Эффективность различных схем лечения подростков с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Helicobacter pylori Кучина Екатерина Серимжановна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 10

1.1. Роль гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, в патологии детского возраста 10

1.2. Связь Helicobacter pylori с хронической гастродуоденальной патологией 11

1.3. Helicobacter pylori инфекция и фактор патогенности CagA 13

1.4. Эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции 16

1.5. Влияние генетических факторов на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori 24

1.6. Другие факторы, влияющие на эффективность лечения 27

Глава 2. Материалы и методы исследования 29

2.1. Дизайн исследования и характеристика схем лечения 29

2.2.Методы исследования 31

2.3. Идентификация Hpylori 36

2.4.Определение уровня иммуноглобулинов класса G к CagA антигену 38

2.5.Генетические исследования 40

2.6. Статистическая обработка материала 44

Глава 3. Клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика гастродуоденальной патологии, ассоциированной с h pylori, у детей 46

3.1. Анализ жалоб детей с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Н pylori 46

3.2. Оценка клинических, эндоскопических и морфологических изменений у детей 48

3.2.1. Эндоскопическое исследование 50

3.2.2. Морфологическое исследование 55

3.3.Влияние фактора патогенности CagA Helicobacter pylori на

клиническую, эндоскопическую и морфологическую картину

гастродуоденальной патологии у детей 60

Глава 4. Эрадикационная терапия гастродуоденальной патологии, ассоциированной С К pylori 69

4.1. Влияние генетических факторов на эффективность эрадикационной терапии у детей 70

4.2. Эффективность ингибитора протонной помпы рабепразола в сравнении с омепразолом в составе стандартной схемы эрадикации 75

4.3. Эффективность схем эрадикации Н. pylori с использованием рабепразола 79

Заключение 86

Выводы 95

Практические рекомендации 96

Список литературы

• Связь Helicobacter pylori с хронической гастродуоденальной патологией
• Идентификация Hpylori
• Эндоскопическое исследование
• Эффективность ингибитора протонной помпы рабепразола в сравнении с омепразолом в составе стандартной схемы эрадикации

Введение к работе

Актуальность проблемы гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori, у детей и недостаточная изученность связи факторов патогенности H. pylori с формированием ХГДП, а также с эффективностью лечения в зависимости от генетических особенностей пациентов и выбора схемы эрадикационной терапии послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Разработка алгоритма лечения гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H.pylori, у подростков на основе оценки эффективности эрадикационной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние степени обсемененности слизистой оболочки желудка и фактора патогенности CagA H. pylori на течение гастродуоденальной патологии у детей 12-17 лет.

2. Определить частоту различных типов метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП) у детей 12-17 лет с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori.

3. Изучить зависимость эффективности схем эрадикационной терапии от генотипа CYP2C19.

4. Оценить эффективность и безопасность современных схем эрадикационной терапии у детей 12-17 лет с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori.

5. Разработать алгоритм выбора схемы эрадикациии H. pylori в зависимости от типа метаболизма ингибиторов протонной помпы, позволяющей повысить эффективность эрадикационной терапии.

Научная новизна

6. Показана недостаточная эффективность схемы с омепразолом у быстрых метаболайзеров (БМ), в отличие от схемы с рабепразолом, эффективность которой не зависела от скорости метаболизма. Установлена меньшая частота побочных реакций при использовании последовательной схемы с рабепразолом.

7. Установлена более высокая частота эрадикации при использовании схемы последовательной эрадикации Helicobacter pylori с рабепразолом у детей 12-17 лет в сравнении с классическими схемами с омепразолом и рабепразолом.

Практическая значимость работы

8. Выявление фактора вирулентности CagA H. pylori у детей позволяет прогнозировать развитие эрозивных поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ).

9. Предложено использование последовательной схемы эрадикационной терапии H. pylori, которая характеризуется более высокой частотой эрадикации и меньшим количеством побочных эффектов.

10. Предложен алгоритм эрадикационной терапии в зависимости от гена CYP2C19, позволяющий обоснованно выбрать ингибитор протонннй помпы (ИПП) и повысить эффективность эрадикационной терапии.

Положения, выносимые на защиту

11. Течение хеликобактерассоциированной гастродуоденальной патологии связано с фактором патогенности штамма Н. pylori (CagA).

12. Последовательная терапия с рабепразолом является эффективным и безопасным методом лечения H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии у детей 12-17 лет.

13. Эффективность эрадикационной терапии у детей зависит от генетического полиморфизма фермента цитохрома P450 (CYP2C19).

14. У детей с быстрым типом метаболизма ИПП эффективность традиционной схемы лечения с омепразолом недостаточна, тогда как использование в схеме лечения ингибитора протонной помпы рабепразола обеспечивает высокий показатель успешной эрадикации Н. pylori вне зависимости от генетических особенностей организма пациента.

Внедрение в практику

Практические рекомендации внедрены в работу консультативно-диагностической поликлиники ГБУЗ РДКБ МЗ РБ (г. Уфа) и консультативно-диагностической поликлиники ГБУЗ РБ ГДКБ № 17 (г. Уфа).

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании Проблемной комиссии «Особенности детского организма в норме и при патологии» совместно с кафедрами госпитальной педиатрии, поликлинической и неотложной педиатрии с курсом ИПО, факультетской педиатрии с курсом

педиатрии, неонатологии и симуляционным центром ИПО, педиатрии ИПО, пропедевтики детских болезней 25марта 2015г.

Основные положения работы доложены и представлены на научно-практических
конференциях: 14-15 ноября 2012г., Всероссийская научно-практическая конференция
студентов и молодых ученых, посвященная 80-летию БГМУ «Итоги и перспективы
молодежной и фармацевтической науки» (г. Уфа); 20-21 ноября, 2012г., IX Российская
конференция с международным участием «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском
федеральном округе», (г. Казань); 19-21 марта 2013г., «Юбилейный ХХ Международный
конгресс детских гастроэнтерологов России и стран СНГ», (г.Москва); 17 - 19 марта 2015г.,
«XXII Конгресс детских гастроэнтерологов России и стран СНГ», (г. Москва); 25-27 мая 2015г.,
17-й международный Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург – Гастро-2015»,
(г.Санкт-Петербург); 12–14 октября 2015г., XXI объединенная Российская

гастроэнтерологическая неделя с международным участием (г. Москва).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 17 работ, из них 6 - в научных
журналах, включенных в «Перечень Российских рецензируемых научных журналов», 1
публикация - в международной печати. В работах отражены основные результаты

исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, 5 выводов, 5 практических рекомендаций, списка литературы, включающего 98 отечественных и 103 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 рисунками, 15 таблицами.

Связь Helicobacter pylori с хронической гастродуоденальной патологией

Основной задачей при лечении гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Helicobacter pylori, является эрадикация возбудителя, сопутствующие задачи – восстановление поврежденной СОЖ и профилактика рецидива заболевания. Для этого используются многокомпонентные схемы лечения, регламентированные рядом нормативных документов, международных и региональных соглашений и рекомендаций: Cтандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения утверждены Приказом МЗ и СР РФ № 241 от 22.11.04 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки" [65]; Приказом МЗ и СР РФ № 248 от 22.11.04 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией" [66]. Необходимость в унификации методов лечения и диагностики хеликобактериоза способствовала проведению конференций специалистов в этой области. Решения, принятые на конференциях, являются руководством для врачей. Таковыми являются рекомендации Европейского педиатрического общества гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGHAN и NASPGHAN) 2010г. [96, 122]; рекомендации консенсуса Maastricht IV 2010г. [160]; стандарты диагностики и лечения XIII съезда Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) 2013г. [81] Рекомендованные схемы препаратов для эрадикационной терапии первой линии включают ингибитор протонной помпы (ИПП) и два антибактериальных препарата [38,63,85,96,160].

На сегодняшний день для лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с H. pylori, применяются различные варианты и схемы антихеликобактерных препаратов. В качестве терапии первой линии в последние годы используется «классическая» схема тройной терапии, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин в течение 10 дней. Данная схема лечения рекомендована консенсусом Maastricht IV [160] для использования в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину. В случае, когда данный показатель превышает 20%, в качестве стартовой терапии рекомендованы квадротерапия с препаратами висмута или последовательная терапия. Наибольший интерес вызывает схема последовательной (sequential) эрадикации H. pylori. Применение данной схемы в инициальном лечении H. pylori инфекции сопровождается высокими показателями эрадикации в сравнении с традиционной схемой лечения [32,116,155,166,178,185,189,190,191].

ИПП создает условия для реализации антихеликобактерного эффекта повышая рН желудочного секрета, усиливая противомикробный эффект антибактериальных препаратов, входящих в эрадикационную схему [10,64,90159]. В щелочной среде вегетативные формы H. pylori, колонизированные на поверхности СОЖ, погибают от воздействия образованного ими же аммиака, а кокковые формы бактерий переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков [28,159]. Из всех ИПП в детской практике наиболее изучен омепразол [159,165]. В отношении остальных препаратов данной группы исследования проводились реже, тем не менее известно, что фармакокинетика всех ИПП, представляющих собой смесь R– и S–изомеров (омепразола, рабепразола и др.), сходна, поэтому рекомендации к применению ИПП у детей могут быть распространены на всю группу препаратов [39,200]. Большинство ИПП метаболизируется в организме пациента при помощи ферментов системы цитохрома P450, осуществляющих окислительную биотрансформацию препаратов. Непосредственное участие в метаболизме ИПП принимают изоформы цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4. Ген, кодирующий CYP2C19, отличается полиморфностью и от его состояния в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП. В соответствии с генотипом всю человеческую популяцию можно подразделить на быстрых метаболайзеров (БМ), промежуточных метаболайзеров (ПМ) и медленных метаболайзеров (ММ). Пациенты, относящиеся к группе БМ, осуществляют ускоренный метаболизм ИПП, поэтому высокая концентрация препарата в крови поддерживается меньший промежуток времени, чем в группах ПМ и в особенности ММ [112,153,162,193]. Учитывая, что значительная часть пациентов относится к БМ, для достижения ожидаемого кислотосупрессивного эффекта необходимо увеличение суточной дозы ИПП [112,115,153,161], что не всегда возможно в педиатрической практике. Этого можно избежать, используя в схеме эрадикационной терапии рабепразол, рекомендованный при лечении кислотозависимых заболеваний у детей как средство, обладающее высоким терапевтическим потенциалом и хорошим профилем безопасности [45,78,139]. Данные отечественных и зарубежных авторов демонстрируют эффективность и безопасность применения рабепразола у детей. Препарат обладает наибольшей скоростью и стабильностью антисекреторного действия при сравнении с другими ИПП [38,139]. Преимущества рабепразола связаны с особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики, обусловливающими быстрое начало действия, а также продолжительный антисекреторный эффект [1,16,78]. Метаболизм рабепразола протекает преимущественно неэнзиматически (без участия изоферментов CYP2C19), с этим связана постоянная величина его биодоступности [7,115]. Отсутствие влияния изоформ CYP2C19 на антисекреторную активность рабепразола установлено многими зарубежными и отечественными авторами [14,20,40,58,78,115,162]. Опубликованы исследования, свидетельствующие, что основной путь превращений рабепразола в организме неферментный, с образованием тиоэфира рабепразола [16,39,115,162]. Незначительная часть препарата метаболизируется цитохромом CYP3A4 в рабепразол-сульфон и цитохромом CYP2C19 в деметилированный рабепразол [139,200]. Все остальные ИПП (такие, как омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол), метаболизируются в печени с помощью цитохрома CYP2C19, конкурируя при этом с другими препаратами (например с кларитромицином, цефалоспоринами, цианокобаламином) [117,200]. Рабепразол поддерживает более высокое среднее значение pH желудочного содержимого в сравнении с омепразолом в аналогичной дозировке [117,162,173,197], демонстрируя таким образом значительно более высокую антисекреторную активность. Аналогичные данные были представлены и в отношении сравнения кислотосупрессирующей скорости рабепразола в сравнении с прочими ИПП [33,104,115,156,162]. Недавние исследования установили, что по скорости заживления язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка рабепразол значительно превосходит омепразол при сравнении результатов у БМ в обеих группах [139,174,200]. Кроме того, было показано, что по скорости заживления язвенного дефекта рабепразол демонстрирует приблизительно идентичные показатели в группах БМ и ПМ независимо от типа метаболизма ИПП [115,170], в то время как в группе пациентов, получавших омепразол, скорость заживления среди БМ была вдвое ниже, чем у ПМ [139,200]. Рабепразол, в силу особенности своего уникального метаболизма демонстрирует идентичные показатели эрадикации H.pylori независимо от изоформы гена CYP2C19, в отличие от препаратов более ранних поколений ИПП [115,139,162,184,193,200]. Это делает прогнозируемым его антисекреторный эффект и снижает риск взаимодействия с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома P450. Вышеперечисленные факторы обусловливают предпочтительность назначения рабепразола в схемах эрадикационной терапии.

Идентификация Hpylori

Смесь разливали в емкости по 5 мкл и вносили 5 мкл ДНК, центрифугировали до 700 об/мин. Программа амплификации: прогрев смеси при 94 С в течении 4 минут, проводили 28-30 циклов амплификации по следующим этапам: денатурация; отжиг; синтез; инкубация при 72 С в течение 10 минут. Условия проведения ПЦР варьировали в зависимости от температуры отжига праймеров. Размеры аллелей определяли путем одновременного электрофореза с ДНК фага , гидролизированного рестриктазой PstI или плазмидой pUC19, рестрицированной MspI или HpaII.

Разделение фрагментов ДНК проводили с помощью горизонтального электрофореза в 2% агарозном геле. Электрофорез проводили в 1хТБЕ буфере (0,089 М Tris-HCl; 0,089 М борная кислота; 0,002 М ЭДТА, рН 8,0). Перед нанесением на гель агарозу окрашивали, затем добавляли в ТБЕ-буфер и нагревали до растворения. В подготовленную форму заливали 2% раствор агарозы. В одну лунку помещали 4 мкл ДНК-маркера для последующего определения молекулярного веса образцов. Образцы из емкости переносили в количестве 3 мкл в лунки. Гель помещали в прибор, заполненный 1х ТБЕ- буфером. Электрофорез проводили от катода к аноду при 140В, 20 минут. После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия, затем вынимали и фотографировали полученные результаты в ультрафиолетовом свете. Фрагменты ДНК были выявлены в виде светящихся оранжево-красных полос при длине волны Х=260нм (340). Затем путем дефосфорилирования удалялись фосфатные группы 5 -концов, чтобы предотвратить их соединение. В каждую лунку с образцом добавляли по 5 мкл смеси для дефосфорилирования. Образцы центрифугировали до 700 об/мин, затем подвергали амплификации. При мини-секвенировании все компоненты смешивали, добавляли 0,6 мкл термоустойчивой ДНК-полимеразы, перемешивали. Добавляли к 5 мкл смеси 5 мкл анализируемого продукта полимеразной реакции, центрифугировали до 700 об/мин и помещали в амплификатор. По окончании к каждому образцу добавляли 20 мкл ионообменной смолы. Центрифугировали до 700 об/мин, перемешивали на вортексе 30 мин, высушивали с добавлением раствора 3 - гидроксипиколиновой кислоты в 50% ацетонитриле и 10 г/л цитрата аммония двухосновного и проводили масс-спектрометрический анализ. Аллели полиморфного локуса CYP2C19 G681A определяли по следующей схеме: полоса длиной в 131 п.н. соответствует аллели CYP2C19 681G, а в 105 п.н. аллели CYP2C19 681A. Аллели второго полиморфного локуса CYP2C19 G636A определяли по схеме: полоса длиной в 377 п.н. соответствует аллели CYP2C19 636G, а в 255 п.н. аллели CYP2C19 636A. В обоих полиморфных локусах нуклеотидная замена G на А приводит к появлению «медленного аллеля». Таким образом, выборка больных была разбита на три фенотипические группы: быстрые метаболайзеры, метаболайзеры с промежуточной активностью и медленные метаболайзеры на основе генотипов по локусам CYP2C19 G681A и CYP2C19 G636A. Определение скорости метаболизма ИПП проводили в соответствии с результатами генотипирования (табл. 4). Таблица 4 Генотипы метаболайзеров

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета статистических программ «Statistica 7.0». Характер распределения количественных признаков результатов исследования оценивали с помощью теста Колмогорова–Смирнова. В случаях, когда показатель имел нормальное распределение, применялись методы параметрической статистики: коэффициент линейной корреляции Пирсона, средняя арифметическая M, стандартное квадратическое отклонение SD. При характере распределения показателя, отличающегося от нормального, для него вычислялась медиана (Me). При сравнении частоты воздействия факторов риска изучалось отношение шансов (OR, Odds ratio) с 95% доверительным интервалом. Фактор риска считался значимым, если OR превышало 1,0. Значимость различий полученных показателей оценивалась с помощью методов параметрической и непараметрической статистики: критерий Стьюдента (t) и критерий Манна-Уитни (U) использовались для оценки достоверности различий количественных показателей, а достоверность различий качественных показателей оценивали с помощью критерия Пирсона (2). Различия считались значимыми при р0,05. Также использовался

Эндоскопическое исследование

Данные зарубежных и отечественных литературных источников свидетельствуют о тесной взаимосвязи между наличием IgG к CagA-антигену и резким повышением уровня пепсиногена I, что предопределяет высокий риск пептической угрозы для пациентов [67,68,113,168,186]. Исследования отечественных авторов подтвердили наличие тесной взаимосвязи между анти-CagA серологическим иммунным ответом и формированием тяжелых форм гастродуоденальной патологии, ассоциированной с H. pylori. [3,11,34,57,60]. Инфицирование CagA-позитивными штаммами H.pylori является фактором риска развития эрозивного поражения СОЖ и язвенной болезни желудка [105,113,142,168].

Наличие антител (IgG) к белку CagA определяли у всех 176 детей с гистологически подтвержденной H. pylori- инфекцией. В 106 (60,2%) случаях было зарегистрировано отсутствие антител к антигену CagA, из них 58 пациентов в возрастной группе 12-14 лет и 48 пациентов в возрастной группе 15-17 лет. Позитивные результаты теста (в вариациях от слабой до резко выраженной реакций) были определены у 70 (39,8%) пациентов с хронической гастродуоденальной патологией. Из 83 пациентов в возрасте 12-14 лет позитивный результат был получен у 25 (30,1%) детей; из 93 пациентов в возрасте 15-17 лет позитивный результат был получен у 45 (48,4%) детей. Данные, приведенные в табл. 10, свидетельствуют о том, что титр антител к антигену CagA с возрастом нарастает, что в целом соответствует данным отечественных и зарубежных исследователей по распространению этих генотипов в различных регионах земного шара [29,67,68,113,133,168,186].

Анализ данных выявил, что из 70 детей, имеющих CagA-позитивный статус, родители 44 (62,8%) детей имеют хроническую гастродуоденальную патологию, а у 26 (37,2%) CagA-позитивных пациентов наследственность не отягощена. В группе CagA-негативных пациентов данные по наследственной отягощенности имеют примерно равное распределение (49,0% и 51,0%). Наличие достоверной связи между отягощенным анамнезом у ребенка и позитивным CagA статусом (p=0,1) не обнаружено.

Колонизация СОЖ CagA-позитивными штаммами H. pylori приводит к видимым изменениям эндоскопической картины при ФЭГДС. Сопоставление результатов эндоскопического исследования пациентов с наличием патогенных штаммов H. pylori представлено в табл. 11. Таблица 11

Воспалительные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки в виде диффузной гиперемии и лимфоидной гиперплазии также достоверно чаще регистрировались у CagA-позитивных пациентов (р 0,001). Исходя из данных табл. 11 можно сделать вывод о том, что CagA-позитивные штаммы H.pylori вызывают более выраженные патологические изменения СОЖ в сравнении с CagA-негативными штаммами и являются фактором риска развития эрозивно-язвенного поражения СОЖ.

Согласно литературным данным CagA-позитивные штаммы по плотности колонизации СОЖ превосходят CagA-негативные штаммы [67,133,134]. Мы провели анализ взаимосвязи колонизации СОЖ H.pylori с наличием фактора патогенности CagA. Данные представлены на рис. 7. Рис. 7. Связь степени колонизации СОЖ H.pylori и наличия CagA-антител

При оценке представленных данных слабая колонизация СОЖ достоверно чаще наблюдалась среди CagA-негативных пациентов, а все случаи высокой обсемененности СОЖ H.pylori были зарегистрированы в группе CagA позитивных детей, что согласуется с данными отечественных и зарубежных авторов [67,133]. Наличие серопозитивного по CagA-белку штамма H.pylori чаще встречается при высокой и умеренной степени колонизации СОЖ.

Согласно данным исследователей CagA-позитивные штаммы H.pylori более агрессивны и вызывают выраженную воспалительную реакцию в СОЖ. Гены H.pylori, входящие в состав Cag PAI, отвечают за развитие воспалительного иммунного ответа, опосредованного экспрессией провоспалительного цитокина интерлейкина-8, способствующего усиленному хемотаксису нейтрофильных гранулоцитов в структуры слизистой оболочки желудка [168,199].

Оценивая влияние фактора патогенности CagA на СОЖ, можно отметить, что данные гистологической картины совпадают с данными эндоскопического исследования (табл. 12): умеренная и выраженная интенсивность воспаления достоверно чаще была отмечена в группе CagA-положительных детей. Наличие у пациента серопозитивного по CagA-белку штамма коррелирует с развитием высокоактивного воспалительного процесса СОЖ. Морфологическая картина СОЖ у детей с анти-CagA антителами демонстрирует более выраженную степень деструкции слизистой оболочки, более выраженные признаки воспаления (в первую очередь тяжелую степень нейтрофильной инфильтрации, а также наличие лимфоидных фолликулов) в сравнении с серонегативными пациентами. Умеренные и выраженные атрофические изменения и наличие признаков кишечной метаплазии также чаще обнаруживались в группе CagA-позитивных пациентов.

Таким образом, наличие фактора патогенности CagA H.pylori индуцирует более интенсивную воспалительную реакцию СОЖ, а также способствует формированию высокой плотности колонизации СОЖ H.pylori, что приводит к прогрессированию воспаления и появлению эрозивных дефектов СОЖ. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными [67,105,113,142,143,186]. Нами проведено исследование влияния фактора патогенности CagA H.pylori на эффективность эрадикационной терапии. Данные представлены на рис. 8. При оценке влияния фактора патогенности CagA H.pylori на эффективность эрадикации отмечается более высокий показатель эрадикации среди CagA-позитивных пациентов в сравнении с CagA- негативными пациентами во всех группах, хотя различия не достоверны.

Эффективность ингибитора протонной помпы рабепразола в сравнении с омепразолом в составе стандартной схемы эрадикации

При рН более 5 создаются лучшие условия для реализации антибактериального эффекта и, соответственно, обеспечивается более высокий показатель эрадикации. За определенную величину активности ферментов биотрансформации ксенобиотиков в организме отвечает ферментная система цитохрома Р450. В связи с этим была поставлена задача оценки влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикации H.pylori. В связи с одинаковой частотой эрадикации у промежуточных и медленных метаболайзеров, а также малочисленностью данных групп пациентов, мы объединили их в одну группу. Эффективность эрадикации среди пациентов с промежуточным и медленным типами метаболизма превысила порог 80%. Показатель эрадикации в группе быстрых метаболайзеров не достиг рекомендованной консенсусом Maastricht величины в 80%, что является неудовлетворительным результатом в лечении пациентов. Низкий показатель успешной эрадикации, полученный в исследовании, объясняется зависимостью эффективности используемого ИПП от скорости его метаболизма в организме системой цитохрома Р450.

В связи с низкой эффективностью «классической» схемы антихеликобактерной терапии с омепразолом среди быстрых метаболайзеров, к которым относится большая часть европейской популяции, было принято решение о замене данного препарата на рабепразол, не зависящий от системы цитохрома P450.

С целью определения влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на показатель эрадикации при использовании различных схем лечения пациенты были рандомизированы на три группы, в которых использовались последовательная терапия с рабепразолом, стандартная терапия с рабепразолом и стандартная терапия с омепразолом. Проведенный анализ выявил стабильно высокий показатель эрадикации (80%) среди всех типов метаболайзеров при использовании основной схемы лечения. Схема с использованием рабепразола в качестве ИПП продемонстрировала низкий показатель успешной эрадикации на уровне 76% как в группе пациентов с ускоренным метаболизмом ИПП, так и в группе с замедленным метаболизмом ИПП. Схема лечения, в которой в качестве ИПП был использован омепразол (группа сравнения 2), продемонстрировала значительный разброс данных: в группе быстрых метаболайзеров показатель эрадикации при использовании данной схемы был самым низким – 35,4% и, напротив, в группе пациентов с замедленным типом метаболизма ИПП показатель эрадикации при использовании данной схемы был выше, чем в других группах, – 94,7%. Полученные результаты демонстрируют зависимость эффективности эрадикационной терапии от выбора ИПП, схемы лечения и типа метаболической активности пациента и согласуются с данными отечественных и зарубежных авторов [7,20,27,52,112,115,120,153,161], указывающих на необходимость определения типа метаболизма ИПП у пациентов с хеликобактерной инфекцией. Стандартные схемы тройной терапии все чаще демонстрируют недостаточную эффективность, что является стимулом к использованию альтернативных схем лечения. Основной причиной неэффективности стандартной терапии является лекарственная резистентность H.pylori к антибактериальным препаратам, используемым в лечении хеликобактерной инфекции. По данным множества литературных источников, в мире отмечается нарастание устойчивости Н.pylori к кларитромицину [87,165,176]. В России показатель резистентности к кларитромицину в детской популяции достигает 28% [39]. В рекомендациях консенсуса Maastricht IV и Европейского педиатрического общества гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGHAN и NASPGHAN) данной проблеме уделяется особое внимание: при наличии в регионе высокого уровня резистентности к кларитромицину в качестве терапии первой линии рекомендовано проведение квадротерапии с препаратом висмута или последовательной терапии [96,160]. Использование многокомпонентной схемы эрадикации может сопровождаться побочными реакциями со стороны организма ребенка, в связи с чем нами была использована последовательная терапия в качестве схемы эрадикационной терапии в основной группе пациентов. Опыт применения данной схемы лечения зарубежными исследователями показал ее высокую эффективность и хорошую переносимость [101,177,179,188] даже при наличии кларитромицинрезистентных штаммов Н.pylori [198]. Одной из задач нашего исследования являлось сравнение эффективности последовательной терапии с «классической» схемой лечения, а также сравнение эффективности ИПП рабепразола и омепразола в составе данных схем. Эффективность эрадикации в группе, где была использована последовательная схема лечения, составила 91,5%. В группе сравнения 1, где назначалась стандартная схема лечения с ИПП рабепразолом, показатель успешной эрадикации составил 76,3%. Наши результаты подтвердили низкую эффективность стандартной тройной терапии с ИПП омепразолом, примененной в группе сравнения 2: успешная эрадикация была достигнута в 55,2% случаев. Данная схема отличалась плохой переносимостью и большим количеством побочных реакций: тошнота во время курса лечения достоверно чаще встречалась в группе сравнения 2. Схема «классической» терапии, включающая ИПП рабепразол, обеспечила эффективную эрадикацию в 76,3% случаев. Данный режим лечения также сопровождался большим числом побочных реакций. Лучшие результаты из всех изученных нами схем показала последовательная терапия. Эрадикация H.pylori при использовании данной схемы лечения составила 91,5%. Последовательная схема эрадикации H.pylori сопровождалась меньшим количеством побочных явлений, однако различия в частоте выявленных побочных реакций между последовательной терапией и схемой стандартной терапии с рабепразолом недостоверны.