Введение к работе
Актуальность проблемы
Нейробластома (НБ) - эмбриональная опухоль симпатической нервной системы (M.S. Goodman, 1999; J.M. Maris, 2010), которая является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью детского возраста (C. Spix, 2006) и встречается в 7-8 % всех случаев злокачественных новообразований (ЗНО) у детей (F. Berthold, 2005). В структуре заболеваемости ЗНО детей первого года жизни НБ занимает 1-е место и составляет 26 % всех злокачественных опухолей в данной возрастной группе (СР. Варфоломеева, 2008; B. Него, 2008), при этом показатель заболеваемости (ПЗ) в данной возрастной группе равен 5,3-6,4 на 100 тыс. детского населения соответствующего возраста (J.E. Heck, 2009; A.R. Gigliotti, 2009). Течение НБ в этой возрастной группе варьирует от случаев спонтанной регрессии опухоли до прогрессии заболевания, устойчивой к агрессивному лечению (A. Nakagawara, 1993; C. Lavarino, 2009; Д.Ю. Качанов, 2014). У детей до 12 месяцев жизни наблюдаются все формы и стадии НБ, но в отличие от детей более старшего возраста наиболее часто встречаются менее злокачественные формы заболевания, однако наличие благоприятных молекулярно-генетических характеристик не является гарантией излечения пациентов (Д.Ю. Качанов, 2014). К известным молекулярно-биологическим факторам, негативно влияющим на прогноз заболевания, относятся амплификация гена MYCN, делеция короткого плеча 1-й хромосомы (делеция 1р), делеция длинного плеча 11-й хромосомы (делеция 1 1q23).
При определении тактики терапии НБ у детей первого года жизни учитываются анатомические, биологические и клинические факторы риска.
Фактор 1 - анатомический фактор, критерием которого является стадия заболевания. Стадирование НБ согласно международному протоколу NB-2004 и международной системе стадирования НБ (International Neuroblastoma Staging System - INSS), которые широко используются в Российской Федерации (РФ), включает 4 стадии заболевания, и так называемую 4S (“special” - специальная) стадию, которая встречается только у детей первого года жизни, и наряду с 4-й стадией является распространенной формой заболевания с метастатическим поражением (G.M. Brodeur, 1993).
Фактор 2 - биологический фактор. Все MYCN амплифицированные опухоли, вне зависимости от стадии заболевания, относятся к группе высокого риска, которая требует агрессивной тактики лечения и отличается плохим прогнозом. Амплификация гена MYCN у детей первых 12 месяцев жизни встречается в 10-18 % случаев, что значительно реже, чем у детей в возрасте старше 1 года, где частота встречаемости амплификации гена MYCN в опухоли составляет 25-30 % случаев (G.P. Tonini, 1997; A. Pession, 2005).
Фактор 3 - клинический фактор, он характеризует клиническое течение заболевания и проявляется развитием жизнеугрожающих симптомов (ЖУС) в частности, абдоминального компартмент-синдрома (АКС) (L.L. Hsu, 1996; A.R. Gigliotti, 2009). АКС развивается за счет гепатомегалии, приводит к сдавлению внутренних органов и способствует развитию органной недостаточности, в том числе почечной, дыхательной и может привести к неблагоприятному исходу заболевания, даже в отсутствии неблагоприятных молекулярно-биологических факторов. Своевременная и грамотная оценка ЖУС позволяет начать актуальную и адекватную терапию, в том числе хирургическое, химиотерапевтическое лечение и лучевую терапию (ЛТ) (E.D. McGahren, 1998; J.C. Yang, 2012). Наиболее распространенной шкалой оценки ЖУС является Филадельфийская шкала (L.L. Hsu, 1996). Она служит для оценки тяжести состояния пациента в зависимости от выраженности гепатомегалии (A. Yanagisawa, 2014). Шкала позволяет объективизировать показания к началу лечения путем присвоения к каждому из учитываемых симптомов определенного количества баллов - от 0 до 2.
Исходя из вышесказанного, становится очевидным, что течение НБ у детей первого года жизни отличается большим разнообразием. С одной стороны, гибель ребенка, страдающего НБ при отсутствии неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров. С другой стороны, большая группа детей подвергается агрессивному лечению при отсутствии объективных показаний к нему. До настоящего момента не разработана диагностическая технология, которая может способствовать выделению групп больных, которые нуждаются в лечении.
Так как НБ встречается в основном у детей раннего возраста, интерес представляет изучение роли родительских, пренатальных и постнатальных факторов в ее развитии. Эпидемиологические исследования влияния данных факторов проводятся более 20 лет, однако факторы риска развития НБ достоверно не определены, этиология этого заболевания изучена недостаточно (J.R. Daling, 1984; N.L. Carlsen, 1996; G.M. Buck, 2001; J.E. Heck, 2009). В современных исследованиях особое внимание уделяется изучению таких факторов, как масса тела ребенка при рождении, гестационный возраст плода, наличие врожденных пороков развития (ВПР). Оценивается влияние родительских (возраст родителей, применение ими лекарственных средств, профессиональные вредности) и экзогенных (окружающая среда, техногенное воздействие) факторов (Y. Kevin, 2007; J.E. Heck, 2009).
Для пациентов первого года жизни не решенными проблемами являются вопросы своевременной диагностики заболевания, определение показаний к началу терапии, объему, интенсивности, а также сроки ее завершения, так как в большинстве протоколов лечения его продолжительность носит рекомендательный характер. Сложность и разнообразие проблем
диагностики и лечения НБ у детей первого года жизни определяют актуальность выполнения данной работы.
Цель исследования - разработка, внедрение в клиническую практику и оценка эффективности риск-адаптированной программы диагностики и лечения НБ у детей первого года жизни.
Задачи исследования
-
Охарактеризовать клиническую картину, особенности течения НБ у детей первого года жизни в зависимости от локализации, распространенности и молекулярно-генетических характеристик опухоли.
-
Разработать и внедрить балльную систему оценки функциональных нарушений для оптимизации риск-адаптированной программы лечения больных 4S стадией НБ.
-
Изучить влияние внешних факторов риска на прогноз основного заболевания у детей первого года жизни с НБ.
-
Изучить частоту встречаемости ВПР у пациентов первого года жизни с НБ.
-
Разработать и внедрить в клиническую практику проспективный исследовательский госпитальный регистр больных НБ первого года жизни.
-
Разработать практические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению пациентов первого года жизни, страдающих НБ, для региональных центров РФ.
Научная новизна
Впервые в РФ был разработан проспективный исследовательский госпитальный регистр, включающий 80 первичных пациентов первого года жизни, страдающих НБ, что позволило провести оценку факторов риска, влияющих на исход заболевания.
Впервые в программу диагностики у детей первого года жизни с НБ введена модифицированная шкала ЖУС и предложена стратификация пациентов для дифференцированной терапии.
Впервые в РФ даны научно-обоснованные рекомендации по терапии пациентов первого года жизни с НБ в зависимости от локализации, распространенности, молекулярно-генетических характеристик опухоли, стадии, ЖУС и иных факторов риска для оптимальной стратификации больных по группам риска.
Показано, что риск-адаптированная программа диагностики НБ позволяет сформировать индивидуальный план наблюдения и терапии больных с целью повышения выживаемости детей первого года жизни, страдающих НБ.
Практическая значимость
Применение предложенных в работе путей к индивидуализации терапии, включающих в себя оценку таких факторов, как локализация опухоли, распространенность
опухолевого процесса, шкала ЖУС, молекулярно-генетическая идентификация опухоли и визуализация, с использованием радионуклидной диагностики, дает возможность определить показания к проведению терапии, рассчитать ее оптимальный объем и длительность применения.
Разработанная программа риск-адаптированной диагностики и терапии позволяет в условиях практического здравоохранения оптимизировать результаты лечения НБ у детей первого года жизни.
Положения, выносимые на защиту
-
Дети первого года жизни, страдающие НБ, отличаются от детей старшего возраста по локализации, распространенности, молекулярно-генетическим характеристикам опухоли и влиянию неблагоприятных перинатальных факторов и пороков развития, что требует разработки и использования риск-адаптированной программы лечения.
-
Внедрение модифицированной шкалы ЖУС и выделение факторов риска, зависящих от биологии опухоли, позволили разработать дифференцированный подход к проведению противоопухолевой терапии.
-
Внедрение риск-адаптированной программы диагностики и лечения больных позволило выделить группу детей, требующих наблюдения без лечения с учетом вероятности спонтанной дифференцировки опухоли. Показано, что более 40 % детей не нуждаются в проведении терапии на этапе установления диагноза, но требуют проведения системного противоопухолевого контроля.
-
Использование риск-адаптированной программы диагностики и лечения больных первого года жизни с НБ позволило оптимизировать применение международного протокола NB-2004 для лечения детей первого года жизни, страдающих НБ, что привело к улучшению результатов лечения.
Внедрение результатов работы в практику
Госпитальный исследовательский регистр и риск-адаптированная программа диагностики и лечения НБ у детей первого года жизни внедрены в практику Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения РФ.
Апробация диссертации
Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены 8 мая 2013 г. на Международной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нейробластомы» (Екатеринбург); 8 июня 2013 г. на IV Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов
(НОДГО); 23 сентября 2013 г. на VIII ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинаталогия: организация, технологии, качество»; 26 сентября
2013 г. материалы диссертации представлены на 45-м Конгрессе Международного общества
детской онкологии (International Society of Paediatric Oncology - SIOP, Гонконг); 18 февраля
2014 г. на Научно-практической конференции «Онкологическая заболеваемость в
Московской области. Профилактика и ранняя диагностика»; 14 мая 2014 г. на Конгрессе
«Advances in neuroblastoma research (ANR)» (Кельн, Германия); 7 июня 2014 г. на V
Межрегиональном совещании НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-
онкологии»; 22 сентября 2014 г. на IX ежегодном Конгрессе специалистов перинатальной
медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество»; 14 февраля
2015 г. на XVIII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»; 6 июня
2015 г. на VI Межрегиональном совещании НОДГО «Перспективы детской гематологии-
онкологии - мультидисциплинарный подход»; 29 сентября 2015 г. на X ежегодном
Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология:
организация, технологии, качество» (Москва).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 статей и тезисов, из них 3 оригинальные статьи в журналах, рекомендованных в перечне ВАК.
Личное участие диссертанта
Соискатель овладел всеми методами диагностики, включая анализ внешних факторов риска и лечения НБ, использованными при выполнении диссертационной работы. С учетом основных тенденций развития диагностических мероприятий и терапии пациентов первого года жизни с НБ внедрил в практику разработанную схему оценки ЖУС и рекомендации по диагностике и лечению НБ у детей первого года жизни. Соискателем была определена эффективность и безопасность описанных в работе методов терапии НБ у детей.
Объем и структура диссертации