Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Эссенциальная артериальная гипертензия у детей: современное состояние проблемы (обзор литературы) 15
1.1. Факторы риска развития эссенциальной артериальной гипертензии у детей 1 5
1.2. Генетические детерминанты артериальной гипертензии у детей 22
1.3. Подходы к обоснованию лечения артериальной гипертензии у детей 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы 46
2.1. Объем и структура материалов исследования 46
2.2. Методы статистического анализа 58
Результаты собственных исследований и их обсуждение
ГЛАВА 3. Анализ факторов риска развития артериальной гипертензии у детей 62
3.1. Оценка факторов риска развития артериальной гипертензии у детей 62
3.2. Индивидуальное накопление факторов риска и оценка их влияния на развитие АГ у детей 72
3.3. Характеристика факторов риска развития АГ у детей в зависимости от возраста дебюта заболевания 78
ГЛАВА 4. Клинико-функциональные особенности поражения сердца при АГ 85
4.1. Клиническая характеристика обследованных детей с АГ 85
4.2. Функциональные особенности поражения сердца у детей с АГ
4.2.1. Анализ показателей суточного мониторирования артериального давления 92
4.2.2. Структурно-функциональные изменения камер сердца у детей з
4.2.3. Данные катамнестического наблюдения структурно-функциональных изменений камер сердца у детей с АГ 107
4.2.4. Характеристика показателей велоэргометрического исследования 110
ГЛАВА 5. Генетические аспекты артериальной гипертензии у детей и членов их семей 116
5.1. Полиморфизмы кандидатных генов у детей артериальной гипертензией 116
5.2. Ген-генные сочетания полиморфизмов кандидатных генов и оценка их влияния на развитие АГ у детей 132
5.3. Взаимосвязь частоты встречаемости полиморфизмов кандидатных генов с факторами риска артериальной гипертензии 139
5.4. Выявление частоты встречаемости генетических полиморфизмов в семьях с синдромом артериальной гипертензии 143
5.5. Прогнозирование риска развития артериальной гипертензии в детском и подростковом возрасте 146
ГЛАВА 6. Подход к лечению артериальной гипертензии на основе молекулярно-генетического исследования 159
6.1. Оценка эффективности лечения артериальной гипертензии у детей... 159
6.2. Клинические примеры 167
Заключение 174
Выводы 186
Практические рекомендации 187
Список литературы
- Генетические детерминанты артериальной гипертензии у детей
- Методы статистического анализа
- Характеристика факторов риска развития АГ у детей в зависимости от возраста дебюта заболевания
- Данные катамнестического наблюдения структурно-функциональных изменений камер сердца у детей с АГ
Генетические детерминанты артериальной гипертензии у детей
Роль генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии стала очевидной в результате проведения многочисленных исследований общин родственников, семей и близнецов. Установлено, что наследуется не только генетическая предрасположенность к АГ, но и средовые факторы, общие для всех членов семьи (семейные привычки, образ жизни семьи). Например, от родителей к ребенку переходят такие факторы как диетические пристрастия, уровень двигательной активности, количество потребления соли и т.д. Во взрослой популяции выявлено, что генетические факторы определяют уровень АД приблизительно на 40-50%, остальное приходится на средовые факторы, общие для всех членов семьи [41, 135]. Удивительно, но для детей установлено, что общие для семьи средовые факторы имеют незначительное влияние на уровень АД и составляет около 20% [262].
Существуют половые различия в силе влияния генетических и средовых факторов на фенотип. И хотя наследование аутосомных генов не различается в зависимости от пола, возможно, что некоторые гены (факторы среды) имеют больший вклад у женщин, чем у мужчин (и наоборот) в регуляцию АД [192].
Непосредственные механизмы наследственной предрасположенности к АГ в настоящее время активно изучаются. Ведется интенсивный поиск генов-кандидатов, ответственных за развитие АГ, накапливается все больше данных о наличии связи некоторых генетических полиморфизмов с развитием заболевания. Однако существуют единичные работы, посвященные анализу влияния генетических факторов в возрастном аспекте. Перинатальное программирование и вес при рождении. Важную роль в развитии АГ в детском возрасте играет перинатальное программирование. Большое количество исследований свидетельствуют о том, что уровень АД, функция почек и общие характеристики здоровья ребенка и взрослого во многом зависят от особенностей течения перинатального периода. Впервые это было показано в работах D.J. Barker и др., которые получили данные о том, что вес при рождении взрослых продемонстрировал обратную зависимость с частотой выявления АГ и ССЗ [96]. Подтверждение этому положению было получено и при эпидемиологических исследованиях. В проведенном мета-анализе C.M. Law и др., который обобщил результаты 34 исследований (включавших суммарно более 66 тыс. пациентов от 0 до 60 лет), было выявлено: АД снижается на 1-2 мм.рт.ст при повышении веса при рождении на каждый килограмм у детей и на 5 мм.рт.ст - у взрослых [188]. У детей из развивающихся странах эта закономерность более выражена [101].
Вес при рождении является категорией, во многом характеризующей общее развитие новорожденного, так как он отражает длину тела, мышечную массу, массу жира и размер головы. Нарушение развития плода может происходить по самым разным причинам, которые ассоциированы с различным риском развития болезней в последующей жизни.
Важнейшей из этих причин признано недостаточное питание матери во время беременности. Показано, что диета с низким содержанием белка у беременных женщин, особенно в третьем триместре беременности, приводит не только к рождению детей с низким весом, но и к развитию у них АГ во взрослой жизни [196]. Ответственность за это в первую очередь возлагается на снижение массы почек и уменьшение количества нефронов. Важно также учитывать, что, так как нефрогенез завершается у человека на 32-34 неделе внутриутробного развития, дефицит нефронов при рождении будет сохраняться всю последующую жизнь [14].
Недостаточное употребление белка матерью во время беременности влияет и на состояние РААС: снижается внутрипочечный ангиотензин II, уровень ренина в плазме [229]. Перинатальное программирование оказывает неодинаковое влияние на потомство разного пола. Brawley и др. выявили, что АГ развивается преимущественно у мужского потомства матерей с белковым дефицитом в рационе, причем именно у них определяется большое снижение уровней внутрипочечного ренина и ангиотензина II [107].
К другим механизмам, участвующим в перинатальном программировании АГ и сердечно-сосудистой патологии, относится снижение уровня плацентарной 11-гидростероид-дегидрогеназы, фермента в норме инактивирующего материнский кортизол и кортикостерон [140]. Кандидатами для участия в перинатальном программировании считаются и инсулиноподобный фактор роста, и связывающие его протеины, а также целый ряд медикаментозных препаратов, влияющих на РААС и нефрогенез. К ним относят ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, петлевые диуретики, индометацин, аминогликозиды и -лактамные антибиотики. Однако эти данные противоречивы и требуют дальнейшего изучения.
Избыточная масса тела и ожирение. Одной из важнейших детерминант эссенциальной АГ в детском возрасте является избыточная масса тела, которая выявляется у 35-50% детей с повышенным АД [35, 139]. Ассоциации между ожирением и АГ хорошо известны во всех возрастных группах, однако в детском возрасте ожирение особенно тесно связано с повышением АД. Связь между избыточной массой тела и АГ прослеживается уже в раннем детстве и впервые начинает выявляться в возрасте 5 лет [183].
Методы статистического анализа
В ходе комплексного инструментального обследования детей нами проводилась эхокардиография с допплеровским исследованием на аппарате Philips (Нидерланды). При проведении Эхо-КГ анализировались показатели массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка (ЛЖ), относительная толщина стенок ЛЖ.
Вычисление массы миокарда левого желудочка проводилось по формуле [30, 114]: ММЛЖ = 0,8 [1,04 (МЖП + КДР + ЗСЛЖ)3 - КДР3] + 0,6, где ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, г; МЖП - толщина межжелудочковой перегородки, см; КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ, см; ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, см. Индекс массы миокарда левого желудочка определялся следующим образом [115]: (1) ИММЛЖ = ММЛЖ/Н2 7, (2) ИММЛЖ = ММЛЖ/S где ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка; ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, г; Н – рост, м; S – площадь поверхности тела, м2. Конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ рассчитывались по формулам [227]: КДО = 7 (КДР)3 / (2,4 + КДР), КСО = 7 (КСР)3 / (2,4 + КСР), где КДО – конечно-диастолический объем ЛЖ, мл; КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ, см; КСО – конечно-систолический объем ЛЖ, мл; КСР – конечно-систолический размер ЛЖ, см. Расчет относительной толщины стенок левого желудочка проводился по формуле [3]: ОТС = 2 ЗСЛЖ / КДР, где ОТС – относительная толщина стенок левого желудочка, ЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка, см; КДР – конечно диастолический размер ЛЖ, см.
Хорошо известно, что размеры сердца связаны с размерами тела, поэтому для определения гипертрофии миокарда левого желудочка более правильно использовать индексированные показатели. Наиболее распространенным показателем, характеризующим наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, является индекс массы миокарда левого желудочка, индексированный по площади поверхности тела. Этот показатель более целесообразно использовать у лиц старше 18 лет, для них существуют строгие нормативы - индекс миокарда левого желудочка больший или равный 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин. Для детей и подростков отсутствуют четкие критерии гипертрофии миокарда левого желудочка. Поэтому с целью минимизировать влияние пола, возраста и ожирения у лиц младше 18 лет для определения гипертрофии миокарда левого желудочка мы использовали индекс массы миокарда левого желудочка, индексированный по росту, возведенному в степень 2,7. Гипертрофия миокарда левого желудочка диагностировалась в случае, если средний уровень ИММЛЖ был равен или превышал 95-й перцентиль кривой распределения ИММЛЖ в популяции для соответствующего возраста и пола [179, 209].
Для определения типа ремоделирования сердца нами использовались показатели ИММЛЖ (г/м2,7) и ОТС [190, 210]. Для детей не определены нормативные значения показателя ОТС, поэтому мы использовали точки отсечки, полученные из когорты здоровых детей [190]: уровень ОТС равный или превышающий 95-й перцентиль кривой распределения ОТС в контрольной группе расценивался как патологическое значение. В группе контроля 95-й перцентиль ОТС составил 0,36. При оценке результатов мы выделяли следующие типы геометрии сердца: нормальная геометрия – ИММЛЖ (г/м2,7) и ОТС менее 95-го перцентиля; концентрическое ремоделирование – ИММЛЖ (г/м2,7) в пределах нормы, ОТС более 95-го перцентиля; эксцентрическая гипертрофия – ИММЛЖ (г/м2,7) более 95-го перцентиля, ОТС в пределах нормы; концентрическая гипертрофия – ИММЛЖ (г/м2,7) и ОТС более 95-го перцентиля [190, 210].
Для определения физической работоспособности и оценки толерантности кардиоваскулярной системы к нагрузкам детям основной и контрольной групп проводилась проба с дозированной физической нагрузкой (велоэргометрия) при нормальных и погранично-нормальных показателях исходного АД. По результатам проведения велоэргометрии рассчитывались и анализировались следующие показатели: общий объем выполненной работы, индексы хронотропного и инотропного резервов сердца, индекс двойного произведения (индекс Робинсона), тип реакции АД на нагрузку.
Объем выполненной работы (в кгм) рассчитывался как сумма произведений мощности каждой ступени нагрузки на время, отработанное на каждой ступени [35]. Индекс хронотропного (инотропного) резерва сердца (ХРС/ИРС) – прирост ЧСС (АД) при физической нагрузке, %. Индекс Робинсона (ИР) рассчитывался по формуле: ИР = ЧСС САД / 100, усл.ед.
Оценка состояния здоровья детей основной и контрольной групп проводилась при динамическом наблюдении, на базе дневного стационара кардиологического профиля Муниципального автономного учреждения «Детская городская клиническая больница №11» г. Екатеринбурга, через 12, 24 и 36 месяцев от начала наблюдения с проведением инструментальных исследований: СМАД, Эхо-КГ.
Для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития АГ, применялся метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» в препаратах ДНК человека, полученных из венозной крови. Данные исследования проводились на базе медицинской лабораторной службы ООО «НПФ «ХЕЛИКС» (зав. лабораторией – Скибо И.И.). Взятие генетического материала производилось вакутайнером в процедурном кабинете дневного стационара кардиологичекого профиля, после чего осуществлялась транспортировка в условиях термокамеры в лабораторию. Генетическое исследование пациентов включало выявление следующих точечных нуклеотидных полиморфизмов: G1378T гена ADD1, Т704С и С521Т гена AGT, А1166С гена AGTR1, G1675А гена AGTR2, С344Т гена CYP11B2, С825Т гена GNB3, Т786С и G894T гена NOS3 (табл. 2.6).
Характеристика факторов риска развития АГ у детей в зависимости от возраста дебюта заболевания
Представляет интерес выявление взаимосвязи уровня САД у детей и пути родоразрешения. У детей, рожденных путем операции кесарева сечения, уровень САД на 4,6 мм.рт.ст. ниже, чем у детей, рожденных через естественные родовые пути (рис. 6).
Выявлена статистически значимая взаимосвязь уровня ДАД и массы тела ребенка при рождении (r=0,23, p=0,006). У детей с весом при рождении менее 3000 грамм ДАД на 4,5 мм.рт.ст. выше, чем у детей, рожденных с нормальной массой тела (рис. 7).
Заключая результаты корреляционного и дисперсионного анализов, можно предположить, что дети с избыточной массой тела (ИМТ более 85 перцентиля для определенного возраста и пола) и нарушением режима дня (длительное пребывания за экраном компьютера и/или телевизора; недостаточная продолжительность сна (менее 8 часов в сутки)) имеют более высокий уровень САД. С другой стороны, на уровень ДАД в большей степени влияет пренатальное программирование и вес при рождении менее 3 кг.
Таким образом, на основании проведенного анализа установлено, что отягощенная наследственность по ССЗ имеет значение в формировании АГ в детском возрасте, при этом ранний дебют заболевания у матери повышает риск развития заболевания у ребенка в 18 раз, у отца – в 9 раз. Также, в 20 раз повышает риск развития АГ в детском возрасте при наличии факта повышения АД во время беременности у матери. Курение матери в семье повышает риск развития АГ у ребенка в 6 раз.
Доминирующим фактором риска в формировании дебюта АГ в детском возрасте является избыточная масса тела (ИМТ более 85 перцентиля для определенного возраста и пола). При наличии данного фактора повышается риск развития АГ у ребенка в 8 раз. Заключая вышеизложенное, следует заметить, что между сравниваемыми группами наблюдались значимые различия в распространенности факторов риска ССЗ. Эти различия могут отражать как несходство окружающих условий жизни, так и генетические особенности отдельных семей и индивидуумов внутри популяции.
Для оценки индивидуального накопления факторов риска мы учитывали факторы: наследственность; патологическое течение беременности у матери; низкий вес при рождении (менее 3 кг); перинатальная патология ЦНС; избыточная масса тела (ИМТ более 85 перцентиля для определенного возраста и пола); курение родителей; курение ребенка; тревожный тип личности ребенка (перепады настроения, плаксивость, раздражительность, тревожность); нарушение режима дня; низкая физическая активность; неполная семья; материальные условия семьи ниже среднего.
Анализируя индивидуальное накопление факторов риска АГ среди детей основной группы, мы обнаружили отсутствие лиц, не имеющих или имеющих только один фактор риска, достоверно более низкое число пациентов, имеющих сочетание двух или трех факторов риска, чем в группе контроля (табл. 3.8). Подавляющее большинство обследованных детей с АГ имели сочетание четырех и более факторов риска (рис. 8). Таблица 3.8 – Характеристика индивидуального накопления факторов риска развития АГ в сравниваемых группах, % (абс)
Количество факторов риска Основная группа Контрольная группа р n=141 n=99 Нет факторов риска 0 3% (3) 0 Один фактор риска 0 9% (9) 0 Два фактора риска 1% (2) 20% (20) 0 Три фактора риска 3% (4) 16% (16) 0 Четыре фактора риска 8% (11) 19% (19) 0,0001 Пять факторов риска 23% (32) 22% (22) 0,4 Шесть факторов риска 30% (43) 8% (8) 0,0001 Семь факторов риска 21% (30) 2% (2) 0,0001 Восемь факторов риска 9% (12) 0 0 Девять факторов риска 4% (6) 0 0 Десять факторов риска 1% (1) 0 Рисунок 8 – Индивидуального накопления факторов риска АГ в сравниваемых группах.
В среднем в основной группе наблюдалось 6 факторов риска, что достоверно выше, чем в контрольной группе, где среднее число факторов составило 3,5 (р 0,0001) (рис. 8).
При оценке взаимосвязи ИМТ и индивидуального накопления факторов риска у детей с АГ выявлена положительная корреляция (r=0,39, р 0,05). Достоверной связи уровня АД и индивидуального накопления факторов риска развития АГ не получено.
В нашем исследовании мы оценили связь не только отдельных факторов с риском развития АГ, но и сочетаний факторов. Как следует из таблицы 3.9, при сочетанном воздействии факторов значительно повышается риск формирования АГ в детском возрасте.
Так, наследственная предрасположенность к АГ повышает риск развития заболевания в 1,3 раза (р 0,0001), избыточная масса тела (ИМТ более 85 перцентиля для определенного возраста и пола) в 8 раз (р 0,0001), а при сочетании этих факторов относительный риск развития раннего дебюта АГ увеличивается в 10 раз (р 0,0001) (рис. 9). Наибольшее достоверное повышение риска развития заболевания в детском возрасте наблюдается при сочетании избыточной массы тела у ребенка и курения родителей в семье – в 18,3 раза (р 0,0001). Наличие избыточной массы тела у ребенка и патологического течения беременности у матери в анамнезе приводит к увеличению риска развития АГ в детском возрасте в 15,6 раз (р 0,0001). Наличие тревожного типа личности у ребенка в отдельности не приводит к достоверному повышению риска развития заболевания, но при сочетании данного фактора с избыточной массы тела у ребенка относительный риск повышается в 10 раз (р=0,001).
При сочетании трех и более факторов риска также увеличивается риск развития АГ в детском возрасте. При проведении анализа нами выявлено достоверное повышение риска развития заболевания в 12 раз при сочетанном воздействии таких факторов, как избыточная масса тела, курение родителей, отягощенная наследственность, патологическое течение беременности у матери; в 11 раз – при наличии у ребенка избыточной массы тела, отягощенной наследственности по АГ, патологического течения беременности у матери, ППЦНС в анамнезе и курении родителей (р 0,05) (рис. 10).
Данные катамнестического наблюдения структурно-функциональных изменений камер сердца у детей с АГ
Для ранней диагностики эссенциальной АГ, особенно у лиц молодого возраста, наибольшее значение имеет не столько измерение АД, сколько проведение нагрузочных тестов [2]. Повышение АД при физической нагрузке расценивают как универсальную приспособительную реакцию организма здорового человека, но высокий подъем давления при физической нагрузке является прогностическим признаком развития АГ в будущем, смерти от инфаркта миокарда. У пациентов с АГ сохранение чрезмерного повышения давления при нагрузках и увеличение времени, необходимого для его нормализации, свидетельствует о недостаточной эффективности лечения.
Полученные данные при проведении велоэргометрии представлены в таблице 4.11. Как следует из таблицы 4.11, объем выполненной работы был достоверно выше у детей с АГ первой степени, в сравнении с лицами группы контроля. Но при пересчете на килограмм массы тела, учитывая наличие у детей с АГ ожирения, отмечалось достоверное снижение объема выполненной работы у пациентов со второй степенью АГ.
Статистически более высокие показатели индекса Робинсона
наблюдались у детей с АГ в сравнении с лицами контрольной группы. Полученные результаты закономерны, так как в основе расчета данного показателя лежат параметры ЧСС и САД. При расчете данного показателя на килограмм массы тела выявлены достоверно более низкие значения, чем в группе контроля (р 0,05). Индекс двойного произведения (индекс Робинсона) коррелирует с величиной максимального потребления кислорода миокардом и отражает состояние коронарного кровотока. Чем выше индекс двойного произведения, тем выше физическая работоспособность [5]. Следовательно, дети с АГ имеют худший коронарный резерв сердца, в сравнении с лицами контрольной группы.
Примечание: -p 0,05 различия достоверны при сравнении групп 1-3; -p 0,05 различия достоверны при сравнении групп 2-3; # p 0,05 различия достоверны при сравнении групп 1-2
Наблюдалось достоверное снижение хронотропного резерва сердца у детей с АГ второй степени в сравнении с пациентами с первой степенью АГ. Инотропный резерв сердца не имел статистически значимых различий в сравниваемых группах.
Корреляционный анализ показал прямую связь общего объема выполненной работы (кгм/мин) с возрастом (r = 0,49, р 0,05), ростом (r = 0,56, р 0,05), весом (r = 0,43, р 0,05), офисным измерением САД (r = 0,24, р 0,05), конечно-систолическим (r = 0,38, р 0,05) и конечно-диастолическим объемами ЛЖ (r = 0,47, р 0,05), ММЛЖ (r = 0,50, р 0,05). Выявлена прямая линейная зависимость индекса Робинсона от возраста (r = 0,36, р 0,05), роста (r = 0,26, р 0,05), веса (r = 0,32, р 0,05), индекса массы тела (r = 0,27, р 0,05), уровня САД при офисном измерении (r = 0,37, р 0,05), конечно-диастолического объема ЛЖ (r = 0,24, р 0,05) и ММЛЖ (r = 0,31, р 0,05). Существует прямая линейная связь инотропного резерва сердца с возрастом (r = 0,35, р 0,05), ростом (r = 0,34, р 0,05), весом (r = 0,34, р 0,05), уровнем САД (r = 0,29, р 0,05), конечно-диастолическим объемом (r = 0,29, р 0,05) и массой миокарда ЛЖ (r = 0,36, р 0,05).
По данным велоэргометрии выявлена более хорошая физическая работоспособность у детей с АГ в сравнении с лицами контрольной группы (рис. 34).
Больше половины детей с АГ имели физическую работоспособность высокую или выше средней, треть детей – среднюю толерантность к физическим нагрузкам, и только у каждого десятого ребенка с АГ фиксировалась толерантность низкая или ниже средней. В контрольной группе высокая работоспособность выявлена только у трети детей, у каждого третьего ребенка фиксировалась низкая толерантность к физической нагрузке или ниже средней.
Динамика АД при проведении велоэргометрии представлена в таблице 4.12. При проведении велоэргометрии зафиксированы достоверно более высокие цифры САД исходно, на высоте физической нагрузки и в восстановительном периоде у детей с АГ (р 0,05), при этом различий в зависимости от степени повышения АД не выявлено. Нормализация АД к 113 минуте после прекращения физической нагрузки наблюдалась у двух третей детей контрольной группы, и лишь у трети детей с АГ. Нормализация АД к 6 минуте восстановительного периода выявлена у половины детей с АГ второй степени, у 60 % детей с первой степенью повышения АД. Высокое давление после 6 минуты восстановительного периода сохранялось у каждого четвертого ребенка с АГ второй степени, только у 5 % детей с АГ первой степени и у 2% детей в группе контроля.
По данным литературы, у исходно нормотензивных пациентов избыточное повышения АД на нагрузку, а также повышенное АД к 3-й минуте восстановительного периода ассоциируется со значительным увеличением риска развития артериальной гипертензии в ближайшие 4-8 лет. Отношение САД на 3-минуте восстановительного периода к максимальному АД на нагрузке, превышающее 0,95, ассоциируется с 4.6-кратным ростом риска инсульта в сравнении с теми, у кого это отношение было 0,85 [35]. По данным нашего исследования, данный показатель превышал значение 0,95 у 2 детей (5%) с первой степенью АГ и у 3 детей (9%) со второй степенью повышения АД. В контрольной группе только 2% детей имели превышение отношения САД на 3-минуте восстановительного периода к максимальному АД на нагрузке более 0,95. Таким образом, дети с АГ имеют достоверно более высокий риск формирования инсульта в сравнении с лицами контрольной группы.
За среднестатистические значения САД на субмаксимальную нагрузку при проведении велоэргометрии принимались значения 150-200 мм.рт.ст. [35]. Реакцию АД, превышающую верхнюю границу среднестатистических значений с учетом стандартного отклонения (или 90-ю процентиль) мы характеризовали как гипертоническую, находящуюся в указанном диапазоне как нормотоническую, ниже нижней границы указанного диапазона (или ниже 10-й процентели) – гипотоническую. О дистонической реакции на нагрузку шла речь при нормальной или гипертонической реакции систолического АД при выраженном снижении диастолического АД (обычно – ниже 40 мм.рт.ст.).