Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об интерстициальных заболеваниях легких у детей (обзор литературы) 9
1.1. Классификация 9
1.2. Анамнез, семиотика, клиническая диагностика 12
1.3. Диагностика
1.3.1. Имидж-диагностика 14
1.3.2. Пульсоксиметрия и исследование газов крови 19
1.3.3. Исследование функции внешнего дыхания 19
1.3.4. Эхокардиография и катетеризация правых отделов сердца 19
1.3.5. Биопсия легких 20
1.3.6. Генетическое исследование 21
1.3.7. Диагностическая программа
1.4. Лечение 22
1.5. Прогноз 26
ГЛАВА 2. Пациенты и методы исследования 29
2.1. Пациенты и дизайн исследования 29
2.2. Методы
2.2.1. Клинико-анамнестический метод, объективное и лабораторное исследование 32
2.2.2. Имидж-диагностика 32
2.2.3. Пульсоксиметрия и исследование газов крови 33
2.2.4. Эхокардиография 34
2.2.5. Оценка тяжести 34
2.2.6. Генетическое исследование 34
2.2.7. Патологоанатомический метод 35
2.3. Статистическая обработка данных 35
ГЛАВА 3. Результаты 37
3.1. Характеристика интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни 37
3.1.1. Диффузные нарушения развития легких. Врожденная альвеолярно-капиллярная дисплазия 37
3.1.2. Диффузные нарушения роста легких
3.1.2.1. Легочная гипоплазия 39
3.1.2.2. Интерстициальные заболевания легких у пациентов с синдромом Дауна 46
3.1.2.3. Синдром Вильсона-Микити 49
3.1.3. Нэйроэндокринная гиперплазия младенцев 55
3.1.4. Дисфункции системы сурфактанта
3.1.4.1. Врожденный дефицит сурфактантного протеина В 60
3.1.4.2. Синдром «мозг-легкие-щитовидная железа»
3.1.5. Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией 65
3.1.6. Интерстициальные заболевания легких при системных заболеваниях
3.1.6.1. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса 70
3.1.6.2. Болезнь Ниманна-Пика
3.2. «Детский ИЗЛ-синдром» 76
3.3. Тяжесть, прогноз интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни и потребность в респираторной терапии 77
3.4. Особенности интерстициальных заболеваний легких у недоношенных детей 80
3.5. Структура интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни 84
Заключение: обсуждение результатов исследования 87
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Список сокращений 100
Список литературы
- Диагностика
- Пульсоксиметрия и исследование газов крови
- Интерстициальные заболевания легких у пациентов с синдромом Дауна
- Тяжесть, прогноз интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни и потребность в респираторной терапии
Диагностика
Гипоплазию легких и ВАКД традиционно относят к врожденным порокам развития. Вместе с тем, при гистологическом исследовании у данных пациентов было выявлено не только нарушение гистоархитектоники легочной ткани, но и массивное разрастание интерстиция, что и явилось основанием для отнесения ЛГ и ВАКД к ИЗЛ, группам диффузных нарушений роста и развития легких [12, 84]. Кроме того, к группе ИЗЛ ассоциированных с нарушением роста легких можно отнести СВМ. Проведение компьютерной томографии (КТ) у пациентов с данным заболеванием позволило установить вовлечение в патологический процесс мелких дыхательных путей и интерстиция, о чем свидетельствовала лобарная гиперинфляция, уплотнение перибронховаскулярного и междолевого интерстиция с возникновением обширных паренхиматозных полос, расположенных на периферии легких [73, 109].
Факторы окружающей среды, способные вызвать ИЗЛ, включают в себя органическую пыль (гиперсенситивный пневмонит), неорганические частицы, химические вещества и токсические газы, ионизирующую радиацию, лекарственные воздействия.
Интерстициальные заболевания легких могут быть связаны с такими системными болезнями как ювенильный ревматоидный артрит, дерматомиозит, полимиозит, системная склеродермия (системный склероз), системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, легочный васкулит, хронический активный гепатит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, амилоидоз, туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера [29].
В международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) ИЗЛ относятся к разделу «другие болезни дыхательных путей, преимущественно поражающих интерстиций». НЭГМ соответствует код J84.841, гистиоцитозу из клеток Лангерганса (ГКЛ) – J84.82, заболеваниям, ассоциированным с дисфункцией системы сурфактанта – J84.83, ОБОП – J84.116. Остальные заболевания, кодируются J84.848 (другие детские ИЗЛ). СВМ (P27.0) в МКБ-10 относят к группе хронических болезней органов дыхания, развившихся в перинатальном периоде [75].
Анамнез, семиотика, клиническая диагностика Начало болезни у детей часто бывает постепенным, сопровождается незначительными симптомами и проходит много времени, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Нередко ИЗЛ диагностируется в той стадии болезни, когда превалируют симптомы дыхательной недостаточности (ДН) и ремоделирование легочной ткани уже значительно выражено [40]. Поздняя диагностика связана как с редкостью патологии, неосведомленностью клиницистов об этой группе болезней, так и с тем, что многочисленные заболевания, входящие в группу ИЗЛ, практически не имеют патогномоничных симптомов. В то же время, патогенетически обоснованное сочетание некоторых симптомов может быть достаточно логично и характерно, что позволяет установить правильный диагноз.
Для диагностики нозологических форм, относящихся к ИЗЛ, большое значение имеет тщательный сбор и осмысленный анализ анамнестических данных. Начало болезни сразу после рождения с симптомов ДН, особенно у детей, родившихся в срок, предполагает диффузные нарушения развития и роста легких, ЛИГ или дефект белков сурфактанта – SP-B или мембранного кассетного транспортного белка А3 (АВСА3) [38, 48]. Недоношенность, врожденные пороки сердца (ВПС) и других органов, СД и другие хромосомные аномалии ассоциируются с альвеолярной симплификацией и нарушением развития легкого, как причиной имеющихся респираторных симптомов [38]. Сочетание дыхательных нарушений в первые дни и недели жизни с врожденным или транзиторным гипотиреозом, отставанием в физическом развитии, судорожным синдромом могут быть связаны с СМЛЩЖ, результатом делеции или мутации гена NKX2.1 [38, 130]. Признаки инфекционного поражения в начале болезни требуют исключения инфекционной причины ИЗЛ [30, 51]. Семейный анамнез смертей в раннем детском возрасте, длительной потребности в дополнительном кислороде, наличие других детей или взрослых родственников, страдающих ИЗЛ, позволяют заподозрить генетическую природу легочной патологии, например, ВАКД, дефекты синтеза белков сурфактанта [29, 30, 41].
Об ИЗЛ следует также думать в том случае, если дети имеют установленный диагноз заболевания легких, в частности бронхиальной астмы, получают соответствующее лечение, но степень тяжести болезни не соответствует общепринятым представлениям и лечение оказывается неэффективным. Подозрительным признаком является повторные тяжелые эпизоды респираторных нарушений, требующие интенсивной терапии при банальной вирусной инфекции [40]. Жалобы, которые предъявляют родители детей с ИЗЛ можно условно разделить на специфические, указывающие на поражение легких, и неспецифические, или жалобы общего характера. Примером последних является жалоба на лихорадку, что может свидетельствовать об инфекционной природе ИЗЛ, в то же время необъяснимая лихорадка описана в 1/3 случаев ИЗЛ [30]. Недостаточные весовые прибавки или потеря веса характерны для ИЗЛ у детей раннего возраста и связаны обычно с анорексией, интоксикацией, затруднениями при кормлении вследствие ДН, а также с высокими энергетическими затратами на работу дыхания [30, 49, 51]. Родители могут жаловаться на появление цианоза и/или потливости при кормлении, частые остановки во время сосания [40].
Жалобы на кашель имеются у 40-75% больных. Кашель, как правило, сухой, возникает в дневное время и не мешает ребенку спать. Вместе с тем, кашель может иметь и влажный характер. Нередко это первый и единственный симптом болезни, как у младенцев, так и у детей старшего возраста в раннем периоде заболевания [30, 51].
Тахипноэ отмечается у 80% больных и также появляется достаточно рано. Врач должен внимательно относиться к жалобам родителей на то, что ребенок «не так дышит» [31, 40, 105]. Непереносимость обычной физической нагрузки также является ранним проявлением болезни у детей, часто этот симптом незаметен для родителей, его могут отмечать сверстники ребенка при совместных играх [40].
Свистящее дыхание родители наблюдают у 50% детей с ИЗЛ, при тщательном анализе документировать этот симптом удается в 20% случаев [20, 29, 105].
Кровохарканье – редкий симптом, связанный с легочным васкулитом или гемосидерозом легких [105].
При клиническом осмотре больного отставание в физическом развитии и потеря веса отмечены у трети пациентов и особенно характерны для детей раннего возраста. Цианоз кожных покровов и симптом «барабанных палочек», как правило, наблюдаются в поздней стадии болезни [30, 51].
Деформация грудной клетки, характеризующаяся как «уплощение», может быть признаком ЛГ или свидетельствовать о длительном течении болезни. Воронкообразная грудная клетка считается частым симптомом при дефиците ABCA3 у детей [30, 41, 55]. При длительном течении ИЗЛ, сопровождающемся гиперинфляцией, грудная клетка может принимать бочкообразную форму [41].
Диспноэ обычно более выражено у детей раннего возраста и характеризуется втяжением уступчивых мест грудной клетки при дыхании, усиливается при кормлении и беспокойстве [30, 41, 105].
Пульсоксиметрия и исследование газов крови
Помимо тактики назначения дополнительной оксигенации большую важность представляет тактика отлучения от кислорода. Существует несколько подходов по данному вопросу. Так, например, по данным S.J. Mayell c колл. (2006) начинать отлучение от домашней кислородотерапии рекомендуется детям, у которых не отмечается дыхательной ДН, свистящих хрипов, инфекционных заболеваний, наблюдаются нормальная прибавка веса и стабильное состояние при скорости потока кислорода менее 0,5 л/мин. Первым этапом является мониторирование SatO2 во время сна, бодрствования и кормления, а также проведение двухчасового «испытания» (дыхание комнатным воздухом). Если такое испытание пройдено успешно, без эпизодов десатурации, возможно отлучение от кислорода на 1-2 часа в дневное время, а затем постепенное увеличение длительности данного времени в зависимости от клинической динамики. Отлучение от кислорода в ночное время возможно только тогда, когда ребенок 3-4 недели обходится без дополнительной оксигенации в течение 12 часов днем. Для этого проводится мониторирование ночью с последующим анализом данных. После того как кислородотерапия прекратится полностью, рекомендуется оставить оборудование дома (концентратор кислорода, пульсоксиметр) на 2-3 мес. [95].
Необходимо адекватное питание, с учетом затрат на работу дыхания, для коррекции потери веса. Затруднения при питании, связанные с одышкой, могут требовать зондового питания или гастростомы. Большое значение имеет профилактика гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации желудочного содержимого, что часто имеет место у младенцев с ИЗЛ. Необходима минимизация вредных воздействий окружающей среды, в частности пассивного курения и воздушных поллютантов [29, 40, 105].
Рекомендуются введение пневмококковой вакцины, ежегодная вакцинация против гриппа, а также рутинная вакцинация, согласно Национальному календарю, за исключением введения живых вирусных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом. Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) может увеличить заболеваемость и смертность среди младенцев с хроническими заболеваниями легких, включая ИЗЛ. В 2016 г. D. Drummond и соавт. опубликовали первую работу о профилактике РСВ при помощи пассивной иммунизации препаратом паливизумаб у детей с ИЗЛ. Данное исследование было лимитировано небольшим числом пациентов (n=24), что не позволило в итоге сделать выводы об эффективности паливизумаба в профилактике РСВ-бронхиолита. Однако были получены данные о заболеваемости РСВ-инфекцией у детей с ИЗЛ. Установлено, что частота госпитализаций ввиду РСВ-инфекции у детей с ИЗЛ, получающих терапию глюкокортикостероидами (ГКС) составила 305/1000 пациентов в сезон, в то время как в общей популяции данный показатель составил 5,2/1000 пациентов в сезон. Важно, что частота госпитализации пациентов с детскими ИЗЛ ввиду РСВ-инфекции сопоставима с таковой у пациентов с ХЗЛ новорожденных (415/1000 пациентов в сезон), которым рекомендовано проведение профилактики паливизумабом. Кроме того, получены данные о более тяжелом течении РСВ-бронхиолита у пациентов с детскими ИЗЛ, получающими терапию ГКС. Так, например, средняя продолжительность госпитализации детей с ИЗЛ и РСВ-инфекцией составила 7 дней, что выше среднепопуляционной (3 дня). Поэтому иммунизация паливизумабом может рассматриваться у данных пациентов [46].
Определенные формы ИЗЛ, как, например, НЭГМ, не требуют специфической терапии, не имеют прогрессирующего течения и заканчиваются спонтанным выздоровлением [61].
Главная терапевтическая концепция при ИЗЛ у детей в любом возрасте – супрессия воспаления и замедление или остановка процессов фиброзирования легочной ткани. С этой целью используется противовоспалительная, иммуносупрессивная и антифибротическая терапия, продолжающаяся в течение многих месяцев и лет [31, 53, 105]. Препаратами первого выбора при большинстве форм ИЗЛ являются ГКС, которые используются внутрь в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут. или внутривенно в виде пульс-терапии в дозе 10-30 мг/кг/сут. в течение 3 дней с интервалом в 1 мес. Длительность терапии составляет не менее 8-12 недель, затем при достижении эффекта доза уменьшается, лечение продолжается длительный период. По мнению A. Clement с колл. (2010), метилпреднизолон является более эффективным препаратом и его можно использовать при отсутствии эффекта от других кортикостероидов [30].
Альтернативой ГКС являются цитостатики, которые могут оказать лечебный эффект при резистентности к ГКС. Возможно сочетание ГКС и цитотоксической терапии [30]. D.M. Rosen с соавт. (2005) опубликовал результаты успешного лечения ребенка с дефицитом SP-C гидрохлорином (плаквинилом), что возможно связано с тем, что кроме противовоспалительного действия он ингибирует внутриклеточный процессинг предшественника SP-C, оказывающего патологическое действие [111]. S. Braun с соавт. (2015) опубликовали обзор литературы по 85 сообщениям, изданным в период с 1984 по 2013 гг., о терапии детей с ИЗЛ посредством хлорохина или гидроксихлорохина [23]. Клинический ответ на данное лечение различался. В целом, положительный эффект терапии был более выраженным у пациентов с лимфоцитарной интерстициальной пневмонией, идиопатическим легочным гемосидерозом или клеточной интерстициальной пневмонией [16]. Перед началом и в ходе лечения рекомендуется проводить офтальмологическое обследование в связи с известным риском офтальмотоксичности [93].
При отсутствии эффекта от ГКС и плаквинила используются другие иммуносупрессивные и цитотоксические препараты – азатиоприн, циклоспорин, метотрексат. Эти средства достаточно эффективны при лечении аутоиммунных процессов [29]. В исследовании, выполненном у взрослых больных с ДИП, отмечен положительный эффект терапии макролидным антибиотиком кларитромицином [82]. Терапия макролидами считается многообещающей, так они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом, интерес представляет также способность макролидов накапливаться в клетках эпителия и фагоцитах [30].
Новыми терапевтическими стратегиями в лечении ИЗЛ считаются использование препаратов, ингибирующих синтез провоспалительных цитокинов. К данным препаратам относятся интерферон гамма, антагонисты трансформирующего фактора роста , ингибиторы синтеза фактора некроза опухолей , инфликсимаб и другие. Эти фармакологические средства в настоящее время проходят клинические испытания у взрослых пациентов с ИЗЛ [30]. Разработка фармакологических подходов к лечению детских форм ИЗЛ должна основываться на изучении патогенеза болезней и является делом будущего.
При развитии легочной гипертензии проводится ее терапия, препаратами выбора являются ингибиторы фосфодиэстеразы-5 [4, 5].
При определенных формах ИЗЛ у детей, таких как диффузные нарушения развития и роста, дефектах синтеза белков сурфактанта, единственной возможностью продлить жизнь больных в настоящее время является легочная трансплантация [92]. В исследовании C.B. Huddleston с соавт. (1999), выживаемость детей раннего возраста после трансплантации легкого в течение 1 года составила 77%, 3-х и 5-летняя выживаемость – 63% и 54% соответственно, независимо от формы патологии и длительности болезни до операции [74].
Интерстициальные заболевания легких у пациентов с синдромом Дауна
Несмотря на однотипную клиническую картину в виде персистирующего тахипноэ, у 6 из 15 пациентов показатели SatO2 были нормальными (96-98%), а у остальных обнаруживалось снижение SatO2 не ниже 91%. Течение заболевания осложнялось развитием белково-энергетической недостаточности 1 степени у 11 детей (61,1%).
На рентгенограммах органов грудной клетки у всех пациентов с НЭГМ определялась генерализованная гиперинфляция.
Всем пациентам была проведена КТ, на которой обнаруживался паттерн «мозаичной перфузии», затрагивающий как минимум 4 доли легких, симптом «матового стекла» в разных отделах легких с обязательной и преимущественной локализацией в средней доле и язычковых сегментах.
На ЭхоКГ данных за ВПС, легочную гипертензию не получено ни у одного ребенка. У всех пациентов заболевание протекало волнообразно, с эпизодами ухудшения и относительной стабилизации состояния, по классификации L.L. Fan с колл. (1998), тяжесть течения ИЗЛ соответствовала 2 ступени. 7 пациентам с НЭГМ проводилась кислородотерапия, в том числе домашняя (4 пациентам). Основанием для ее назначения явился клинический статус больных, а не данные пульсоксиметрии. При назначении дополнительной окисгенации таким пациентам отмечалось улучшение темпов прибавки массы тела, на фоне терапии купировалась белково-энергентическая недостаточность. Кроме того, до поступления под наше наблюдение лечение детей с НЭГМ включало ингаляционные ГКС у 17 пациентов, системные ГКС у 9 больных, эффекта от данной терапии не было получено.
У одного ребенка с НЭГМ одновременно была БЛД, новая форма, легкой степени тяжести, однако на момент манифестации НЭГМ в возрасте 2 мес. жизни, ребенок не получал терапии БЛД.
У всех пациентов с НЭГМ наблюдалось постепенное улучшение как клинических, так и рентгенологических симптомов. Полное разрешение клинической и КТ-симптоматики установлено у 8 детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет, за остальными больными наблюдение продолжается.
Клиническое наблюдение №5. Мальчик К. (пациент №5 в табл. 3.4). Ребенок от 3-й беременности, протекавшей без осложнений, 3-х срочных родов. Масса тела при рождении 3500 г., длина 54 см. Неонатальный период протекал без особенностей.
Впервые заболел в возрасте 2 мес., когда появились насморк, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, выраженная одышка. Находился на стационарном лечении с диагнозом: Обструктивный бронхит. ДН 1 ст. Получал симптоматическую терапию, лихорадка была купирована, однако сохранялась одышка с втяжениями уступчивых мест грудной клетки в области грудины и межреберных промежутков, тахипноэ до 60 дыхательных движений в мин. SatO2 снижалась до 94-95%, в дополнительном кислороде ребенок не нуждался. В течение двух недель получал ингаляции с будесонидом в дозе 1000 мкг/сут с постепенной отменой, одышка купирована.
В 7 мес. отмечалось ухудшение состояния ввиду появления одышки, тахипноэ до 70 дыхательных движений в минуту, снижения темпов прибавки массы тела. Ингаляционная терапия с ГКС эффекта не оказывала. В 8 мес. ребенок поступил в стационар с жалобами на одышку. При аускультации легких определялось пуэрильное дыхание, хрипы не выслушивались. При этом клинические симптомы инфекционного процесса и воспалительные изменения со стороны крови отсутствовали. Специфические маркеры микаплазменной, хламидийной, пневмоцистной инфекции обнаружены не были. На рентгенограмме органов грудной клетки определялись гиперинфляция, обогащение легочного рисунка с обеих сторон за счет сосудистого и в меньшей степени перибронхиального компонента. За время госпитализации одышка сохранялась как на фоне лечения ингаляционными ГКС, так и в отсутствии терапии. Для исключения диагноза фиброзирующий альвеолит ребенок госпитализирован в Морозовскую детскую городскую клиническую больницу Департамента здравоохранения Москвы.
При поступлении состояние ребенка расценивалось как средней тяжести. ЧСС – 135 уд/мин. ЧДД 50 в минуту. SatO2 – 94%. Одышка с втяжением уступчивых мест грудной клетки. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушивались. Для исключения муковисцидоза ребенку проведена потовая проба, результат отрицательный. Для исключения ГЭРБ выполнена эзофагогастродуоденоскопия, патологии не выявлено. Уровень общего IgE соответствовал референсным значениям, специфические IgE не были обнаружены.
По данным КТ органов грудной клетки на фоне общего вздутия легких определялись участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» с преимущественной локализацией в средней доле и язычковых сегментах (рис. 3.13).
Тяжесть, прогноз интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни и потребность в респираторной терапии
Для болезни Ниманна-Пика типа В типичным является вовлечение легких с развитием ИЗЛ. К сожалению, ввиду отсутствия терапии данного заболевания прогноз данной формы ИЗЛ определяется тяжестью его течения [127].
Как показали результаты проведенного исследования, симптомы, входящие в «детский ИЗЛ-синдром», с большой долей вероятности позволяют заподозрить диагноз ИЗЛ у детей первых двух лет жизни. Самым частым из респираторных симптомов явилось тахипноэ (89,5%), в группе объективных симптомов – втяжение уступчивых мест грудной клетки (86,8%).
Методы терапии ИЗЛ у детей первых двух лет жизни немногочисленны и определяются нозологической формой. Основным терапевтическим вмешательством является проведение кислородотерапии, в том числе в домашних условиях, при наличии у пациентов гипоксемии для достижения целевого уровня SatO2 не ниже 93%, при легочной гипертензии не ниже 95%. Так в нашей серии наблюдений 51 пациент (67,1%) получали дополнительную оксигенацию, а 12 детям (15,8%) потребовалось проведение домашней кислородотерапии.
По данным литературы дополнительная оксигенация у детей с ИЗЛ проводится в 28– 88% случаев [31, 35, 42, 52, 63, 104]. По данным Европейского респираторного сообщества (2004) 26% пациентов с ИЗЛ проводится длительная оксигенотерапия (55% этих детей в возрасте до 2 лет жизни) [31]. В 2007 г. в Англии и Уэльсе при анализе данных 828 детей, получавших домашнюю кислородотерапию, наиболее распространенными диагнозами, лежащими в основе кислородозависимости, были неонатальные ХЗЛ (60%), поражение ЦНС (7%), ВПС (5%), нервно-мышечные заболевания (3%) и ИЗЛ (2%) [45]. Известно, что при БЛД около 4% пациентов нуждаются в назначении дополнительной оксигенации в домашних условиях, при этом, чем меньше ГВ пациента, тем чаще требуется домашняя кислородотерапия [11]. В проведенном нами исследовании частота дополнительной оксигенации сопоставима с данными литературы. Важно отметить, что чем раньше манифестировало ИЗЛ, тем чаще требовалось проведение кислородотерапии.
К сожалению, неразрешенной медицинской проблемой в отечественной службе помощи больным ХЗЛ является обеспечение пациентов с тяжелой ДН источниками кислорода, прежде всего концентраторами кислорода, и аппаратами для респираторной поддержки в домашних условиях. Это касается детей с тяжелой БЛД, ИЗЛ, осложненными хронической ДН, больных с нервно-мышечными заболеваниями, муковисцидозом, идиопатической легочной гипертензией и некоторыми другими заболеваниями. Для кислородзависимых пациентов необходимо бесплатное обеспечение указанными приборами, которое может проводиться с привлечением благотворительных фондов, либо лечение в условиях отделений паллиативной помощи. Глюкокортикостероиды, используемые в терапии ИЗЛ, эффективны лишь при отдельных нозологических формах. Так, по нашим данным, не оказывала эффекта терапия ингаляционными или системными ГКС пациентам с НЭГМ и, напротив, на фоне лечения с применением системных ГКС наблюдалась отчетливая положительная динамика у пациентов с ОБОП.
Среди всех причин легочной гипертензии в 10% случаев повышение давления в легочной артерии регистрируется вследствие патологии легких [56]. Хроническое легочное сердце является самой частой причиной правожелудочковой сердечной недостаточности, которая в общей популяции встречается гораздо реже, чем левожелудочковая. Структура причин легочной гипертензии, обусловленной респираторными заболеваниями, и легочного сердца у детей принципиально отличается от взрослых отсутствием в детской популяции хронической обструктивной болезни легких, являющейся наиболее частым этиологическим фактором легочного сердца у взрослых. Достоверные сведения о распространенности легочной гипертензии и легочного сердца у детей с ХЗЛ отсутствуют. Частота легочной гипертензии и легочного сердца зависит от популяции и возраста пациентов, используемого метода диагностики, заболевания. Самой частой причиной легочного сердца у новорожденных детей является БЛД [59], частота легочной гипертензии у детей у младенцев с БЛД составляет 21%, легочного сердца – 6% [4]. Наиболее выраженные изменения легочной гемодинамики с развитием легочного сердца выявлены при муковисцидозе и имеют различную частоту в зависимости от тяжести основного заболевания, от 10,6% при легком течении и до 74,1% случаев при тяжелом течении [9].
Частота легочной гипертензии, по данным ЭКГ, ЭхоКГ и/или катетеризации сердца, среди детей с ИЗЛ составляет 42% [49], что сопоставимо с частотой данного осложнения у взрослых пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (32-39%) [87]. В нашем исследовании частота легочной гипертензии составила 18,4%, что гораздо ниже данных, представленных в литературе, и связана с нозологической структурой исследования, как и частота летальных исходов. Терапия легочной гипертензии силденафилом проводилась под контролем Эхо-КГ до нормализации показателей систолического давления в легочной артерии.
По данным литературы показатель смертности при ИЗЛ у детей варьирует от 6 до 30% (табл. 1.3). В исследовании G.H. Deutsch, и соавт. (2007), данный показатель при анализе включенных в исследование 187 пациентов с ИЗЛ первых двух лет жизни составил 30% [41]. Частота летальных исходов нашего исследования значительно ниже и составила 10,5%. Известно, что данный показатель варьирует среди разных нозологических форм ИЗЛ. Важно отметить, что в настоящее исследование было включено относительно малое число пациентов из групп диффузного нарушения развития легких и дисфункции системы сурфактанта (мутации генов SFTPB, ABCA3), показатель смертности при которых достигает 100%. Напротив, при НЭГМ данный показатель равен нулю [41], а пациенты с НЭГМ составили 23,7% от всей выборки. Все перечисленные факторы объясняют низкие уровень летальности и низкую частоту выявления легочной гипертензии в проведенном исследовании.
Все пациенты с летальным исходом находились на 4 или 5 ступени тяжести ИЗЛ, что подтверждает валидность классификации L.L. Fan и соавт. (1998) [51]. Однако наиболее часто тяжесть течения ИЗЛ в исследуемой группе пациентов соответствовала 2 ступени (26,3%). Установлено, что прогностически неблагоприятным фактором ИЗЛ является легочная гипертензия. Кроме того, 62,5% в структуре летальных исходов составили пациенты с ЛГ; статистически определено, что ЛГ сама по себе является предиктором летального исхода.
Сравнение установленной в проведенном исследовании нозологической структуры ИЗЛ у детей первых двух лет жизни с зарубежными регистрами больных, страдающих аналогичными заболеваниями, демонстрирует их сопоставимость [31, 41]. Так, например, в собственной серии наблюдений превалировали заболевания, наиболее распространенные в младенчестве (73,7%), а в исследованиях G.H. Deutsch с колл. (2007) и C. Langston с колл. (2009) данные заболевания составили 60% и 63%, соответственно [41, 85]. Вместе с тем, такие заболевания как СВМ и СМЛЩЖ, не вошедшие в классификацию ATS 2013 г. [84], безусловно, можно отнести к ИЗЛ, учитывая морфологическое, клиническое и рентгенологическое сходство с данной группой заболеваний. Установленная в настоящем исследовании структура заболеваний важна для создания регистра детских ИЗЛ в РФ.
В связи с клинической доступностью генетического тестирования и улучшением качества распознавания КТ органов грудной клетки, для постановки диагноза детских ИЗЛ должны рассматриваться менее инвазивные стратегии. Программа обследования детей с ИЗЛ должна включать ЭхоКГ для верификации легочной гипертензии.
В целом, сотрудничество неонатологов, педиатров, пульмонологов, рентгенологов, детских хирургов, детских кардиологов, гематологов и патологоанатомов, как продемонстрировало настоящее исследование, имеет важнейшее значение для диагностики детских ИЗЛ.