, 51, 52, 56, 59, 77]. Соответственно, при выборе тактики лечения каждого конкретного пациента требуется многодисциплинарный подход, который должен включать акушеров-гинекологов, онкологов и неонатологов.

Таким образом, появление в последние годы новых схем лечения онкологических заболеваний, которые не нарушают развитие плода во II и III триместрах беременности, дают возможность не только пролонгировать беременность, но и родить здорового ребенка.

Влияние иммуносупрессивных лекарственных средств на развитие иммунной системы плода

Успешное пролонгирование беременности возможно при условии сдерживания цитотоксического иммунного ответа и поляризации иммунного ответа по Th2-пути [105], тогда как формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа происходит на Th1-фоне [61].

У онкологических больных при развитии злокачественных новообразований часто обнаруживают нарушение иммунной системы, затрагивающее практически все звенья иммунитета [85, 87, 88,96, 118]. Иммунная система плода является одной из самых уязвимых при развитии в силу влияния самого заболевания, а также иммунносупрессиных лекарственных препартов.

При прогрессировании опухолевого процесса происходит подавление иммунного ответа либо путем прямого компрометирования Т-клеток, либо косвенно – путем ингибирования антигенпредставляющих клеток. Кроме того, в клетках злокачественной опухоли синтезируются простагландины группы Е2 и хорионический гонадотропин, которые также подавляют иммунитет. В ответ на «гипогликемическое давление» опухоли на организм, обусловленное переходом на гликолитический путь получения энергии, надпочечники интенсивно синтезируют глюкокортикоиды, стимулирующие процесс глюконеогенеза. Избыток глюкокортикоидов ведет к усугублению иммунодепрессии.

Противоопухолевые средства способны оказывать выраженное стимулирующее влияние на активность иммунных клеток как напрямую, так и за счет активирующего влияния антигенов, появляющихся вследствие разрушения опухолевых клеток [107]. Доказано, что избыточный провоспалительный фон у женщин с раком молочной железы (РМЖ) может негативно влиять на их когнитивные функции после противоопухолевого лечения [55].

Спектр применяемых во время беременности химиопрепаратов ограничен, поскольку многие из них имеют малую молекулярную массу, липидорастворимы и неионизированы, что благоприятствует их пассивному прохождению через плацентарный барьер. Тем не менее, концентрация их в крови плода находится на низком уровне, что объясняется снижением всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте матери, изменением их фармакокинетики вследствие формирования особого гормонального фона, особенностями гемодинамики (увеличение объема жидкости в организме беременной женщины, приводящее к снижению концентрации препарата и увеличению периода его полувыведения), а также наличием плацентарных белков, регулирующих содержание лекарственных веществ в крови плода [68]. Применение химиопрепаратов в I триместре беременности оказывает наиболее выраженный тератогенный эффект. Возможно повреждение сердца, нервной трубки, органов слуха и зрения у плода [119]. В то же время, во II и III триместрах основные этапы органогенеза завершены, и риск развития пороков у плода ниже [68]. Тем не менее вопрос о влиянии противоопухолевых лекарственных средств на иммунную систему плода и новорожденного изучен недостаточно.

Проведение химиотерапии помимо действия на опухоль обладает и системным действием, в том числе усиливает иммунный дисбаланс и снижает резистентность больных к инфекциям.

Одним из наиболее частых осложнений противоопухолевого лечения у женщн является миелосупрессия, которая также может возникнуть у плода (ввиду системного влияния химиотерапевтических препаратов), а затем и у ребенка в периоде новорожденности. По данным Cardonick и соавт., а также Buekers и соавт. при рождении и в первые несколько недель жизни у детей, рожденных матерями, которые получали химиотерапию во время беременности, отмечалась транзиторная миелосупрессия, которая включала лейкопению (количество лейкоцитов 5000 /мм3) и/или нейтропению (абсолютное количество нейтрофилов 1500 / мм3) в сочетании с анемией и/или тромбоцитопенией (количество тромбоцитов 15000 / мм3) [5, 12, 42]. Кроме того у детей, рожденных матерями, получавшими ритуксимаб (моноклональные антитела против белка CD20, используемого для лечения B-клеточной неходжкинской лимфомы), отмечалось селективное истощение В-клеток [4]. Как правило, транзиторная миелосупрессия имела максимальные проявления в 1-ые сутки жизни и разрешалась в течение 2-10 недель. Частота встречаемости транзиторной миелосупрессии варьирует по данным разных авторов от 4 до 43% [38, 40, 41].

Различия в частоте возникновения транзиторной миелосупрессии могут быть обусловлены временем окончания курса химиотерапии. Риск развития транзиторной миелосупрессии значительно выше, если проведение химиотерапии продолжается до конца беременности. По этой причине рекомендуется избегать родоразрешения в тот момент, когда у матери отмечается миелосупрессия, а химиотерапию необходимо завершать до 35-й недели беременности, чтобы плод успел элиминировать цитотоксические препараты [42].

Транзиторная миелосупрессия может привести к течению тяжелого инфекционного процесса, поэтому рекомендуется системный мониторинг новорожденных с высоким риском, а также при необходимости проведение переливания тромбомассы, отмытых эритроцитов. Чаще всего транзиторная миелосуппрессия протекает в легкой степени тяжести [44].

Вышесказанное справедливо и для транзиторной иммуносупрессии, которая сопровождает миелосупрессию. Таким образом, если транзиторная миелосупрессия разрешается в течение 10 недель, даже в том случае, если материнское лечение продолжается до момента родоразрешения, то логично ожидать, что у детей, которые не подвергались воздействию химиотерапии внутриутробно на последних неделях беременности, иммунная депрессия также будет длиться в течение определенного промежутка времени. Соответственно, не рекомендуется провоцировать иммунный ответ на инактивированные вакцины. Данное положение было подтверждено в исследовании, проведенном Klink и соавт. – изучался иммунный статус детей, рожденных матерями, которые получали ритуксимаб для лечения гематологических опухолей. Было показано, что введение ритуксимаба матери связывают с селективным ингибированием развития В-клеток у новорожденных [85]. Данное состояние обратимо, уровень В-клеток нормализуется в возрасте от 3 до 6 месяцев. По данным краткосрочных катамнестических наблюдений, проведенных у таких детей, не было выявлено развития тяжелых инфекционных процессов, кроме того, отмечалась адекватная поствакцинальная реакция [45, 47].

Состояние здоровья в неонатальном периоде детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями, получавших и не получавших химиотерапевтическое лечение во время беременности

Проведен анализ состояния здоровья при рождении и в течение неонатального периода 161 ребенка, рожденного у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями.

Дети были разделены на группы и подгруппы в соответствии с онкологическими заболеваниями у их матерей (рисунок 1).

Из них было 5 двоен (дихориальные диамниотические) у женщин с онкологическими заболеваниями и 4 двойни (дихориальные диамниотические) в группе сравнения.

Ранняя неонатальная смертность была зарегистрирована в 1а подгруппе в одном случае (2,0%) – ребенок, рожденный на 26 неделе массой 490 г у матери с привычным невынашиванием и впервые выявленной лимфомой. Пациентке было выполнено 5 курсов ПХТ по схеме BEACOPP-14. Течение беременности осложнилось развитием плацентарной недостаточности, задержкой роста плода, выраженным маловодием и анемией тяжелой степени. Ребенок умер на 2 сутки жизни. Смерть мальчика была обусловлена дыхательными расстройствами и инфекционными осложнениями на фоне его глубокой недоношенности и морфо-функциональной незрелости.

В одном случае в 1б подгруппе была констатирована антенатальная гибель плода, связанная со смертью матери вследствие тромбоэмболических осложнений в сроке 31-32 недели беременности.

Медиана гестационного возраста (ГВ) при преждевременных родах составила 35-36 недель и статистически значимо между группами не отличалась, р=0,561 (таблица 10).

В 1 группе (а и б подгруппах) статистически значимо больше было так называемых «поздних» недоношенных детей с ГВ 34-36,6 недель Соответственно, в 1б подгруппе отмечалось меньше доношенных детей, р 0,005 (таблица 10).

Во 2а подгруппе было больше детей ГВ менее 33 недель, чем в других группах, однако статистически значимых отличий между группами выявлено не было.

До 2013 го года по рекомендациям онкологов женщины с онкологическими заболеваниями родоразрешались досрочно в 34-35 недель путем операции кесарево сечение. Начиная с 2014 года тактика ведения беременности на фоне онкологических заболеваний изменилась, беременность пролонгировалась до доношенного срока и назначались дополнительные курсы ХТ. Единственным показанием к досрочному родоразрешению являлось ухудшение состояния здоровья женщины или плода, а также заключение врача онколога о необходимости безотлагательно начать терапию, несовместимую с беременностью.

Частота преждевременного родоразрешения у женщин с онкологическими заболеваниями до 2013 года составляла 67,8%, а с 2014 по 2019 года – 36,5% (p 0,001). Частота проведения кесарева сечения снизилась с 72,9% до 47,9% случаев (p=0,003).

Всем детям после рождения проводились оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни, масса-ростовых показателей, степени зрелости плода, соматического и неврологического статуса, а также наличия видимых пороков развития (таблица 11).

В 1 группе статистически значимо чаще рождались дети с меньшей массой по сравнению с другими группами, однако медиана массы тела при рождении в 1 группе соответствовала средневозрастным значениям и составила выше 10 перцентиля. Не было выявлено статистически значимых отличий между длиной, оценкой по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни между исследуемыми группами детей.

При анализе антропометрических данных было также установлено, что частота рождения детей с очень низкой массой тела, малого размера к сроку гестации или крупновесных к гестационому возрасту статистически значимо не различается между группами.

Было выявлено, что у женщин с РМЖ статистически значимо чаще рождались дети с малым весом к гестационому возрасту, р=0,008.

Следует отметить, что у всех детей маловесных к гестационому возрасту из 1а подгруппы масса тела при рождении была ниже 10, но выше 3 перцентиля. За период наблюдения в стационаре кривая массы тела у данной группы детей имела восходящий характер.

После проведения статистической обработки антенатальных факторов с помощью метода логистической регрессии были получены наиболее значимые факторы риска рождения ребенка маловесного к сроку гестации у женщин с онкологическими заболеваниями. Было получено уравнение логистической регрессии: -23,5- 0,5 (возраст матери) +2,1 (самопроизвольный выкидыш в анамнезе) -21,6 (неразвивающаяся беременность в анамнезе) +22,5 (нарушение маточно-плацентарного кровотока) +62,8 (преэклампсия). Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p=0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель учитывает 75,9% факторов, определяющих вероятность рождения детей маловесных к гестационому возрасту. Наличие полученных факторов риска позволяет с чувствительностью 75,0%, специфичностью 98,2%, диагностической точностью 95,3% прогнозировать рождение ребенка маловесного к гестационому возрасту.

Не было выявлено статистически значимого влияния на рождение детей маловесных к гестационому возрасту общего количества курсов ПХТ во время беременности. Также не было выявлено зависимости между рождением маловесных детей и сроком беременности, на котором ПХТ была завершена (разницей в количестве недель между завершением ПХТ и родоразрешением).

Грубых пороков развития у детей не было выявлено ни в одном случае в исследуемых группах. В 1а подгруппе ВПР были выявлены в 7,4% случаев (врожденная мышечная косолапость, головчатая гипоспадия, пиелоэктазия, неполное удвоение почки, эпителиальный копчиковый ход, врожденный стридор), в 1б подгруппе в 5,8% случаев (пиелоэктазия), во 2б подгруппе в одном случае (1,6%) - синдактилия. Частота аномалий развития в группах достоверно не различалась (p=0,26). Крипторхизм был диагностирован по одному случаю в каждой из подгрупп.

Состояние при рождении детей у женщин с онкологическими заболеваниями и в группе сравнения представлено в таблице 12.

Особенности физического и нервно-психического развития детей, родившихся у женщин с раком молочной железы, миело- и лимфопролиферативными заболеваниями (данные катамнеза)

Особенности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы исследовано у 37 новорожденных и их матерей.

Основную группу составили дети (N=17), родившиеся у матерей с раком молочной железы (N=10) или с лимфо- и миелпролиферативными заболеваниями (N=7); группу сравнения - дети (N=20), родившиеся у здоровых женщин с физиологическим течением беременности, не принимавших никаких фармакологических препаратов во время беременности.

В группах детей, матери которых получали во время беременности иммуносупрессивную терапию, не отмечалось существенной депрессии ростков кроветворения и выраженных гематологических нарушений. Содержание общего количества лейкоцитов, а также соотношение лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов в пуповинной крови новорожденных основной группы не в группе сравнения (таблица 23).

Это согласуется с данными других авторов, также не обнаруживших никаких существенных различий в количестве лейкоцитов или уровне гранулоцитов и лимфоцитов между группами новорожденных, матери которых получали иммуносупрессивную терапию во время беременности [20]. Однако, по данным Ono и соавт., у детей от матерей с трансплантированной почкой при рождении определялось меньше тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, чем у детей из контрольной группы [21].

У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности отмечалось более низкое количество лейкоцитов в периферической крови по сравнению с группой сравнения, что обусловило более низкое абсолютное содержание лимфоцитов при отсутствии различий в процентном отношении (таблица 24).

У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности обнаружено снижение индекса соотношения CD3+CD4+ и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, обусловленное увеличением доли CD3+CD8+-Т-клеток.

Кроме того, отмечено увеличение процентного содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) в периферической крови беременных с онкологическими заболеваниями.

У матерей с онкологическими заболеваниями во время беременности отмечена значимо уменьшенная доля В2–лимфоцитов (CD19+), наблюдалась также тенденция к снижению концентрации иммуноглобулинов, однако значимых различий с группой сравнения не найдено. Отличий в содержании иммуноглобулинов клссов M, G, A между группами выявлено не было.

Выявленные изменения в соотношениях иммунокомпетентных клеток не имеют однозначного объяснения. Нельзя исключить, что они могут зависеть не только от влияния иммунодепрессантов. Кроме различий в природе воздействия, схемах лечения и дозах препаратов, на состояние иммунной системы могут влиять многие факторы, в том числе характер и активность заболевания. Несмотря на разную этиологию и патогенез онкологических заболеваний у матерей во время беременности выявленные изменения в иммунном статусе носили однонаправленный характер, что можно объяснить иммуносупрессивным влиянием принимаемых химиопрепаратов.

Значимые изменения в содержании ряда субпопуляций Т-лимфоцитов в крови матерей, получающих иммуносупрессивную терапию во время беременности, не сопровождались подобными изменениями в пуповинной крови их новорожденных.

Следует отметить, что соотношение CD3+CD4+ и CD3+CD8+-Т-лимфоцитов в пуповинной крови новорожденных было значимо выше, чем в периферической крови их матерей (рисунок 2, рисунок 3), что обусловлено более высокой долей CD3+CD4+ и низкой CD3+CD8+-Т-лимфоцитов у новорожденных, чем у матерей.

Обращает на себя внимание значительное снижение процентного содержания В2-лимфоцитов (CD19+) в пуповинной крови детей, рожденных у матерей с онкологическими заболеваниями (рисунок 4, рисунок 5).

По содержанию иммуноглобулинов класса G в пуповинной крови новорожденных основные группы не отличались от группы сравнения.

Статистически значимых отклонений в уровнях IgМ и IgА в пуповинной крови детей, рожденных женщинами с онкологическим заболеванием, также не выявлено, несмотря на более низкие значения концентрации иммуноглобулинов этих классов, что может быть связано с малыми выборками данных и очень низкими концентрациями IgМ и IgА у новорожденных всех групп (у некоторых они были ниже измеряемого уровня).