Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Ювенильный артрит с системным началом: определение, эпидемиология, патогенез 9
1.2 Проблемы диагностики и дифференциальной диагностики системного артрита 16
1.3 Синдром активации макрофагов: эпидемиология, патогенез, диагностика 20
1.4 Лечение ювенильного артрита с системным началом и его осложнений 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1 Дизайн исследования и общая характеристика пациентов 43
2.2 Инструментальные методы 44
2.3 Лабораторные маркеры исследования 44
2.4 Методы статистической обработки данных 45
Глава 3. Результаты исследования 46
3.1 Сравнительная характеристика и дифференциально-диагностические критерии, позволяющие различать юношеский артрит с системным началом и онкогематологические заболевания 46
3.2 Ранняя диагностика синдрома активации макрофагов у пациентов с ювенильным артритом с системным началом 53
3.3 Факторы риска неблагоприятного прогноза синдрома активации макрофагов у пациентов с юношеским артритом с системным началом 61
3.4 Характеристика разных режимов терапии блокатором интерлейкина-6 у пациентов с юношеским артритом с системным началом 65
3.5 Предикторы достижения неактивного заболевания и факторы риска обострений у пациентов с юношеским артритом с системным началом, получавших терапию блокатором интерлейкина-6 79
Глава 4. Обсуждение результатов 92
Глава 5. Заключение 108
Выводы 114
Практические рекомендации 117
Список сокращений 119
Список литературы 121
- Ювенильный артрит с системным началом: определение, эпидемиология, патогенез
- Лечение ювенильного артрита с системным началом и его осложнений
- Сравнительная характеристика и дифференциально-диагностические критерии, позволяющие различать юношеский артрит с системным началом и онкогематологические заболевания
- Предикторы достижения неактивного заболевания и факторы риска обострений у пациентов с юношеским артритом с системным началом, получавших терапию блокатором интерлейкина-6
Ювенильный артрит с системным началом: определение, эпидемиология, патогенез
Ювенильный идиопатический артрит с системным началом (сЮА) или системный артрит у детей является редкой и наиболее тяжелой формой ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Для него характерен особый клинический фенотип, сопровождающийся лихорадкой, пятнисто-папулезной или розеолезной сыпью, сыпью, генерализованной лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией и серозитом [4]. В дебюте сЮА проявления системного воспаления играют ведущую роль, зачастую отодвигая на второй план проявления артрита. В дальнейшем, у части больных развивается тяжелый деструктивный артрит, который прогрессирует даже после полного купирования воспалительной активности и может привести к инвалидизации [13-17].
Данное заболевание является уникальным по отношению к другим категориям ЮИА, с точки зрения патогенеза, клинических проявлений, прогноза и реакции на традиционную иммуносупрессивную терапию. сЮА может иметь как волнообразное, так и моноциклическое течение. Около 50% пациентов имеют рецидивирующее течение заболевания, с высоким риском инвалидизации по причине деструктивного артрита [1]. До "биологической эры", до 75 % пациентов подвергалось эндопротезированию суставов [18]. Примерно 20-30% пациентов имеют монофазное течение с полным выздоровлением [15]. Оставшиеся 20% пациентов с сЮА имеют полициклическое течение с множественными рецидивами активного заболевания, чередующееся с периодами длительной (месяцы, годы) в том числе безмедикаментозной ремиссии [19- 21].
Наиболее частые, связанные с сЮА побочные эффекты - анемия, ожирение, задержка линейного роста и полового развития, остеопороз с патологическими переломами костей, асептический некроз кости, артериальная гипертензия и метаболические нарушения, такие как гипергликемия, дислипидемия, в большей степени связаны с осложнением глюкокортикостероидной терапии, нежели с самим сЮА [17].
Впервые заболевание, классифицируемое сейчас как сЮА, было описано в диссертации Диаманд-Бергер (Diamand-Berger) в 1891 году на группе из 38 детей, наблюдавшихся в детском госпитале в Париже [22]. Спустя 6 лет, в 1897 сотрудник детского госпиталя в Лондоне, Джордж Фредерик Стилл (George Frederick Still) описал группу пациентов с тремя различными типами артрита, одну из которых, включавшую 19 человек, длительное время называли "болезнь Стилла", а сейчас классифицируют как сЮА [23].
В 40-х годах ХХ века в Европе обсуждалась правомочность существования особого заболевания у детей, известного под названием субсепсис Висслера — Фанкони. В 1943 г. педиатр Н. Wissler из Швейцарского госпиталя описал у 18 пациентов «subsepsis hyperergica» как заболевание с кожными аллергическими изменениями, интермиттирующей лихорадкой с ознобом, летучими болями в суставах, подкожными узлами, миокардитом, перикардитом, увеличением лимфоузлов, иногда спленомегалией, лейкоцитозом со сдвигом влево. Болезнь наблюдалась преимущественно у детей раннего возраста. В 1946 г. G. Fanсoni наблюдал 57 детей, имевших длительную интермиттирующую лихорадку рецидивирующие кожные высыпания различного характера, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, иногда вовлечение сердца, увеличение лимфатических узлов. Автор расценивал это состояние как "подострый аллергический сепсис". Часть пациентов, перенесших этот синдром, в последствие формировали хронический артрит, который в настоящее время трактовался бы как сЮА. Однако у большинства детей заболевание не прогрессировало, ограничивалось одним или несколькими эпизодами, и в дальнейшем ребенок считался абсолютно здоровым. У части пациентов данный симптомокомплекс маскирует начало других заболеваний, в том числе онкологических, что требует от врача внимательности и настороженности [24].
С 1995 года группа экспертов Международной лиги против ревматизма (ILAR) предложили новую классификацию ЮИА. Было определено 7 подтипов ЮИА вместо существовавших ранее ювенильного хронического артрита (ЮХА) и ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) [4, 25, 26].
В настоящее время североамериканские ревматологи (ACR 2011) предлагают выделять три основных фенотипа сЮА:
1) с преобладанием системных проявлений и артритом разной степени выраженности;
2) с преобладанием суставного поражения и отсутствием значимых системных проявлений;
3) с проявлениями синдрома активации макрофагов [26].
В реальной клинической практике чаще преобладают два исхода сЮА: трансформация в ЮИА с тяжелым деструктивным артритом и последующей инвалидизацией или полное выздоровление, в том числе безмедикаментозное.
ЮИА остается одним из распространенных хронических заболеваний у детей. Показатели распространенности в разных странах колеблются от 10 до 400 случаев на 100 000 [27-29], а ежегодная заболеваемость от 2 до 19 случаев на 100 000 детей в США и Европе [30]. В России эти показатели составляют 62,3 и 16,2 на 100 000 соответственно, из низ у подростков 116,4 и 28,6, у детей до 14 лет -45,8 и 12,6 [2]. В структуре детской инвалидности по данным на 2016 год ЮИА составляет 1 на 100 000. За последние 10 лет доля инвалидов среди детей с ревматическими заболеваниями увеличилась до 24% [31, 32].
сЮА составляет от 4 до 17% всех пациентов с ЮИА в Европе и Северной Америке. [33, 34]. В Японии доля сЮА достигает 20%, что является наиболее высоким показателем в мире [29, 35]. Истинная распространенность сЮА неизвестна. По некоторым данным она составляет в Европе и Северной Америке от 0,3 до 0,8 на 100 00 детей до 16 лет. [5, 36].
Девочки и мальчики болеют сЮА с одинаковой частотой. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на ранний возраст, от 1 до 5 лет [19]. Юношеский артрит с системным началом описан во всех этнических группах [4], самый высокий уровень распространенности отмечен в Японии и Индии, низкий в Соединенных Штатах Америки и Канаде [37, 38]. Смертность от сЮА в Европе составляет 1%, в Северной Америка 0,5%.
В Российской Федерации распространенность сЮА составляет не более 10 случаев на 100 000 человек и входит в перечень орфанных заболеваний [2].
По данным статистики в России в 2015 году насчитывалось 17300 детей с диагнозом ЮИА. Любой ребенок, которому поставлен диагноз "ювенильный артрит с системным началом", должен быть включен в единый регистр пациентов с юношеским артритом с системным началом для проведения клинического мониторинга от момента постановки диагноза до исхода заболевания. В 2016 году в него были включены 384 ребенка с установленным диагнозом СЮА, на 2017 число пациентов составило уже 963 – что составляет 5,6% в структуре ЮИА [39, 40]. Следует отметить, что далеко не все пациенты в РФ внесены в данный регистр, что делает распространенность сЮА явно заниженной.
За последние 15 лет достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза сЮА. Ранее активно обсуждалась роль инфекционных агентов в провоцировании сЮА, однако научного подтверждения эта теория не нашла [41].
На сегодняшний день, ученые склоняются к трактовке сЮА не как аутоиммунного, а в большей степени как аутовоспалительного заболевания [37, 43, 44]. Основные различия между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями состоят в том, что при аутовоспалительных заболеваниях ведущую роль играют клетки врожденной иммунной системы (моноциты, макрофаги, нейтрофилы), в то время как при аутоиммунной патологии обнаруживаются высокие титры аутоантител и аутореактивные антиген-специфические Т-лимфоциты [44-46].
При сЮА аутоантитела не выявляются, что подразумевает второстепенную роль измененного адаптивного иммунитета [47, 48]. Клетки врожденной иммунной системы (макрофаги, моноциты) являются продуцентами нескольких медиаторов, вовлеченных в патогенез сЮА: интерлейкин-1 [49, 50], интерлейкин-6 [51], интерлейкин-18 [52, 53]. При биопсии элемента сыпи у пациентов с сЮА обнаруживаются моноцитарная, а не эозинофильная инфильтрация [54]. В период активного течения сЮА некоторыми исследователями описывался моноцитоз. Исследования экспрессии генов показывают повышение уровня транскриптов, отражающих активацию макрофагов и моноцитов [55, 56].
Цитокины, запускающие процесс воспаления при сЮА отличаются от других форм ЮИА. Опубликованные исследования подтверждают ключевую роль интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18) [10, 49, 52]. В каскаде воспаления активация макрофагов также приводит к выбросу интерлейкина-18 и кальций-связывающих белков семейства S100 [57-61]. Эти белки (S100A8, A9 и A12) также известны как миелоид-родственные белки (MRP), многие считают, что их изучение может быть полезным в качестве биомаркеров активности и прогноза сЮА [62].
ИЛ-1 вырабатывается преимущественно моноцитами и макрофагами. Обычно он присутствует в неактивной форме, а в процессе активации под действием капсазы-1 превращается в активную форму. Через свой рецептор ИЛ-1 передает сигнал, вызывая активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, а также продукцию других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-6 [63].
Лечение ювенильного артрита с системным началом и его осложнений
Понимание патогенеза сЮА и его осложнений, включая САМ и рефрактерный артрит, имеет принципиальное значение для определения новых терапевтических целей и обеспечения того, чтобы клиническое лечение оптимизировало терапевтические результаты при минимизации токсичности лечения. В 2005 года была установлена важная роль ИЛ-1 при сЮА [49], что позволило разработать новые подходы к терапии, когда впервые был использован препарат Анакинра, блокирующий ИЛ-1. Вскоре именно она стала использоваться в качестве первой линии терапии тяжелого сЮА и его осложнений [42, 131].
Спустя короткое время была показана ключевая роль ИЛ-6 и возможность блокировки рецептора ИЛ-6 для управления воспалением при сЮА, которая оказалась не менее надежной и действенной чем блокада ИЛ-1 [11, 132].
ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, который принимает участие в острой и хронической воспалительной реакции [133].
Высокие уровни ИЛ-6 обнаружены в сыворотке крови, синовиальной жидкости у больных с ревматоидным артритом [134], ювенильным идиопатическим артритом [135, 136], болезни Кастлемана [137, 138], системной склеродермии [139], болезни Стилла у взрослых [140], болезни Такаясу [141, 142], семейной средиземноморской лихорадке [143, 144], синдроме Шницлера [145], рецидивирующем полихондрите [146] и амилоидозе [133].
Тоцилизумаб (ТЦЗ) - первое гуманизированное моноклональное антитело, направленное на субъединицу рецептора ИЛ-6 альфа (ИЛ-6Р) [147]. Он был разработан группой ученых под руководством Tadamitsu Kishimoto и впервые применен для лечения сЮА в 2005 году в Японии [50].
Для лечения сЮА ТЦЗ начали широко использовать с 2008 в Японии [148, 149]. В 2011 ТЦЗ был разрешен к использованию с США и Европе [150, 151] С 2012 ТЦЗ зарегистрирован в Российской Федерации для лечения пациентов с сЮА, с 2013 г. для лечения полиартикулярного ЮИА.
На сегодняшний день ТЦЗ одобрен для лечения сЮА и полиартикулярного ЮИА у детей в возрасте от 2-х лет и старше, не восприимчивых к традиционному лечению. ТЦЗ показал высокую эффективность и хорошую переносимость при лечении тяжелых форм сЮА и полиартикулярного ЮИА и может рассматриваться как средство выбора при этих состояниях. Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших ТЦЗ, были инфекции, особенно дыхательных путей. Наиболее частыми лабораторными нежелательными явлениями были нарушение функции печени, нейтропения и повышение уровня холестерина. Риск инфекций и лабораторных отклонений, таких как нейтропения, должен постоянно контролироваться [152].
Уже в ходе первого исследования, начатого в Японии в 2005 г. и продолженного по 2018 гг. профессором S. Yokota и коллегами была доказана эффективность и безопасность ТЦЗ [153-156].
Также эффективность и безопасность ТЦЗ была продемонстрирована в 2005 на 18 пациентах в Британии и Франции исследовательской группой под руководством P. Woo в исследовании II фазы [157]. Пациенты получали ТЦЗ в дозировке 2, 4 или 8 мг/кг на инфузию. Ответ на терапию развивался в короткие сроки. Так, у 11 больных отмечалось 30%-ное, у 8 - 50%-ное улучшение по критериям ACR. Не отмечено заметных различий в ответе на терапию в зависимости от возраста. Эффект сохранялся до 8 недель после введения, но не учитывалась выраженность системных проявлений заболевания.
Первое международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ТЦЗ при сЮА (TENDER) было проведено по инициации PRINTO под руководством профессора De Benedetti F. в 2012 г. Оно включило 112 детей со стажем сЮА более 6 месяцев и неэффективностью терапии НПВП и ГКС [158-160]. Не включались пациенты имеющие опыт лечения другими ГИБП или развившие инфузионные реакции на ГИБП в анамнезе. Дозы препарата определялись по результатам предыдущих двух исследований с учетом фармакокинетики. При массе тела пациента 30 кг препарат использовался в дозе 12 мг/кг. При массе 30 кг — 8 мг/кг внутривенно, каждые 2 недели. В первой части период наблюдения составил 12 недель. Показателем эффективности было признано достижение 30% улучшения по критериям ACR. Через 12 недель у 85% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 24% в группе плацебо имело место 30% улучшение. 71% пациентов смогли достичь 70% улучшения и 37% достигли 90% улучшения в группе ТЦЗ по сравнению с 8% и 5% в группе плацебо, соответственно. В "открытой" фазе, через 52 недели, 80% пациентов, получавших тоцилизумаб, имели не менее чем 70%-улучшение без лихорадки, в том числе 59% пациентов имели 90%-ное улучшение; Кроме того, у 48% пациентов не было суставов с активным артритом, а у 52% были отменены пероральные глюкокортикостероиды.
В двойной слепой фазе исследования было зафиксировано 159 нежелательных явлений, включая 60 инфекций (из них 2 серьезных), произошли в группе тоцилизумаба по сравнению с 38, включая 15 инфекций, в группе плацебо. В двойном слепом и расширенном периодах у пациентов, получавших тоцилизумаб, произошло 39 серьезных нежелательных явлений (0,25 на одного пациента в год), в том числе 18 серьезных инфекций. Нейтропения развилась у 19 пациентов (17 пациентов с 3-й степенью по ВОЗ и 2 пациентов с 4-й степенью по ВОЗ), а у 21 уровень аминотрансферазы был более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы. Наиболее частыми из инфекционных осложнений были: инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, отиты, гастроэнтериты, ветряная оспа [132].
В Германии с 2009 по 2014 гг. 200 пациентов с СЮА были зарегистрированы в регистре аутовоспалительных заболеваний, из них 46 пациентов получали терапию тоцилизумабом, с частотой клинического ответа 35% в течение первых 12 недель и неактивным заболеванием и/или ремиссией у 75% пациентов уже через год. Нежелательные явления были зафиксированы у 24% пациентов, тогда как серьезные нежелательные явления у 4% [161].
Российское исследование применения ТЦЗ было проведено в 2012 на базе Научного центра здоровья детей под руководством профессора Е.И. Алексеевой [162]. Группа включала 75 пациентов с сЮА не ответивших на стандартную стартовую терапию. К концу 3 месяца терапии в этой группе пациентов 100% пациентов достигли более чем 30% улучшения по критериям ACR, что превосходит данные предыдущих исследований. Ремиссии удалось достигнуть через 6 месяцев у 64%, и через 12 месяцев этот показатель составил 73% пациентов. Инфекционные и неинфекционные нежелательные явления составили 2,4 и 5,0 на 100 пациенто-лет соответственно, серьезные нежелательные явления -0,6 на 100 пациенто-лет. В 2014 результаты были обобщены в диссертационном исследовании Валиевой С.И. [163]. Изучена группа из 184 пациентов с сЮА. Средняя длительность заболевания составила 4 года. При использовании ТЦЗ в сравнении с другими препаратами из группы ГИБП, клинический эффект ТЦЗ развивался наиболее быстро. Лихорадка в 90% случаев купировалась уже на следующие сутки после инфузии. Лабораторные показатели у 75% детей полностью нормализовались через 3 месяца. Стадия неактивной болезни, ремиссия и восстановление функции суставов зарегистрированы у спустя 3 месяца у 45%, через 6 месяцев у 58% и через 12 месяцев у 90% пациентов. Срок индукции ремиссии у 75% больных составил 3 (1-5) месяцев, длительность 21 (19-23) месяцев. Обосновано и рекомендовано назначение ТЦЗ в качестве первого ряда после верификации диагноза в Федеральных клинических рекомендациях по детской ревматологии.
В 2015 году было опубликовано диссертационное исследование, выполненное Каледой М. И. в научно-исследовательском институте ревматологии по различным вариантам генно-инженерной биологической терапии сЮА [164]. Группа пациентов с сЮА составила 68 человек, из них у 31 ТЦЗ использовался в качестве первого ГИБП, а у 18 в качестве последующего. К концу 3 месяца терапии в этом исследовании 86% пациентов достигли более чем 30% улучшения по критериям ACR, терапия тоцилизумабом хорошо переносилась, зарегистрированные нежелательные явления в основном были легкой и средней степени тяжести, что сопоставимо с международными данными. Однако, у ряда больных на через 24-36 месяцев терапии была отмечена тенденция к нарастанию активности заболевания, требующая сокращения интервала между введениями, коррекции дозы ТЦЗ и изменения сопутствующей терапии. Возникновение обострений совпадало с ускорением темпов линейного роста.
Сравнительная характеристика и дифференциально-диагностические критерии, позволяющие различать юношеский артрит с системным началом и онкогематологические заболевания
Отсутствие специфических симптомов или лабораторных тестов, способных однозначно подтвердить сЮА, а также наличие внесуставных проявлений делает круг дифференциальной диагностики сЮА более широким и включает, но не ограничивается ревматическими и инфекционными заболеваниями, иммунодефицитами, а также онкогематологическими заболеваниями (таблица 3.1).
Онкогематологические заболевания (ОГЗ) представляют собой наиболее сложный раздел дифференциальной диагностики сЮА, поскольку такие больные могут иметь набор схожих симптомов, таких как лихорадка, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, миалгия, артралгия/артрит, анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, снижение веса, повышение СОЭ и увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [182, 183].
При наличии САМ у пациентов с сЮА дифференциальная диагностика становится еще более затруднительной, так как пациенты имеют одинаковые симптомы, присущие обоим заболеваниям такие, как лейкопения, тромбоцитопения, поражение ЦНС, геморрагический синдром [110].
Пациенты с ОГЗ могут иметь картину неспецифического воспалительного процесса неясной локализации и природы, при этом только половина пациентов имеет бластные клетки в периферической крови [184]. Такая клиническая картина обусловлена наличием опухолевых клеток, инфильтрирующих органы и ткани, образованием иммунных комплексов, гиперцитокинемией, гиперпродукцией мочевой кислоты, кристаллы которой способны вызывать асептическое воспаление [185].
До появления гематологических признаков болезни может доминировать симптоматика поражения слизистых оболочек (язвенно-некротический стоматит), кожи (экзантемы), глаз (экзофтальм, гемофтальм, кровоизлияние в сетчатку), абдоминального синдрома (перитонит), поражения мочеполовой системы (изменения в анализах мочи), центральной нервной системы (нейролейкемия), легких (кашель, затруднение дыхания, легочное кровотечение) и костей, ревматические «маски» (костно-мышечные боли, артрит, патологические переломы) [183, 185].
У пациентов с лейкозом предлейкемическая стадия неспецифична, характеризуется множеством «масок», связана с преимущественной инфильтрацией бластными клетками того или иного органа, с развитием органной дисфункции. Зачастую у больных с ОГЗ симптоматика органного поражения доминирует над гематологическими проявлениями, что обусловливает существование большого числа «масок» основного заболевания [185].
"Ревматические маски" могут иметь до 20% детей с лейкозом [186].
Наибольшую опасность представляют собой случаи, когда острый лейкоз ошибочно принимается за сЮА и пациенты могут начать получать системную глюкокортикостероидную терапию. Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов, большая доля пациентов с сЮА может получать в качестве стартовой терапии системные глюкокортикостероиды [14].
В реальной клинической практике доля пациентов с сЮА, получивших хотя бы одну дозу глюкокортикостероидов, приближается к 100%. Хорошо известно, что при наличии у ребенка острого лейкоза, ошибочно расцененного как дебют сЮА, назначение даже одной дозы глюкокортикостероидов может существенно уменьшить количество бластных клеток в костном мозге и отодвинуть сроки постановки правильного диагноза на неопределенный срок [187].
Назначение системных глюкокортикостероидов ребенку с признаками системной воспалительной реакции должно быть максимально взвешенным и аргументированным, поскольку такая терапия может модифицировать течение воспалительного процесса любой этиологии: инфекционного, аутоиммунного, аутовоспалительного или онкологического.
Целью первого этапа нашего исследования было определение диагностических критериев, способных дифференцировать «ревматические маски» ОГЗ от сЮА. Был проведен сопоставительный анализ между группами пациентов с сЮА и онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ). Первую группу вошли 86 пациентов с установленным окончательным диагнозом сЮА на оcновании критериев ILAR [4]. Вторую группу составили 21 пациент, которые были госпитализированы в ревматологический стационар с диагнозом направления сЮА, но у которых впоследствии было диагностировано ОГЗ и исключен сЮА. Группа ОГЗ была представлена случаями острого лимфобластного лейкоза (n=17), лимфомы (n=3) и нейробластомы (n=1). Среди пациентов с острым лейкозом бластные клетки в периферическом анализе крови были выявлены только у 9/17 (53%) пациентов в разные сроки от момента появления жалоб и госпитализации в стационар. Результаты сравнения показывают, что пациенты с сЮА имели более высокие значения числа лейкоцитов и тромбоцитов, концентрации СРБ, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Кроме того, группы различались по числу активных суставов, наличию экзантемы, гепатомегалии, поражения сердца (перикардит, миоперикардит), наличию ночных костных болей, костных болей в любое время суток и патологических переломов (таблица 3.2).
При проведении статистического анализа были выявлены признаки, обладающие наибольшей дискриминационной способностью в отношении дифференцировки случаев ОГЗ и сЮА (таблица 3.3). Также в этой таблице представлены результаты расчета пороговых значений количественных признаков, ассоциированных с вероятностью отнесения к группе ОГЗ. Среди симптомов, обладающими наибольшей специфичностью следует выделить ночные боли – (чувствительность 0,57, специфичность 1,0), боли в костях – (чувствительность – 0,95, специфичность – 1,0), патологические переломы (чувствительность 0,14, специфичность – 1,0), а также отсутствие экзантемы (чувствительность 0,81, специфичность – 0,90, ОШ=39,8 (8,4-188,5), р=0,001). Среди количественных признаков наибольшей диагностической ценностью обладают число тромбоциты 307х109/л, число лейкоцитов 8,9х109/л и уровень альбумина 43,3%. Таким образом, диссоциация между клинической картиной и отсутствием лейкоцитоза, тромбоцитоза и гипоальбуминемии столь типичных для пациентов с сЮА должно натолкнуть врача на мысль о возможности наличия у пациента ОГЗ, а не сЮА.
Предикторы достижения неактивного заболевания и факторы риска обострений у пациентов с юношеским артритом с системным началом, получавших терапию блокатором интерлейкина-6
Целью данной части исследования было изучить эффективность и безопасность терапии ТЦЗ пациентов с сЮА.
В данное ретроспективное исследование включено 48 пациентов с активным сЮА, устойчивым к терапии ГКС, метотрексатом (МТТ), циклоспорином А (ЦсА) и их комбинациями. ТЦЗ назначался детям внутривенно, каждые 2 нед, в дозе 12 мг/кг, если масса тела была 30 кг и 8 мг/кг, если масса тела была 30 кг. Проводилась оценка динамику таких клинических симптомов и лабораторных показателей, как наличие и частота лихорадки, гепатоспленомегалия, серозиты, экзантема, лимфоаденопатия, синдром активации макрофагов (САМ), а также число активных суставов, уровень гемоглобина, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), число лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов. САМ диагностировался в соответствии с диагностическими критериями, разработанными группой профессора A. Ravelli [9]. Определялся уровень гранулоцитов в течение 1-й и 2-й недель после первого введения ТЦЗ. Эффективность ТЦЗ оценивали по изменению наиболее значимых симптомов, уменьшению объема сопутствующей противоревматической терапии, времени и возможности наступления ремиссии в соответствии с критериями С. Wallace 2004 г. [190]. Демографические характеристики исследуемой группы представлены в таблице 3.14.
Следует отметить, что некоторые параметры активности сЮА изменились под влиянием заболевания, предшествующей и сопутствующей терапии по сравнению со значениями в дебюте заболевания. В процессе терапии ТЦЗ у 40 из 48 (83,3%) пациентов была достигнута ремиссия, что послужило поводом для отмены сопутствующей терапии ГКС, МТТ и ЦсА; 25%, 50% и 75% кумулятивная способность достижения ремиссии составила 63, 143 и 289 дней соответственно (рисунок 3.3).
ГКС обычно отменяли полностью в течение 3–4 месяцев от момента начала терапии ТЦЗ, у 25% больных терапия системными ГКС продолжалась 522 дня (рисунок 3.4).
Для достижения ремиссии требовалось в среднем 4 мес. Обострения были зафиксированы у 31,8% и определялись на основании более чем 30% ухудшения согласно педиатрическим критериям ACR. Кумулятивная способность (25%, 50% и 75%) сохранять ремиссию составила 1152, 880 и 655 дней соответственно. Ремиссия сохранялась у 92; 68; 28; 12 и 6% пациентов, исходно достигших ремиссии и получавших терапию ТЦЗ в течение 1 года, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно (рисунок 3.5).
Во время терапии ТЦЗ лечение было прекращено у 8 (16,7%) пациентов из-за наступления ремиссии и еще у 7 пациентов из-за развившихся серьезных нежелательных явлений, главным образом ИР и неконтролируемого течения САМ. Вызывает интерес тот факт, что в нашей когорте все ИР появлялись в ответ на второе введение препарата и только у пациентов с признаками САМ. За время исследования две пациентки погибли: первая – в результате фатального течения САМ, осложненного системной микотической инфекцией, вторая – от осложнений системного амилоидоза. У первой пациентки проявления САМ были зафиксированы до начала терапии ТЦЗ, которая позволяла хорошо контролировать проявления сЮА, но не влияла на течение САМ. У второй пациентки был амилоидоз почек в результате длительного тяжелого неконтролируемого течения сЮА. На фоне лечения ТЦЗ протеинурия значительно уменьшилась. К сожалению, после достижения совершеннолетия пациентка отказалась от лечения и спустя год погибла.
Следующий этап анализа заключался в сравнении первоначальных клинических признаков у пациентов с сЮА (до первой инфузии ТЦЗ) для выявления предикторов достижения ремиссии. У пациентов, достигших фазы ремиссии, гораздо реже отмечались проявления САМ, вовлечение внутренних органов (например, спленомегалия, поражение сердца, легких, ЦНС). Гораздо реже перед началом терапии ТЦЗ им требовалось назначение ГКС и ЦсА. Лабораторно отмечался более высокий уровень гемоглобина, более низкое содержание лейкоцитов и гранулоцитов, С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, ЛДГ и ферритина (таблица 3.15).
Основные предикторы достижения ремиссии были оценены с помощью ROC-анализа для определения отрезных значений, а затем путем подсчета ОШ и применения регрессионных моделей Cox (таблица 3.16).
Также во время исследования было обращено внимание на факт дифференцированного снижения лейкоцитов и гранулоцитов на терапию ТЦЗ у больных, достигших и недостигших ремиссии. Пациенты, у которых отмечалось более выраженное снижение уровней гранулоцитов и лейкоцитов после первой инфузии ТЦЗ, гораздо чаще достигали ремиссии (рисунок 3.6).
За время исследования у 31,8% больных отмечался хотя бы один эпизод обострения сЮА. Необходимо отметить, что эти обострения протекали гораздо легче, чем до начала терапии ТЦЗ. Так, во время обострений у пациентов отмечалось меньшее число активных суставов, более низкие показатели СОЭ, СРБ и ферритина, чем до начала терапии ТЦЗ (данные не представлены). Для определения предикторов обострения мы сравнивали статус перед первым введением ТЦЗ у пациентов, у которых либо развилось либо не развилось обострение сЮА. Обострения чаще фиксировались у лиц мужского пола с исходно более низким уровнем общего белка и меньшей степенью снижения уровня лейкоцитов и гранулоцитов после первого введения ТЦЗ (таблица 3.17).