Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Определение, распространенность, факторы риска, современные представления о патогенезе и фенотипах, диагностика бронхиальной астмы у детей преддошкольного и дошкольного возраста (обзор литературы) 12
1.1. Определение, распространенность, фенотипы бронхиальной астмы 12
1.2. Факторы риска формирования бронхиальной астмы 16
1.3. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы 20
1.4. Диагностика бронхиальной астмы у детей в возрасте 5 лет и младше 25
1.4.1. Оценка аллергологического анамнеза 25
1.4.2. Анализ клинических данных 27
1.4.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования при диагностике бронхиальной астмы 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Состав обследованных групп и дизайн исследования 42
2.2. Определение клеточного состава назального секрета 47
2.3. Протокол индукции мокроты и определение клеточного состава индуцированной мокроты 47
2.4. Определение иммунологических показателей индуцированной мокроты 48
2.4.1. Определение содержания белка и муцина в индуцированной мокроте 49
2.4.2. Определение уровней IgA, IgM, субклассов IgG (1-4), общего IgE, количества IL-1, IL-4, IL-8, IL-13, TNF, INF в индуцированной мокроте 49
2.4.3. Определение уровней конечных стабильных метаболитов оксида
азота в индуцированной мокроте (NO2, NO3, NOX) 50
2.5. Методы статистической обработки материала 51
ГЛАВА 3. Собственные исследования 54
3.1. Характеристика клинико-анамнестических данных обследованных групп детей 54
3.2. Анализ лабораторных показателей обследованных групп детей 69
3.2.1. Корреляционный анализ клинико-цито-иммунологических показателей у детей с аллергическими заболеваниями 78
3.3. Результаты динамического наблюдения за детьми из групп риска по формированию бронхиальной астмы 84
3.3.1. Результаты полуторалетнего когортного наблюдения за детьми с эпизодами острого обструктивного бронхита в анамнезе 84
3.3.2. Проведение анализа ROC-кривых на основании лабораторных показателей у детей с бронхиальной астмой 97
3.3.3. Оценка и модификация индекса риска бронхиальной астмы у детей обследованных групп 102
3.3.4. Результаты десятилетнего катамнеза детей с эпизодами острого обструктивного бронхита в анамнезе 106
ГЛАВА 4. Заключение (обсуждение результатов) 119
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список сокращений 136
Список литературы
- Факторы риска формирования бронхиальной астмы
- Определение клеточного состава назального секрета
- Результаты динамического наблюдения за детьми из групп риска по формированию бронхиальной астмы
- Результаты десятилетнего катамнеза детей с эпизодами острого обструктивного бронхита в анамнезе
Факторы риска формирования бронхиальной астмы
Бронхиальной астмой (БА) по статистическим данным разных стран страдает от 1,5 до 20% детского населения [3, 9, 20, 25, 64, 101, 118, 134, 253]. По результатам международного мультицентрового поперечного исследования распространенности бронхиальной астмы у детей 7-13 лет (BUPAS-Belarus Ukrain Poland Asthma Study), опубликованного в 2016 году, распространенность БА в Польше составляла в сельской местности 3,5%, в городе – 4,1%; на Украине в сельской местности – 1,4%, в городе – 2,1%; в Белоруссии в сельской местности – 1,4%, в городе – 1,5%. Распространенность «спастического бронхита» в Польше составляла 2,7% в сельской местности и 3,2% - в городе, на Украине – 7,5% в сельской местности и 6,5% - в городе, в Белоруссии – 6,4% в сельской местности и 7,9% - в городе. По мнению авторов исследования, такая большая разница в распространенности БА между странами наряду с отсутствием разницы в наличии факторов риска формирования БА связана, во-первых, с гиподиагностикой БА, а во-вторых - с подменой диагноза «бронхиальная астма» другими диагнозами [134]. В Китае распространенность БА у детей в 2010 году составляла 2,11%, причем исследователи отмечали значительный рост распространенности за последние 10 лет и особенно среди детей дошкольного возраста [228]. Распространённость БА у детей 6-7 лет, проживавших в Улан-Баторе (Монголия), по данным исследования, проведенного с использованием модифицированного опросника ISAAC в 2009 году, составляла 20,9% [253]. В США в 2011 году распространенность БА среди детей от рождения до 18 лет составляла 8,4% [246]. По данным поперечного исследования, распространенность БА в Бразилии в 2012 году у детей 12-14 лет составляла 14,8%, а в Португалии – 10,7%, что практически не отличалось от данных официальной статистики этих государств [131, 250]. По данным Минздрава России (расчет Росстата на 03.12.2012), в структуре заболеваемости детей от 0 до 14 лет лидирующие позиции продолжает занимать патология органов дыхания – 119 149,7 на 100 000 в 2011 году [94]. В Новосибирске у детей 6-8 лет распространенность БА составляла 6% [94], в Свердловской области – 8,9% [12], в Ленинградской области – 7,4% [6].
Таким образом, БА является наиболее распространенной хронической патологией дыхательных путей и за последние 20 лет ее распространенность заметно выросла, хотя в некоторых странах до сих пор отмечается гиподиагностика этого заболевания [1, 3, 9, 25, 134, 174, 195, 223, 228, 250, 252]. БА у детей в 60-80% случаев формируется в раннем возрасте, причем нередко уже на первом году жизни, и не менее 50% детей заболевают в первые 3 года жизни [9, 25, 47, 57, 166, 228, 252]. Ранняя манифестация БА характеризуется более тяжелым течением патологии в школьном возрасте, требует больших затрат как на купирование обострений, так и на реабилитацию, снижает качество жизни и образования [25, 42, 148, 155]. В 2006 году в международном согласительном документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» появился раздел об особенностях течения БА у детей в возрасте 5 лет и младше. В настоящее время, спустя 10 лет, несмотря на создание многочисленных опросников, шкал риска развития БА, больших и малых критериев диагностики БА у детей 5 лет и младше, в международном согласительном документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (пересмотр 2015 года) нет четкого алгоритма диагностики БА у детей этой возрастной группы. Распространенное мнение о благоприятном прогнозе детской астмы также не в полной мере оправдано. Бронхиальная астма, дебютировавшая в детстве, в 60-80% случаев продолжается у больных, достигших зрелого возраста [106, 161]
Определение «бронхиальная астма у детей» с 1997 года претерпело несколько формулировок. Последняя версия, опубликованная в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012г.): «БА у детей – заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, с участием целого ряда клеток, в том числе эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов. Это сопровождается гиперреактивностью дыхательных путей, приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Возникающая обструкция бронхов обратима под действием проводимого лечения либо спонтанно» [64]. В настоящее время некоторыми учеными принято выделять фенотипы бронхиальной астмы. В России основоположниками такого деления стали А.Д. Адо и П.К. Булатов. Г.Б. Федосеев еще в 1982 году выделил фенотипы БА наиболее, близкие к современному пониманию. Понятие «фенотип» было введено, чтобы подчеркнуть патофизиологическую гетерогенность и клиническую многоликость различных форм БА [169, 249]. Определение клинического фенотипа БА включает клинические и анамнестические характеристики, которые позволяют распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать) с учетом общих, статистически усредненных функциональных показателей и триггерных факторов, что может быть полезно при выборе терапии и прогнозировании возможного ответа на лечение [63, 112, 249]. Для определения фенотипа используются такие характеристики, как: возраст, пол, раса, время дебюта заболевания, наличие или отсутствие атопии, гормональный статус, курение, индекс массы тела, переносимость физической нагрузки, профессиональные вредности, сопутствующие состояния [123, 249]. Деление на фенотипы не учитывает этиологические и патофизиологические особенности БА, поэтому некоторыми исследователями было введено деление на эндотипы. Эндотипирование БА основывается на клеточных и молекулярных механизмах БА, включая реактивность структурных клеток дыхательных путей [112, 192, 167]. Предполагаемые взаимоотношения между фенотипом и эндотипом БА: фенотип БА может присутствовать более чем в одном эндотипе БА, а эндотип БА может состоять более чем из одного фенотипа БА [192]. Например, фенотип «эозинофильная астма» может состоять из следующих эндотипов – «аллергическая астма (взрослых)», «аспирин-индуцированная астма», «тяжелая гиперэозинофильная БА с поздним дебютом» [192].
Определение клеточного состава назального секрета
Методы, использованные в работе, включали: клинический (сбор анамнеза, физикальный осмотр), лабораторный, методы статистического анализа.
На первом этапе в исследование по типу «поперечного среза» были включены 157 детей в возрасте от 1 года до 5 лет (средний возраст 3,2±1,3 года). Распределение по полу: 87 мальчиков (55%) и 70 девочек (45%). В соответствии с задачей исследования дети были разделены на группы: 1 группа – дети с одним и более эпизодами ООБ в анамнезе (количество эпизодов ООБ (Me; 25-75%) 2,0 [1,0-3,0]) (группа ООБ) – 85 детей (48 – мальчиков, 37 - девочек); 2 группа – дети с атопическим дерматитом без эпизодов обструктивного бронхита в анамнезе – 34 ребенка (18 мальчиков, 16 девочек), (легкое локализованное течение АтД – 6 детей (17,6%), среднетяжелое течение АтД – 28 детей (82,4%) (группа АтД); 3 группа – дети с впервые выявленной бронхиальной астмой (БА вп.) – 21 ребенок (14 – мальчиков, 7 - девочек); 4 группа – сравнения, дети без аллергических заболеваний и без эпизодов ООБ в анамнезе из отделения патологии детей раннего возраста и детского кардиологического отделения, поступившие на обследование по поводу гемодинамически незначимых малых аномалий сердца - 17 детей (8 – мальчиков, 9 - девочек).
Учитывая, что у детей с эпизодами ООБ в анамнезе и детей с диагностированным АтД риск заболеть бронхиальной астмой выше, чем у детей без этих заболеваний [1, 3, 64], в данном исследовании дети 1 и 2 групп будут считаться детьми групп риска по формированию БА. На всех детей была заполнена разработанная нами персональная карта, которая состояла из нескольких разделов: общие сведения о ребенке, подробный аллергологический анамнез, данные анамнеза жизни и заболевания ребенка, дополнительные методы обследования, данные объективного осмотра, заключительный клинический диагноз. Сбор анамнеза жизни и заболевания проводился во время беседы с матерью или представителем ребенка, а также путем ретроспективной оценки медицинской документации (форма 112/у, форма 003/у).
Общие сведения о ребенке включали паспортные данные (фамилия, имя, отчество, дата рождения, пол, адрес). В разделе «анамнез жизни и заболевания» проводилось подробное описание течения беременности (отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, угроза прерывания беременности, анемия, ОРЗ, антибиотикотерапия, носительство вирусов и условно-патогенной микрофлоры, выявленные во время беременности) и родов у матери, фиксировались данные о неврологическом диагнозе у ребенка после рождения, применении антибактериальной терапии по поводу инфекционных заболеваний ребенком в возрасте до года, длительности грудного вскармливания, о наличии сопутствующих заболеваний ЛОР – органов, высеваемой условно-патогенной микрофлоре со слизистых оболочек дыхательных путей, в мокроте, проводилось подробное описание эпизодов ООБ и кашлевого синдрома у ребенка. Раздел «аллергологический анамнез» включал в себя данные о наследственности, характере и клинических проявлениях аллергии у ребенка, сроках появления аллергических заболеваний. Также в анкете фиксировались бытовые условия проживания.
Из медицинской документации (форма 112/у, форма 003/у) брались следующие сведения: уровень эозинофилов периферической крови (%) (ОАК), общий IgE крови (норма до 100 МЕ/мл), IgA крови (метод ИФА, г/л), данные обследования на лямблии, гельминты (метод ИФА, кал на цисты лямблий), данные бактериологических посевов из носа и зева, мокроты, осмотр аллерголога, ЛОР-врача, невролога. Всем детям проводилось исследование клеточного состава назального секрета (НС) и индуцированной мокроты (ИМ) при личном участии автора.
Методом случайных чисел [200] из каждой группы было отобрано определенное количество детей, которым проводилось исследование иммунологических показателей индуцированной мокроты (в лаборатории кафедры иммунологии и аллергологии ЧелГМА зав. каф. д.м.н., профессор Теплова С.Н.).
Для оценки отдаленного исхода – клиническая манифестация бронхиальной астмы – был проведен второй этап работы – когортное проспективное исследование, в котором приняли участие 54 ребенка из 1 группы (дети с эпизодами ООБ в анамнезе). Родители и дети, согласившиеся принять участие в когортном исследовании, были приглашены на осмотр через 6, 12 и 18 месяцев от начала наблюдения. В декретированные сроки всем детям проводился осмотр, сбор анамнеза с заполнением разработанной персональной карты, исследование клеточного состава НС и ИМ. Исследование иммунологических показателей индуцированной мокроты в начале наблюдения и через 18 месяцев было проведено девятнадцати детям. По результатам полуторалетнего когортного исследования у 25 детей сформировалась БА.
На третьем этапе исследования был проведен анализ десятилетнего катамнеза детей 1 группы. Из 85 детей, прошедших первый этап исследования, у 72 детей были получены сведения о наличии или отсутствии диагноза «бронхиальная астма» в течение 10 лет от момента начала наблюдения. 36 детей из этой группы без диагноза «бронхиальная астма» на предыдущих этапах исследования были приглашены на беседу и обследование через 10 лет от начала исследования, с проведением анализа клинико-анамнестических, лабораторных (клеточный состав НС и ИМ) данных. Задачами III этапа явились выявление клинических и лабораторных особенностей у детей с манифестировавшей БА и детей без этого диагноза. Проводилась оценка динамики клеточного состава индуцированной мокроты у детей с эпизодами ООБ в анамнезе и детей с впервые выявленной бронхиальной астмой, установление эффективных цитологических критериев БА у детей в возрасте 5 лет и младше, относящихся к группе риска по ее формированию. На III этапе было выявлено, что еще у 7 детей из 1 группы в течение 10 лет от начала наблюдения сформировалась БА. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Результаты динамического наблюдения за детьми из групп риска по формированию бронхиальной астмы
При анализе анамнестических данных у матерей и детей обследованных групп были выявлены перечисленные ниже особенности. На грудном вскармливании дольше 4-х месяцев находилась большая часть детей 1, 2 и 3 групп (61%, 56% и 68% соответственно), в группе сравнения этот показатель составил 24% (р1,2,3-4 0,05). Отягощённый акушерско гинекологический анамнез, угроза прерывания беременности, ОРЗ и антибиотикотерапия во время беременности одинаково часто встречались у матерей детей обследованных групп (р 0,05). Анемия во время беременности в 2 раза чаще выявлялась у матерей детей 3 группы относительно группы сравнения (р3-4 0,05). Часто матери детей 1, 2 и 3 групп родоразрешались оперативным путем (34,5%, 47,1%, 38,0% соответственно), в группе сравнения этот показатель составил 17,6% (р2-4 0,05). Перинатальное поражение ЦНС в 2 раза чаще имели дети 3 группы относительно детей 1, 2 группы (р1,2-3 0,05).
Дети 1, 2 и 3 групп одинаково часто и чаще детей группы сравнения имели аллергический диатез в возрасте до 1 года (91,8%, 100,0%, 100,0%, 47,1% соответственно), заболевания ЛОР-органов (94,1%, 94,0%, 100,0%, 58,8% соответственно), носительство на слизистой оболочке дыхательных путей Staphilococcus aureus (69,4%, 73,5%, 61,9%, 17,6% соответственно) и Mycoplasma hominis (28,2%, 50,0%, 38,1%, 5,9% соответственно), кашель в утренние часы вне ОРЗ (95,3%, 88,2%, 100,0%, 35,3% соответственно), отягощенную наследственность по БА (41,2%, 50,0%, 66,7%, 11,8% соответственно) (р1,2,3-4 0,01). Также дети 1, 2 и 3 групп одинаково часто имели клинические проявления при действии пищевых (96,5%, 100,0%, 95,0% соответственно, р 0,05), растительных (51,8%, 44,1%, 74,0% соответственно, р 0,05), 2 и более видов аллергенов (76,5%, 61,8%, 90,5% соответственно, р2-3 0,05), аллергический ринит (82,4%, 73,5%, 100,0% соответственно, р1,2-3 0,05), атопический дерматит (87,0%, 100,0%, 95,2% соответственно, р 0,05), манифестацию АтД до 1 года (71,8%, 88,2%, 76,0% соответственно, р 0,05). У детей 2 и 3 групп АтД чаще относительно детей 1 группы протекал в среднетяжелой форме (р1-3 0,01; р1-2 0,05).
Дети 1 и 3 групп относительно детей группы сравнения чаще получали антибиотики в возрасте до 1 года (44,7% и 52,4% против 11,8%), что явилось фактором риска формирования БА по данным этого исследования (ОШ=8,25; 95% ДИ[1,5; 45,4]), имели сниженный уровень IgA в крови (54,4% и 60,0% против 12,5%), болели ОРЗ больше 6 раз в год (97,6% и 85,7% против 41,2%) (р1,3-4 0,01). У детей 3 группы в 2 раза чаще регистрировалась плесень на стенах в квартире относительно детей 1, 2 и 4 групп, установлена ее значимость в качестве фактора риска развития БА (ОШ=4,33; 95% ДИ[1,05; 17,8]) (р1,2,4-3 0,05), в 2 раза чаще встречалось пассивное курение относительно 4 группы, что также явилось фактором риска развития БА по данным этого исследования (ОШ=8,57; 95% ДИ [1,8; 40,7]) (р3-4 0,05), чаще отмечались клинические проявления бытовой, эпидермальной аллергии относительно детей 1 и 2 групп (р1,2-3 0,05).
В группах риска по развитию БА (1 и 2 группы) на момент исследования были дети с респираторными симптомами (ночной кашель (21,2% и 17,6% соответственно), кашель на физическую нагрузку вне ОРЗ (40,0% и 35,% соответственно), кашель при воздействии предполагаемого аллергена (1 группа - 24,7%)), характерными для течения БА.
Таким образом, у детей 1 и 2 групп (группы риска по формированию БА) были выявлены факторы, влияющие на реализацию атопического фенотипа и формирование БА. При анализе клинико-анамнестических данных было выявлено, что у детей групп риска по формированию БА и у детей с впервые выявленной БА одинаково часто встречаются кашель дольше 3-х недель, реакции на пищевые, растительные аллергены и на 2 и более видов аллергенов, аллергический ринит, атопический дерматит, появление атопического дерматита до 1 года, отягощенная наследственность по бронхиальной астме. С практической точки зрения, полученные данные свидетельствуют о том, что если при постановке диагноза «бронхиальная астма» пользоваться только клинико-анамнестическими диагностическими критериями, существует риск поставить диагноз «бронхиальная астма» детям, не страдающим этим заболеванием, или, наоборот, «пропустить» эту патологию.
Результаты десятилетнего катамнеза детей с эпизодами острого обструктивного бронхита в анамнезе
В дальнейшем мы провели оценку у детей, вошедших в наше исследование, индекса риска астмы (API) (Asthma Predictive Index-loose index (API) Castro-Rodriguez JA и соавт. 2000г.), который был разработан для определения вероятности формирования БА у детей со «свистящими хрипами» в анамнезе. Положительный API подразумевает наличие одного из 2-х больших критериев (БА у родителей, диагностированный врачом АтД у ребенка) и двух из 3-х малых критериев (диагностированный врачом аллергический ринит, эозинофилия крови 4%, наличие свистящих хрипов вне ОРЗ). Как видно, API не учитывает уровень эозинофилов ИМ. Было получено, что у абсолютного большинства детей (52 ребенка - 96,3%) в нашем исследовании API был положительным, однако, формирование БА произошло лишь у 25 человек при его положительном значении, что составляет 48,1%. В связи с этим мы предприняли попытку увеличить прогностическую ценость данного клинического индекса с использованием наиболее информативного из лабораторных показателей, по данным нашего иследования, уровня эозинофилов ИМ 5%.
Так как исследование было организовано как когортное проспективное, мы высчитывали величину ОР (относительный риск) формирования БА в 2-х сформированных группах детей с положительным API, отличающихся уровнем эозинофилов ИМ. Следует подчеркнуть, что в данном случае уровень эозинофилов ИМ оценивался на момент начала исследования. В таблице 21 представлена четырехпольная таблица, использованная для расчета силы ассоциативной связи уровня эозинофилов ИМ с условно выбранными критическими уровнямим эозинофилов 2,5% и 5%, с формированием БА в течение последующего полуторалетнего периода наблюдения.
Как следует из представленных данных вероятность формирования БА при положительном API и уровне эозинофилов ИМ в интервале от 2,5% до 5% составляет 70,4%, что в 2,93 (ОР) (95% ДИ[1,38-6,25]) раза больше, чем при положительном API и уровне эозинофилов ИМ 2,5% (24,0%). Кроме того, это в 1,52 (ОР) (95% ДИ[1,04-2,23]) раза выше, чем в общем при положительном API (48,1% детей по данным нашего исследования), что указывает на значимое увеличение прогностической ценности использования API в совокупности с учетом уровня эозинофилов ИМ.
Для детей 1б группы относительно детей 1а группы была характерна большая частота клинических проявлений эпидермальной (56,0% против 13,8%, р=0,001), растительной (68,0% против 41,4%, р=0,053), бытовой (60,0% против 27,6%, р=0,02) аллергии и реакции на 2 и более видов аллергенов (88,0% против 48,3%, р=0,002).
Обращает на себя внимание отсутствие различий по количеству эпизодов ООБ в анамнезе между группами, в то же время за период наблюдения количество детей с эпизодами ООБ в группе 1б стало в 2,6 раза больше относительно группы 1а (71% против 27,6%, р=0,02). Выявлено, что для детей 1б группы относительно 1а группы характерно более частое возникновние синдрома бронхиальной обструкции в первые двое суток ОРИ (р 0,05), течение ООБ без повышения температуры (р 0,05), возникновение синдрома бронхиальной обструкции на фоне сочетания ОРИ с действием предполагаемого аллергена (р 0,05), возникновение ночного кашля вне ОРЗ (р 0,01), кашля на физическую нагрузку вне ОРЗ (р=0,02) и кашля при контакте с предполагаемым аллергеном (р 0,01).
Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям у детей обеих групп кардинально не отличалась.
На момент начала исследования в 1б группе по сравнению с 1а группой было больше детей с уровнем эозинофилов ОАК 5% (40,0% против 13,8%, р 0,05), на момент окончания наблюдения эта разница нивелировалась. Уровень общего IgE крови 100МЕ/мл имело больше детей 1б группы (56,0% против 13,8%, р=0,002). Количество детей с повышенным уровнем эозинофилов НС и ИМ на момент начала и окончания исследования в группе 1б было статистически значимо больше, и к концу исследования количество детей с уровнем эозинофилов ИМ5% в 1б группе увеличилось (рwilc. 0,05). Уровень эозинофилов ИМ у детей 1б группы был высоким 6,0 [1,8-18,0] и на момент окончания исследования отмечено его повышение в 2 раза (рwilc.=0,02), в то время как в 1а группе содержание эозинофилов ИМ не изменилось (рwilc. 0,05).
На основании анализа ROC-кривых было показано, что эффективным критерием диагностики БА у детей 5 лет и младше из групп риска по ее развитию явился уровень эозинофилов в мокроте 5%, что подразумевает наличие БА в 94,4% случаев.
При положительном API у детей исследуемых групп и уровне эозинофилов ИМ в интервале от 2,5% до 5% вероятность формирования БА составила 70,4%, что в 2,93 (ОР) (95%ДИ[1,38-6,25]) раза больше, чем при положительном API и уровне эозинофилов ИМ 2,5% (24,0%) и в 1,52 (ОР) (95%ДИ[1,04-2,23]) раза выше, чем в общем при положительном API (48,1% детей по данным нашего исследования), что указывает на значимое увеличение прогностической ценности использования API в совокупности с учетом уровня эозинофилов ИМ в интервале от 2,5% до 5%.
У детей 1б группы в ИМ, как в начале, так и в конце исследования относительной детей 1а группы имелась повышенная продукция провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF, IL-4, IL-8, IL-13), иммуноглобулинов (IgE, IgG4) участвующих в аллергическом воспалении на уровне слизистой оболочки бронхов при БА, конечных стабильных метаболитов NO, являющихся маркерами воспаления, а так же повышенная продукция врожденного фактора противовирусной защиты (IFN), фактора противомикробной защиты (sIgA) и сниженный уровень IgG3. Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что уже на начальных этапах формирования бронхиальной астмы, когда еще невозможно поставить диагноз на основании существующих клинико-анамнестических критериев и стандартных лабораторных тестов, в индуцированной мокроте выявляются изменения характерные для аллергического воспаления на уровне слизистой оболочки бронхов.