Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ожирение и связанные с ним заболевания у детей – главные проблемы общественного здравоохранения XXI века (обзор литературы) 14
1.1 Факторы риска, способствующие развитию ожирения и сопутствующей патологии, принципы диагностики ожирения у детей 14
1.2 Характеристика генетических маркеров, связанных с риском ожирения и ассоциированной с ним патологии 29
1.3 Подходы к персонифицированной нутригенетической коррекции обменных нарушений 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
Глава 3. Состояние здоровья детей с ожирением и артериальной гипертензией 52
3.1 Характеристика семей, анамнестическая и клиническая оценка состояния здоровья родителей 52
3.2 Особенности акушерско-гинекологического анамнеза матерей исследуемых групп, течение настоящей беременности и родов 58
3.3 Анализ течения «первой 1000 дней» 62
3.4 Оценка состояния здоровья обследуемых детей 70
3.5 Особенности липидного обмена и процессов атерогенеза у детей 85
3.6 Исследование жировой составляющей композиции тела 95
3.7 Анализ показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) 97
Глава 4. Характеристика полиморфных вариантов генов регуляции обмена веществ и дислипидемии 102
4.1 Полиморфизмы генов предрасположенности к нарушению обменных процессов у детей 102
4.2 Ген-генные сочетания полиморфизмов генов и оценка влияния генетической составляющей на обменные процессы у детей 113
4.3 Оценка распространённости генетических полиморфизмов в семьях с ожирением 118
Глава 5. Прогнозирование риска развития ожирения и артериальной гипертензии у детей 122
5.1 Прогнозирование риска развития ожирения и АГ в подростковом возрасте у детей с 6 месяцев до 18 месяцев 123
5.2 Прогнозирование риска развития ожирения и АГ в подростковом возрасте у детей с 18 месяцев 127
Глава 6. Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у детей 133
Заключение 153
Выводы 165
Практические рекомендации 167
Список литературы 169
- Факторы риска, способствующие развитию ожирения и сопутствующей патологии, принципы диагностики ожирения у детей
- Анализ течения «первой 1000 дней»
- Ген-генные сочетания полиморфизмов генов и оценка влияния генетической составляющей на обменные процессы у детей
- Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у детей
Факторы риска, способствующие развитию ожирения и сопутствующей патологии, принципы диагностики ожирения у детей
Ожирение - это гетерогенное, многофакторное заболевание в основе которого лежат наследственные, перинатальные, средовые факторы риска [61, 60]. Однако до сих пор не определены ведущие факторы, влияя на которые, можно было бы эффективно прогнозировать и предупреждать развитие ожирения и коморбидных состояний.
Семейная отягощенность анамнеза рассматривается как результат взаимодействия генетических, биохимических, поведенческих и средовых компонентов, так как ребенок наследует от родителей не только гены, но и образ жизни, и различные привычки [144, 275]. В последние два десятилетия был сделан прогресс в изучении генетических основ ожирения. Ожирение может иметь моногенную и полигенную природу. Однако моногенные формы встречаются крайне редко – до 3-5 %, среди них наиболее изучены мутации гена лептина, гена рецептора лептина, гена конвертазы, гена прогормона, гена рецептора 4R-меланокортина [64, 210].
Большинство форм ожирения являются многофакторными, то есть в их развитии играют роль как генетические факторы, так и средовые компоненты. Вклад генетики составляет от 40% до 70% [64, 162]. Наследственная предрасположенность в развитии ожирения была подтверждена рядом исследований [162, 195, 210, 284, 288]. Так, дети, имеющие хотя бы одного родителя с ожирением или избыточной массой тела, в 1,9 раз (95% ДИ 1,12 – 3,2) чаще страдают ожирением [241]. Несмотря на то, что увеличение распространенности избыточной массы тела и ожирения среди взрослых и детей объясняется главным образом изменением средовых факторов (питание, нездоровый образ жизни, вредные привычки), генетические факторы существенно определяют степень, в которой предрасполагающие факторы среды приводят к избытку массы тела [160, 206]. Согласно последним опубликованным данным, более 547 генов-кандидатов ассоциировано с развитием ожирения [100]. Удивительно, что каждая хромосома, за исключением Y, имеет локусы, связанные с восприимчивостью к ожирению [264]. Однако, все наследственные факторы, которые были идентифицированы до настоящего времени, могут объяснить только 5% изменчивости индекса массы тела (ИМТ) [210].
Наследственная предрасположенность играет важную роль в развитии коморбидной патологии при ожирении. В исследовании распространенности осложнений ожирения среди различных популяций детей была показана важная роль наследственности – дети, проживающие на территории Турции, и дети-турки, проживающие в Германии, имели одинаковую распространенность осложнений ожирения, которая отличалась от других популяций [101].
При наличии ожирения и генетической предрасположенности к развитию коморбидной патологии увеличивается риск ее реализации. Исследование канадских семей с отягощенным анамнезом по АГ показало, что наличие гипертонии связано как с наличием ожирения, так и с генетическими факторами [161]. Несколько близнецовых и семейных исследований выяснили, что связь между АД и ИМТ отчасти объясняется общим набором генетических факторов [124, 153, 154]. Китайское исследование близнецов показало еще более убедительные результаты влияния ожирения на АД. Так, удалось доказать, что общее влияние средовых компонентов на систолическое АД повышается с увеличением ИМТ, что приводит к более низкой наследуемости при высоких уровнях ИМТ; наследуемость диастолического АД оставалась неизменной и при высоких ИМТ [152]. В работе Christopher B. Cole et al. [67] показано, что несмотря на одинаковую генетическую предрасположенность, лица с нормальной массой тела имеют меньший риск увеличения ТГ на 50% и более чем на 35 % снижения ХС ЛПВП. Эти данные говорят о том, что люди с ожирением более подвержены риску дислипидемии.
Таким образом, у детей с ожирением с течением времени закономерно формируются сопутствующие заболевания. Значимую роль в развитии ожирения и коморбидной патологии играет наследственная отягощенность [9]. Однако работы, посвященные анализу влияния генетических факторов на развитие ожирения у детей, единичны и не охватывают генов, связанных с предрасположенностью к развитию коморбидной патологии.
Питание. Диета традиционно считается одним из основных факторов риска, ассоциированных с развитием ожирения [51]. Увеличение его распространенности отчасти связано с изменением характера питания [66, 166].
Избыточное потребление жиров и жирных кислот ассоциировано с развитием ожирения у детей [141]. Предполагается, что изменения в составе жирных кислот, поступающих в организм в течение последних десятилетий, были важными факторами в увеличении распространенности детского ожирения [68]. Несколько исследований продемонстрировали взаимосвязь развития ожирения и потребления отдельных жирных кислот или продуктов, их содержащих. Так, было показано, что дети, получающие только оливковое масло, среди всех других масел, включенных в исследование, имели наименьший риск увеличения Z-score ИМТ [115]. Подростки 12-18 лет, потребляющие достаточное количество орехов ежедневно, имеют более низкие риски развития ожирения [222].
Многочисленные исследования описали благоприятную ассоциацию между потреблением овощей и фруктов и снижением риска развития неинфекционных заболеваний у детей [211]. Несмотря на то, что фрукты и овощи богаты витаминами, волокнами, полифенолами и другими полезными веществами, в целом ряде исследований не найдено связи между их потреблением и развитием ожирения у детей [107, 191, 213]. С другой стороны, потребление овощей и фруктов более 3 раз в сутки обратно пропорционально развитию центрального ожирения у детей [176] и подростков [261].
Перинатальные факторы и программирование сердечно-сосудистой патологии. Мультифакториальные заболевания такие как ожирение, дислипидемия, АГ закладываются на протяжении всей жизни, включая внутриутробный этап. Организм непрерывно испытывает на себе воздействие окружающей среды, взаимодействуя с ней и изменяясь. Поэтому профилактика хронических неинфекционных заболеваний должна осуществляться с самого раннего детства [34]. Начиная с работ основоположника перинатального программирования D.J. Barker, который впервые, сформулировал гипотезу о фетальных причинах взрослых заболеваний [89], эпидемиологические исследования доказали влияние питания во время критических этапов онтогенеза на восприимчивость к хроническим заболеваниям во взрослом возрасте, в том числе к ожирению, АГ, сахарному диабету II типа [199, 215, 239].
Критическое увеличение распространенности детского ожирения и всех патологических состояний, с ним связанных, является яркой иллюстрацией программирования питанием в критические периоды онтогенеза и может быть объяснено теорией «запасливого фенотипа» [158]. Недостаточное питание матери и внутриутробная гипоксия формируют такой метаболизм у плода, который будет способствовать постнатальной выживаемости в условиях нехватки питания. При адекватном питании это приведет к накоплению жировой ткани, инсулинорезистентности, а также нарушению липидного обмена [36, 158]. Так, по проведенному в США обследованию детей мигрантов из Азии и Южной Америки выяснилось, что эти дети более чем в 2 раза чаще страдают ожирением, чем дети из семей мигрантов тех же регионов, но родившиеся уже в США [227].
Нарушение питания во время беременности также может стимулировать экспрессию глюкокортикоидных рецепторов, с одновременным уменьшением активности фермента, участвующего в их метаболизме, формируя предрасположенность к АГ, ожирению, инсулинорезистентности [123, 287].
На программирование заболеваний может влиять как недостаточное питание или недостаток отдельных нутриентов, так и избыточное питание, и ожирение у беременной женщины [122, 129, 208, 245]. Ожирение беременных программирует метаболизм плода, влияя на склонность к накоплению жировой ткани и снижая чувствительность к инсулину [134, 290]. Механизмы влияния ожирения матери на обмен веществ плода различны. На плод может действовать повышенный уровень лептина и инсулина [251], провоспалительных цитокинов [91] и даже особенности жирового состава рациона матери во время беременности [109, 245].
Одним из ведущих неблагоприятных факторов, программирующих ожирение является постнатальное избыточное питание. Его прямым показателем является скорость роста ребенка [83, 140]. Прибавка более чем +0,67 SDS массы тела/длине от рождения до 2 лет жизни свидетельствует о клинически значимом «догоняющем» росте или избыточной постнатальной скорости роста ребенка [83]. Так, проспективное исследование Ekelund U et al. показало, что дети с избыточной прибавкой массы тела в первые 6 месяцев жизни, в 17 лет имели достоверно более высокий уровень АД, больший объем талии и уровень ТГ сыворотки крови [139].
Анализ течения «первой 1000 дней»
Нами проведен анализ течения наиболее критического периода становления всех функций организма - «первой 1000 дней» у детей исследуемых групп, которая включает антенатальный и постнатальный период жизни. Особенности антенатального периода были рассмотрены нами в разделе 3.2, в этой части работы мы уделили особое внимание первым 18 месяцам жизни постна-тального периода. Ограничение питания во внутриутробном периоде или, наоборот, его избыток «программируют» изменения метаболизма плода, которые увеличивают риск развития ССЗ, ожирения и ряда других заболеваний в дальнейшей жизни. Склонность к формированию этих заболеваний является следствием нарушений внутриутробного питания, что часто сопровождается задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) [35]. Доказано, что низкая или высокая масса тела при рождении является предиктором формирования хронической патологии в более старшем возрасте [148, 169]. Нами были проанализированы такие характеристики, как срок гестации, масса и длина новорожденного при рождении. Гестационнный возраст варьировал в пределах от 30 до 42 полных недель гестации в основной группе и от 36 до 40 полных недель гестации в группе сравнения. Несмотря на различия максимальных и минимальных значений срока гестации в группах, достоверных отличий по геста-ционному возрасту нами получено не было (р=0,33). Антропометрические характеристики детей из основной группы достоверно не отличались от детей контрольной группы (p 0,05) (таблица 3.6).
Нами была проанализирована масса тела новорожденных детей в зависимости от гестационного возраста (таблица 3.7). С точки зрения возможного влияния на программирование хронической патологии, определенный интерес представляло сравнение показателей частоты встречаемости детей с низкой массой тела при рождении и новорожденных с малой массой тела для гестаци-онного возраста в исследуемых группах, а также оценка вклада недоношенности и переношенности, задержки внутриутробного развития в формирование хронической патологии. Согласно критериям ВОЗ, низкая масса тела рассчитывалась нами как масса при рождении менее 2500 г. [187], малая масса при рождении - масса тела для гестационного возраста ниже 10 перцентиля [197]. По данным нашего исследования, в основной группе 9 детей (14,2%) родились недоношенными (их гестационный возраст составил менее 37 полных недель), 49 детей (79,1%) были доношенными (гестационный возраст от 37 полных недель до 41 полной недели гестации), 4 ребенка (6,4%) основной группы – переношенными (42 недели гестации и более). В группе сравнения 1 ребенок (2%) родился недоношенным, а остальные 48 детей (98%) – доношенными. Детей с высокой массой тела для гестационного возраста в группах сравнения не было (выше 90 перцентиля). При сравнении гестационного возраста детей с низкой массой тела и малой массой тела для гестационного возраста в основной и контрольной группах достоверных различий выявлено не было, возможно, по причине малой частоты встречаемости в исследуемой выборке детей. Среди детей со средней массой для гестационного возраста (10 – 90 пер-центиль по нормативам ВОЗ) было получено достоверное отличие в распределении гестационного возраста среди групп сравнения. Недоношенные (8%) и переношенные (4,8%) дети достоверно чаще встречались в основной группе (р=0,024).
Резюмируя выше приведенную информацию, можно сделать вывод о том, что 7 детей (11,3%) основной группы имели неблагоприятный прогноз при рождении для развития хронической патологии, связанный с недостаточностью питания во внутриутробном периоде, и 8 детей (12,8%) с гестацион-ным возрастом при рождении – были недоношенными или переношенными.
Программирование заболеваний может осуществляться как в пре-, так и в постнатальном периоде, при этом первые 2 года постнатальной жизни рассматриваются современной наукой как «окно» для возможной нормализации метаболических процессов, нарушенных в пренатальном периоде или, при дальнейшем действии неблагоприятных факторов, усугублении патологических изменений метаболического гомеостаза [24]. Питание после рождения является одним из факторов, пластично действующих на метаболизм ребенка. Избыточное или несбалансированное питание в раннем возрасте может служить причиной ожирения в дальнейшем [140]. Одним из решающих факторов, программирующих здоровье ребенка, является грудное вскармливание. При исследовании продолжительности грудного вскармливания выяснилось, что дети контрольной группы находились исключительно на грудном и смешанном вскармливания и достоверно дольше основной. Средний срок продолжительности грудного вскармливания в основной группе составил - 2,71 ± 0,23 мес., в контрольной группе в 2 раза дольше - 5,8 ±0,5 мес. (р=0,001). С 3-х месяцев жизни основу питания детей, страдающих ожирением и артериальной гипертензией в дальнейшем, составляло смешанное или искусственное питание. Так, в возрасте 6 месяцев только 37,1% детей основной группы получали грудное молоко, в контрольной группе этот показатель был достоверно выше – 65,3% (р=0,003). Этим детям достоверно раньше вводился прикорм (р=0,001), 22 (35,5%) ребенка получили прикорм ранее 4 месяцев (таблица 3.8).
Для полной характеристики питания детей в раннем возрасте, особое внимание нами было уделено прикорму (таблица 3.9). Достоверных различий в общем выборе первого прикорма в группах исследуемых детей нами найдено не было. Если же прикорм вводился с каши, то частота использования в качестве блюда прикорма манной каши была достоверно выше, чем в контрольной группе (р 0,05), другие каши вводились в рацион детей с равной частотой. Пищевые предпочтения детей также были различны: с одинаковой частотой дети в изучаемых группах предпочитали фруктовое пюре (сок), кефир или не имели предпочтений, с отличной от этих показателей и между собой частотой - кашу и овощное пюре, с достоверной разницей р=0,004.
Показателем избыточного питания, особенно в первые месяцы постна-тальной жизни, может являться скорость роста ребенка. Большинство исследователей, под скоростью роста, подразумевает прирост массы тела относительно длины ребенка. Для расчёта этого показателя нами была введена переменная «набора массы тела с поправкой на скорость роста» за первые 18 месяцев жизни. Это показатель, полученный из линейной регрессивной зависимости прибавки массы тела от прироста длины у здоровых доношенных детей контрольной группы, мальчики р=0,001, девочки р=0,018 (формулы 3.1 и 3.2). Для мальчиков: Набор массы тела (г) = 160,9 прирост длины (см) + 3304,0 (формула 3.1)
Для девочек:
Набор массы тела (г) = -120,5 прирост длины(см) + 10963,3(формула 3.2)
Для 70% детей (44 человека) основной группы против 12 % (6 человек) в контрольной группе был установлен клинически значимый «догоняющий рост» или избыточная постнатальная скорость роста ребенка - прибавка z-score SDS массы тела/длине от рождения до 18 месяцев более +0,67SDS [83], что достоверно выше, чем в контрольной (р 0,05). Для изучения факторов риска, достоверно связанных со скоростью роста у доношенных детей, сформировавших в подростковом возрасте ожирение и артериальную гипертензию, мы оценивали 2 показателя: «изменение z-score коэффициента стандартного отклонения (z- score standard deviation score, SDS) веса к длине» - разность z-score SDS массы тела к росту в возрасте 18 месяцев и z-score SDS веса к длине при рождении и остаток от «набора массы тела с поправкой на скорость роста», этот показатель измерялся нами как избыток или недостаток в килограммах, предсказанный по изменению роста ребенка.
Влияние факторов антенатального и постнатального периода, а также родительского анамнеза на скорость роста в раннем возрасте у детей основной группы оценивались нами с применением множественной линейной регрессии (таблица 3.10) с помощью пошагового метода. Нами были отобраны предикторы, значимо влияющие на скорость роста. Гестационный сахарный диабет в 3 триместре, большой вес и длина при рождении, а также избыточная масса тела матери при рождении ребенка связаны с избыточной прибавкой массы тела относительно длины в первые 18 месяцев постнатальной жизни. Наличие грудного вскармливания более 4 месяцев и введение прикорма после 4 месяцев снижают вероятность избыточной прибавки массы тела в раннем возрасте.
Ген-генные сочетания полиморфизмов генов и оценка влияния генетической составляющей на обменные процессы у детей
Принимая во внимание возможное наличие аддитивного эффекта полиморфных аллелей, мы проанализировали комбинации полиморфизмов генов предрасположенности к нарушению обменных процессов у детей. Достоверных различий в ген-генных взаимодействиях ни по одному из представленных сочетаний полиморфизмов в группах исследования получено не было (р 0,05) (рисунок 12).
Несмотря на отсутствие достоверных отличий в частоте встречаемости ген-генных сочетаний среди исследуемых групп детей, нами уже было показано влияние отдельных полиморфизмов на показатели липидного обмена и артериального давления, гликемии, ИМТ. Для выяснения вклада каждого отдельно взятого полиморфизма и характера его влияния (ген-генное сочетание или отдельный полиморфизм) на различные показатели, нами был проведен множественный регрессионный анализ (пошаговый метод включения).
Математическая модель включила независимые переменные - отдельно взятые гены: ген АРО В, ген PPARG, ген APOA1 и ген АроЕ, а также их сочетания (описаны в таблице 4.11) и зависимые переменные: показатели липид-ного спектра, ИМТ, скорость роста в первые 18 месяцев жизни, возраст дебюта ожирения, уровень АД при офисном измерении, показатели СМАД, уровни гликемии натощак и при проведении ОГТТ, % ЖСКТ и толщину комплекса intima media. Для возраста дебюта ожирения, % ЖСКТ и толщины комплекса intima media значимых генетических предикторов найдено не было. Необходимо заметить, что полученные данные зависимости переменных от генетической составляющей имели сравнительно невысокие коэффициенты детерминации (R2), то есть меры разброса значений зависимых переменных, объясняемых независимыми переменными. Это обусловлено, прежде всего тем, что выбранные генетические полиморфизмы активно взаимодействуют с окружающей средой, то есть, их действие на каждый конкретный организм возможно трансформировать с помощью питания и физической нагрузки. Таким образом, эти гены являются как предикторами, так и векторами коррекционных мероприятий.
Масса тела. Среди исследуемых генов, был найден предиктор, полиморфизма гена APOA1, который достоверно связан с ИМТ, обуславливая до 15% вариабельности признака (таблица 4.12). В этой таблице и далее k - нестандар-тизованный коэффициент регрессии; R2 – коэффициент детерминации.
Уровень гликемии. Установлено, что на уровень глюкозы в крови детей с ожирением достоверно влияют 2 гена: гена APOE (изоформа Е2) и ген PPARG (G аллель). Необходимо отметить, что указанные полиморфные варианты генов обладают протективным влиянием на уровень гликемии, снижая его и обуславливая до 15% вариабельности в концентрации глюкозы натощак и после углеводной нагрузки (таблица 4.13).
Липидный спектр. Наибольший вклад генетической составляющей из рассмотренных нами полиморфизмов оказывается на уровень ТГ - до 18% всей дисперсии концентрации ТГ у детей с ожирением и АГ объясняется сочетанием генов PPARG и APOA1 (р=0,005). Вариабельность значений ХС ЛПНП (12%), аполипопротеина В (12%), аполипопротеина А (8%) и ОХ (5%) определяется полиморфизмом гена APOE (таблица 4.14).
Для оценки совместного влияния ожирения и генетической составляющей на липидный спектр с помощью множественного регрессионного анализа нами была построена математическая модель влияния этих независимых переменных. Оказалось, что ожирение и рассмотренные полиморфизмы определяют около 1/3 вариабельности в концентрации ХС ЛПВП (36%), ТГ (33%) и ХС ЛПНП (26%). Таким образом, используя активные стратегии борьбы с избыточной массой тела и изменяя действие генетических полиморфизмов с помощью диетической коррекции у детей с ожирением и АГ, рассматривается возможным достижение результатов по улучшению липидного профиля. Ожирение, оказывает наибольшее влияние на ХС ЛПВП и ТГ. Генетика – более определяет концентрации ТГ, аполипопротеина В и ХС ЛПНП (рисунок 13, таблица 4.15).
Артериальное давление. Влияние генетических полиморфизмов, определяющих обменные процессы у детей, на уровень артериального давления оказалось невысоким, но достоверным. Данные генетического анализа соответствовали клинической оценке показателей СМАД у детей с различными метаболическими профилями. Полиморфный вариант гена АпоА1 влияет на уровень САД при первичном измерении АД при офисном измерении. Полиморфизм гена APOE действует на среднее дневное АД и индекс времени ДАД ночью при проведении СМАД. Очевидно, это связано не с прямым действием полиморфизов на регуляцию АД, а с увеличением сосудистого сопротивления вследствие изменения интимы сосудов при длительном действии обменных нарушений (таблица 4.16).
Резюмируя приведенные сведения, необходимо отметить вклад как отдельных генетических полиморфизмов, так и ген-генных сочетаний в формирование нарушений липидного обмена, изменение уровня гликемии, увеличение массы тела, повышение артериального давления и избыточного питания в раннем возрасте. Полиморфные варианты генов, регулирующих обменные процессы, могут иметь и протективное значение. Роль рассмотренных генетических полиморфизмов в формировании нарушений липидного и углеводного обмена, ожирения, уровня артериального давления, невысока, но достоверна. Это объясняется активным взаимодействием выбранных генов с окружающей средой и ее главенствующим влиянием на их фенотипические проявления, что без сомнения, является благоприятным фактором для их использования в нут-ригенетической практике.
Оценка эффективности персонализированной диетотерапии у детей
Выявленные в ходе клинического и генетического исследования особенности метаболизма у детей основной группы определили поиск вариантов персонифицированной коррекции обменных нарушений. В проспективное ко-гортное нерандомизированное исследование, длившееся 6 месяцев, были включены все пациенты основной группы (n=62), 6 детей по различным причинам выбыло из исследования, в анализируемые данные их показатели не включены. Дополнительно пациентам не назначалось никаких медикаментозных препаратов, кроме тех, которые они получали по поводу стабильной артериальной гипертензии и инсулинорезистентности. Препарат для коррекции инсулинорезистентности (Метформин) был назначен 12 детям эндокринологом по месту жительства или специализированных консультативных поликлиник.
Назначение препаратов для коррекции уровня АД проводилось в соответствии с российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков (второй пересмотр) в средних возрастных дозах, используемых при эмпирическом подборе терапии.
С целью анализа эффективности различных методов коррекции кли-нико-метаболических отклонений у подростков с ожирением и АГ были сформированы группы (A, B, C, D) пациентов исходя из наличия (группы А, В) или отсутствия приема метформина (группы С, D) и желания пациента и его законных представителей, подкрепленного информированным согласием, осуществлять наблюдение за ребенком в течение 6 месяцев по персонифицированной модели (таблица 6.1).
Группы детей А (n=6) и С (n=30) наблюдались нами согласно персонифицированному протоколу, включающему: индивидуальный подбор диеты на основе генетических полиморфизмов и расчет персонального значения общего расхода энергии; постепенное снижение энергетической емкости рациона по методике Картелищева А.В. и соавторов [20]; контроль спектра поступающих с пищей жирных кислот; потребление поваренной соли не более 5 г/сут [244]; - строгий контроль физической нагрузки (шагомер) и посещение школы «Артериальная гипертензия и ожирение», где происходило обучение детей и их родителей самостоятельному расчету питания с учетом макронутриентов и энергетической ценности. Индивидуальная диета оптимизировалась согласно выявленным генетическим полиморфизмам в соответствии с принципами персонализированной медицины для наилучшей коррекции липидного обмена у детей с ожирением и АГ. Наиболее значимым геном, определяющим первичный профиль питания, явился полиморфизм гена АРОЕ, так как для него была достоверно подтверждена аддитивная и доминантная модель наследования в нашей работе (глава 4). Далее мы анализировали персональные профили генов PPARG и APOA1Особого внимания заслуживает оптимизация спектра поступающих с пищей жирных кислот (ЖК), что является еще более важным для детей с установленным диагнозом инсулинорезистентности [55]. Всем детям персонифицированной модели наблюдения рекомендовалось и контролировалось снижение потребления пальмитиновой насыщенной ЖК (ограничение потребления сливочного масла, говядины, жирного сыра, 20% сметаны и творога, цельного молока, пальмового масла) и увеличение содержания в рационе среднецепо-чечных ЖК (оливковое, подсолнечное, соевое масла).
Расчет уровня основного обмена производился строго индивидуально по формулам (6.1 и 6.2):
Для мальчиков
Основной обмен [ккал] = 114 – (50.9 возраст [годы]) + PA (19.5 вес [кг] + 1161.4 рост[м]) (формула 6.1) [132],
где PA (physical activity) – коэффициент физической активности равен: PA = 1,00 (сидячий образ жизни) PA = 1,12 (малоподвижный образ жизни) PA = 1,24 (активный образ жизни) PA = 1,45 (очень активный образ жизни)
Для девочек:
Основной обмен [ккал] = 389 – (41.2 возраст [годы]) + PA (15.0 вес [кг] + 701.6 рост [м]), (формула 6.2) [132],
где PA (physical activity) – коэффициент физической активности равен: PA = 1,00 (сидячий образ жизни) PA = 1,18 (малоподвижный образ жизни) PA = 1,35 (активный образ жизни) PA = 1,60 (очень активный образ жизни)
Дефицит калорийности, рассчитанный для каждого ребенка индивидуально, соотношение основных макронутриентов (белки, жиры углеводы), с коррекцией относительно генетического профиля и составление плана питания производилось согласно методике Картелищева А.В. и соавторов [20]. В адаптационный период диетотерапии дети осматривались ежедневно (2 недели), далее – по индивидуальному графику, но не реже 1 раза в 2 недели. При каждом визите анализировался дневник питания и измерялось АД ребенка. Мониторинг уровня физической активности производился с помощью шагомера (не менее 10 тыс. шагов в день [165]). Стратегия снижения калорийности рациона составлялась при первичном приеме. В таблице 6.3 приведена схема нутригенетической диеты.
Группы детей B (n=6) и D (n=14) наблюдались согласно традиционной модели наблюдения. Этим пациентам давались рекомендации по рациональному питанию и физической активности, основанные на классических принципах рационального питания в педиатрии [23, 57], но без учета индивидуальных генетических особенностей и детального расчета питания, контроля физической активности. Осмотры детей этих групп проводились ежемесячно с контролем дневника питания и АД. Через 6 месяцев после первичного исследования детям всех групп (n=56) было проведено контрольное исследование.
Для оценки эффективности различных методов коррекции метаболических отклонений мы регистрировали динамику антропометрических, обменных показателей, а также данных суточного мониторирования артериального давления.
Анализ исходных антропометрических и обменных данных не выявил достоверных различий между детьми, получавшими и не получавшими мет-формин - группы A и С (р1:3 0,05), B и D (р2:4 0,05), кроме показателя ОБ (р=0,045) между группами детей персонифицированного наблюдения. Исходные показатели детей, принимающих бигуанид (группы А и В) и не принимающих его (группы С и D) также были одинаковы – р1:2 0,05 и р 3:4 0,05 (таблица 6.4).
Оценивая эффективность предложенной стратегии наблюдения, мы проанализировали результаты повторных измерений через 6 месяцев. Нами отмечено достоверное улучшение всех антропометрических показателей детей, находящихся на персонифицированной модели наблюдения, вне зависимости от приема метформина (р 0,05), кроме показателя ОТ для детей, с исходной инсулинорезистентностью (р=0,31). Антропометрические показатели детей, наблюдающихся по традиционной стратегии, достоверно не изменились (р 0,05), при этом 60% детей этой группы С снизили стандартное отклонение ИМТ до критериев избыточной массы тела ( 2,0 SDS), в группе сравнения D таких результатов достигнуто не было (р 0,001). Кроме этого, зафиксирована негативная динамика по всем антропометрическим показателям детей группы В. Таким образом, эти пациенты, даже несмотря на прием метформина, продолжали прибавлять массу тела. Исследование динамики антропометрических показателей между группами с приемом бигуанида и без него, установило достоверно более низкие значения ИМТ (р=0,036) детей, наблюдаемых по персонифицированному протоколу и не принимающих метформин (группы А и С), других достоверных различий получено не было (р5:7 0,05; р6:8 0,05).
Сравнительный анализ данных детей, находящихся на традиционной и персонифицированной моделях наблюдения, принимающих метформин (группы А и В) и не принимающих его (группы С и D) через 6 месяцев, показал достоверную разницу в концентрации ХС ЛПНП в обеих группах (р5:6=0,04; р7:8=0,033). Концентрация липидов ХС ЛПНП у детей, страдающих ожирением, определялась как избытком массы тела, так и генами [265], поэтому достоверное снижение концентрации ХС ЛПНП в группе детей с нутригенети-ческой моделью диетотерапии, рассматривается нами не только как результат снижения веса, но и как следствие ответа липидов плазмы на индивидуальные диетические изменения.