Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Респираторно-синцитиальный вирусный (РСВ) бронхиолит у детей и его профилактика (обзор литературы) 14
1.1. Этиология и эпидемиология РСВ-инфекции 14
1.2. Клиническая картина, данные лабораторно-инструментальных методов обследования и последствия РСВ-бронхиолита 22
1.3. Факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции 29
1.4. Методы диагностики 33
1.5. Терапия 36
1.6. Профилактика 41
1.6.1. Вакцинопрофилактика 41
1.6.2. Пассивная иммунизация 44
1.6.3 Санитарно-эпидемические мероприятия 51
Глава 2. Пациенты и методы исследования 55
2.1. Первый этап исследования. Изучение особенностей течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (БЛД) 56
2.2. Второй этап исследования. Выявление проблем организации и этапная программа иммунопрофилактики препаратом паливизумаб 60
2.3. Третий этап исследования. Оценка эффективности иммунопрофилактики препаратом паливизумаб в рамках сравнительного пролонгированного исследования 64
2.4. Четвертый этап исследования. Оценка безопасности иммунопрофилактики препаратом паливизумаб 67
2.5. Статистическая обработка данных .67
Глава 3. Результаты .69
3.1. Особенности течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей и детей с БЛД 69
3.1.1. РСВ-бронхиолит у недоношенных детей 69
3.1.2. РСВ-бронхиолит у детей с БЛД 78
3.1.3. Нозокомиальный и «домашний» РСВ-бронхиолит 85
3.1.4. Предикторы тяжелого течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей 89
3.2. Проблемы организации и внедрение этапной программы иммунопрофилактики препаратом паливизумаб 92
3.3. Эффективность иммунопрофилактики препаратом паливизумаб по результатам сравнительного пролонгированного исследования 98
3.4. Безопасность иммунопрофилактики препаратом паливизумаб 108
Заключение: обсуждение результатов исследования .112
Выводы 126
Практические рекомендации 128
Приложения 131
Список литературы
- Факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции
- Санитарно-эпидемические мероприятия
- Третий этап исследования. Оценка эффективности иммунопрофилактики препаратом паливизумаб в рамках сравнительного пролонгированного исследования
- Предикторы тяжелого течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей
Факторы риска тяжелого течения РСВ-инфекции
Исследование перекрестного реагирования РСВ-антител позволило выделить 2 антигенные подгруппы вируса: А и В [82]. Степень межгрупповых отличий в нуклеотидных и аминокислотных последовательностях варьирует у разных белков РСВ, так идентичность нуклеотидной последовательности G-белка А и В подгрупп составляет 70%, аминокислотной последовательности – 25%; гомология аминокислотной последовательности F-белка составляет более 90% [83]. До конца остается неясным, в какой степени межгрупповое различие в антигенной структуре влияет на частоту реинфекций.
РСВ содержится в назофарингеальном секрете. Инфицированные пациенты могут выделять большое количество вируса в течение трех недель с момента инфицирования. [150]. РСВ сохраняется на гладких поверхностях (столы, кроватки) до 7 часов, на пористых поверхностях, таких как одежда – до 4 часов, на коже – в течение часа [148]. РСВ высоко чувствителен к факторам внешней среды, при прогревании вируссодержащей тканевой жидкости при температуре 4С полная инактивация вируса происходит к 30 дню, при 55С - 90% вируса инактивируется в течение 5 минут. При медленном замораживании происходит значительная инактивация вируса, а при повторном замораживании и оттаивании – полная. Вирус также высокочувствителен к действию эфира [42].
Пути передачи РСВ-инфекции преимущественно контактный и воздушно-капельный, возможна передача с почечными трансплантатами [43]. В исследовании C.B. Hall c соавт. (1980) 3 группы волонтеров были помещены в палаты с РСВ-инфицированными пациентами: участникам первой группы было разрешено присутствовать в палате, не прикасаясь к окружающим предметам; задачей второй группы испытуемых было дотрагиваться до поверхностей предметов в палате; волонтеры из третьей группы должны были держать на руках инфицированных младенцев. Было показано, что ни один из волонтеров первой группы не заболел, во второй и третьей группах заболевание развилось в 40% и 71% случаев соответственно [148]. Таким образом, данные эксперимента подтверждают ведущую роль контактного пути в распространении инфекции.
РСВ распространен повсеместно и является основным этиологическим агентом острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей раннего возраста. Ежегодные эпидемии РСВ-инфекции в северном полушарии длятся, как правило, с ноября по апрель, при этом наиболее часто случаи РСВ-ассоциированных заболеваний наблюдаются в феврале и марте [189]. В РФ этот период длился с ноября по апрель, как показали результаты проспективного мультицентрового эпидемиологического исследования распространенности РСВ у детей первых двух лет жизни, проведенного в сезон 2008-2009 гг. В эти месяцы РСВ явился основной причиной госпитализаций детей с ИНДП. Из 519 пациентов - у 197 тест на РСВ был положительным, что составило 37,96% [116]. В странах с экваториальным климатом, в частности в Гамбии, период наибольшей заболеваемости РСВ приходится на сезон дождей (июнь-октябрь). Исследование, проведенное в Гамбии в период с 1994 по 1996 гг. и включавшее 421 ребенка в возрасте до двух лет, показало, что наибольшее количество случаев госпитализации в связи с РСВ-инфекцией было зафиксировано в пик сезона дождей с августа по октябрь [56].
Наибольшая заболеваемость РСВ-инфекцией наблюдается у детей грудного возраста [276]. На первом году жизни инфекцию переносят 50-70% детей [65]. К 2 годам жизни более 90% младенцев инфицируются РСВ [106] [188], причем 50% детей переносят инфекцию 2 и более раз [306]. К 3-м годам инфицированность РСВ составляет 100% [188]. Реинфекции подвержены пациенты всех возрастов – 20% детей в возрасте 5-9 лет повторно переносят РСВ-инфекцию в течение одного года после первого эпизода [194]. Как правило, патологический процесс при повторной РСВ-инфекции в течение года ограничивается поражением верхних дыхательных путей [255].
Общий вклад РСВ-инфекции в респираторные заболевания у детей всех возрастов превышает вклад гриппa [275]. При сравнении заболеваемости РСВ-инфекцией и гриппом, в период подъема активности РСВ-инфекции отмечена значимо более высокая частота острого бронхиолита, по сравнению с активным периодом гриппа у детей в возрасте до 1 года (медиана различия 2,702; 95% доверительный интервал (ДИ) 929-994). Это сравнение было также значимым у детей в возрасте 1-4 лет (4,867; 95% ДИ 338-1747) [130]. Эта закономерность подтверждается и результатами другого исследования, проведенного на основании статистического анализа данных Федерального центра по гриппу по заболеваемости населения в 49 городах РФ с 2009 по 2013 гг. Методом ПЦР было обследовано 4076 детей в возрасте от рождения до 2 лет. Среди ОРВИ с установленной этиологией на долю РСВ-инфекции приходилось 30% заболеваний (рис. 2), в том числе среди детей в возрасте 0-12 месяцев – в 34,9% случаях, среди детей в возрасте 1-2 года – в 21,45% случаев. Частота диагностированного гриппа была достоверно ниже – 18% (p 0,0001) [14]. У взрослых удельный вес РСВ-инфекции меньше - не более 10% всех ОРВИ [11].
Санитарно-эпидемические мероприятия
Перед стартом программы иммунопрофилактики РСВ-инфекции у детей групп риска тяжелого течения ДЗ г. Москвы в эпидемическом сезоне 2011-2012 гг. необходимо было сформировать группу детей с высоким риском тяжелого течения РСВ-инфекции для последующего их участия в программе. Согласно официальной инструкции к препарату паливизумаб, профилактика тяжелой ИНДП РСВ-этиологии показана: -детям в возрасте до 6 месяцев, рожденным на 35-й неделе беременности или ранее, - детям в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 месяцев, - детям в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми ВПС. Сведения о пациентах (дата рождения, ГВ, контактные данные родителей) были предоставлены отделениями второго этапа выхаживания и катамнеза ЛПУ (ГБУЗ ДИКБ №6, ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, ГБУЗ ЦПСиР). Проведено формализованное интервьюирование родителей 227 пациентов с целью включения ребенка в одну из групп риска тяжелого течения РСВ-инфекции и получения предварительного согласия на участие в программе иммунопрофилактики. Разговор включал в себя общую информацию о течении РСВ-инфекции у детей групп риска и препарате, способе и кратности его введения, возможных побочных эффектах (См. приложение 1). Из данных родителей 227 детей согласились на иммунизацию 78. Для установления диагноза БЛД у включенных в исследование детей применялись те же критерии, что и на первом этапе исследования. Недоношенным, согласно современному определению ВОЗ, считается ребенок, рожденный на сроке беременности до 37 полных недель. Гемодинамически значимыми ВПС в соответствие с AAP (2009) считались цианотичные пороки; пороки, осложняющиеся легочной гипертензией; пороки, требующие медикаментозной коррекции для контроля сердечной недостаточности [84].
В соответствии с официальными показаниями к применению препарата паливизумаб в период с января 2012 по май 2015 гг. иммунопрофилактику РСВ-инфекции получили 357 детей групп риска, которые и явились объектом исследования на данном этапе.
В исследовании было проанализировано введение паливизумаба в эпидемическом сезоне 2011-2012 гг. в разных стационарах г. Москвы (ДИКБ №6, ГБ №8, ГКБ №67, ГКБ№7, ГКБ №70, ГКБ №13). В остальные сезоны (2012-2015 гг.) – только в ГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения г. Москвы.
Согласно оптимальной схеме маршрутизации пациентов при проведении иммунопрофилактики паливизумабом, первое введение препарата должно проводиться в ОРИТ/отделении патологии новорожденных и выхаживания недоношенных детей (перед выпиской). Иммунизация должна быть продолжена амбулаторно в кабинетах катамнеза при перинатальных центрах/больницах (рис. 6). Рисунок 6 Алгоритм иммунизации
Примечание: ЦРБ — центральная районная больница, ОКБ — отделение клинической больницы.
Перед началом иммунизации представителями пациентов было подписано информированное согласие на введение препарата (см. Приложение 2). В течение сезона пациенты получали от 1 до 5 инъекций препарата с интервалом 30±5 дней. Завершенной считалась иммунизации при количестве введений препарата не менее 3.
Иммунизация пациентов осуществлялась по следующему алгоритму: 1. Подготовка пациента к осмотру врача: опрос, подписание информированного согласия законным представителем ребенка, термометрия, измерение массы тела; 2. Осмотр врача: сбор анамнеза, в т.ч. аллергологического, физикальный осмотр; 3. Заключение врача об отсутствии противопоказаний; 4. Подготовка препарата к инъекции. Согласно инструкции по применению препарата, разведение осуществлялось стерильной водой для инъекций: 0,6 мл для флаконов, содержащих 50 мг паливизумаба, и 1 мл для флаконов, содержащих 100 мг паливизумаба. Затем в течение не менее 20 минут раствор оставался при комнатной температуре (до тех пор, пока не становился прозрачным); 5. Внутримышечное введение препарата из расчета 15 мг/кг (при объеме более 1,0 мл, вводится 2 равные дозы в 2 бедра). Оставшийся во флаконе раствор утилизируется; 6. Клиническое наблюдение за пациентом в течение 30 минут; 7. Термометрия; 8. Осмотр врача, определение сроков повторного введения. Объективное исследование больного проводилось по стандартной схеме и включало общепринятые методы обследования – измерение массы тела, измерение температуры тела, осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию.
Распределение пациентов, получавших иммунопрофилактику в сезоны с 2011 по 2015 гг., по основным факторам риска тяжелого течения РСВ-инфекции и показаниями для введения паливизумаба представлено в таблице 2.4.
После окончания иммунизации с целью улучшения оказания медицинскойй помощи детям групп риска тяжелого течения РСВ-инфекции и планирования иммунопрофилактики в следующих сезонах пациентам была предложена анкета (см. Приложение 3). В эпидемическом сезоне 2011-2012 гг. иммунопрофилактика был внедрена в 5 ЛПУ г. Москвы (ДИКБ №6, ГБ№7, ГКБ№13, ГКБ №67, ГБ №8), затем ее алгоритм был модифицирован с учетом выявленных в первом сезоне проблем. Для оценки эффективности проведенных мероприятий учитывались данные о количестве детей, получивших иммунопрофилактику в последующие эпидемические сезоны 2012-2015 гг. в ГБУЗ ДИКБ №6 ДЗ г. Москвы, о количестве полученных ими инъекций препарата.
Анализ эффективности иммунопрофилактики паливизумабом в сезон 2011-2012 гг. проводился на основании данных о 140 пациентах, получивших 3 введений.
Эффективность препарата оценивалась на основании изменения следующих показателей:
1. Кумулятивная частота ИНДП (бронхиолит, обструктивный бронхит, бронхит, пневмония, вирус-индуцированное обострение БЛД) в течение трех месяцев до и трех месяцев после начала иммунопрофилактики паливизумабом. Под кумулятивной частотой ИНДП понимали отношение общего числа ИНДП в течение трех месяцев до иммунизации/ после иммунизации к общем числу иммунизированных;
2. Кумулятивная частота госпитализаций в связи с ИНДП в течение трех месяцев до и трех месяцев после начала иммунопрофилактики паливизумабом. Под кумулятивной частотой госпитализаций в связи с ИНДП понимали отношение общего числа госпитализаций в связи с ИНДП в течение трех месяцев до иммунизации/ после иммунизации к общему числу иммунизированных;
Третий этап исследования. Оценка эффективности иммунопрофилактики препаратом паливизумаб в рамках сравнительного пролонгированного исследования
РСВ сохраняет ведущее место в структуре причин ИНДП у детей раннего возраста на протяжении многих лет [14, 138]. В ходе клинических исследований было установлено, что наиболее тяжело РСВ-бронхиолит протекает у недоношенных детей, детей с БЛД и другими хроническими заболеваниями легких, у детей с гемодинамически значимыми ВПС, синдромом Дауна и иммунодефицитами [231].
На первом этапе нашего исследования впервые в РФ были изучены особенности течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей, детей с БЛД и в зависимости от условий инфицирования; определены предикторы тяжелого течения РСВ- бронхиолита.
РСВ-этиология бронхиолита была подтверждена у всех госпитализированных детей лабораторно, методом ИФА и/или ПЦР. Следует отметить, что в рутинной практике на РСВ обследуются 4-28% детей, госпитализированных с острым бронхиолитом [138]. Все случаи РСВ-бронхиолита были зарегистрированы в осенне-зимне-весенний период (2011-2015 гг.), на который и приходится эпидемический сезон данной инфекции в странах с умеренным климатом [153].
Все наблюдаемые дети, 21 (52,5%) девочка и 19 (47,5%) мальчиков, были недоношенными, у 16 (40%) детей диагностирована БЛД различной степени тяжести. Возраст пациентов составил от 9 до 6, 5 месяцев жизни (медиана возраста на момент заболевания 65,0 суток). Таким образом, все наблюдавшиеся дети переносили РСВ-бронхиолит в возрасте до 1 года, что также согласуется с данными литературы. В обзоре исследований, изучавших частоту госпитализаций в связи с РСВ-инфекцией, говорится, что 66-100% случаев госпитализации в связи с ней приходится на детей в возрасте до 1 года [274].
Во время госпитализации пациентам проводилось физикальное, лабораторное и инструментальное обследование. Оценивалась клиническая картина (степень ДН, апноэ, крепитация), наличие маркеров бактериального воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение нейтрофильного индекса, уровня СРБ). По данным литературы, первичная РСВ-инфекция с поражением нижних дыхательных путей имеет следующие симптомы: кашель (75-100%), лихорадка (35-89%), ринит, свистящее дыхание (75-78%), затруднение дыхания (38-95%) [14, 22, 115, 177, 286, 310]. У детей, включенных в наше исследование, течение заболевания также характеризовалось появлением катаральных явлений (кашель, ринит); сопоставимой частотой развития лихорадки (у 37,5% детей) и одышки (у 95% детей) и частым возникновением апноэ (у 40% детей). По данным M.C. Kneyber c соавт. (1998), апноэ развивается у 10-25% детей, госпитализированных по поводу острого бронхиолита. Частота возникновения эпизодов апноэ обратно пропорциональна возрасту. В группу наивысшего риска входят младенцы с ГВ менее 32 недель и/или ПКВ менее 44 недель [251]. ПКВ большинства (93,7%) детей с апноэ в нашем исследовании был менее 44 недель, а 62,5% детей родились с ГВ менее 32 недель.
Клиническая картина РСВ-бронхиолита характеризовалась наличием крепитации (48,6%). Согласно европейским рекомендациям, крепитация является основным признаком, необходимым для постановки диагноза «бронхиолит» [267]. Однако, определение крепитации при аускультации у пациентов в сочетании с рентгенологическими изменениями в виде участков снижения пневматизации, могло быть обусловлено и течением пневмонии. Необходимые для постановки диагноза «Пневмония» симптомы (фебрильная лихорадка в течение 3-х и более дней), физикальные (локальное ослабление дыхания и притупление перкуторного звука) и гематологические изменения, характерные для бактериальной инфекции, при РСВ-бронхиолите, как правило, отсутствуют [25]. В таком случае, только вирусологическое обследование позволяет установить верный диагноз.
При лабораторном обследовании пациентов лейкоцитоз 15x109/л был зарегистрирован у 14 (35%) пациентов, нейтрофилез 10x109/л – у 7 (17,5%), повышенный уровень СРБ 5мг/л был зафиксирован у 11 (27,5%) детей. Повышение нейтрофильного индекса зарегистрировано только у одного пациента. Бактериальная инфекция была подтверждена в нашем исследовании у 12 (30%) детей, из которых у 10 была диагностирована пневмония, у 2 - ИМВП /пиелонефрит. Данные литературы о частоте бактериальных осложнений РСВ-инфекции разнятся. V. Bento с соавт. в своей работе показали, что частота вторичных бактериальных осложнений составляет 29,6% [67]. На долю пневмоний, по данным разных авторов, приходится от 3 до 71% [5, 34, 115, ]. ИМВП наиболее часто наблюдается в случае бактериальной коинфекции у детей с бронхиолитом в возрасте менее 60 дней [198, 290]. В нашем исследовании ИМВП была диагностирована у двух детей в возрасте 23 суток жизни и в возрасте 4 месяцев 10 дней жизни.
Анализ рентгенограмм органов грудной клетки показал, что для РСВ-бронхиолита характерно появление перибронхиальных изменений, усиления легочного рисунка (65%), эмфизематозного вздутия (60%), сегментарной инфильтрации и ателектазов (45%), гиповентиляции (37,5%) и интерстициального отека (10%), что соотносится с данными литературы. Наиболее часто описываемые рентгенологические изменения включают гиперинфляцию (50-75%), ателектазы, инфильтративные (10-25%) и перибронхиальные изменения (50-85%) [223, 299]. Иногда рентгенологическая картина соответствует норме (10%) [223]. По результатам нашего исследования были получены сходные данные – у 4 (10%) детей рентгенограмма органов грудной клетки не выявила патологических изменений.
Предикторы тяжелого течения РСВ-бронхиолита у недоношенных детей
Для оценки безопасности иммунопрофилактики паливизумабом за весь период проведения иммунопрофилактики с января 2012 по 2015 гг. у 357 пациентов фиксировали любые нежелательные явления, возникающие в период проведения иммунопрофилактики, а также в течение одного месяца после ее окончания. Под нежелательным явлением понимали любое выявленное у пациента после введения паливизумаба неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое могло и не иметь причинно-следственной связи с его применением.
Клинически оценивали следующие побочные эффекты паливизумаба: повышение температуры тела, реакции на месте введения, нервозность, инфекции верхних дыхательных путей, насморк, кашель, чихание, диарея рвота.
Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2013 и StatSoft. STATISTICA 10. Для всех качественных показателей рассчитаны частоты встречаемости признака, а для каждого из количественных показателей во всей выборке и в исследуемых группах были рассчитаны среднее значение со стандартной ошибкой среднего (M±m), наименьшее и наибольшее значения, медиана и интерквартильный размах (ИКР).
Статистическую значимость различий между частотными показателями групп с ожидаемыми частотами 5 и более оценивали с использованием критерия 2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса ввиду малого объема групп. При наличии значений ожидаемых частот 5 и менее применяли точный критерий Фишера.
Проверка на нормальность проводилась с использованием теста Шапиро-Уилка. Анализ связи между количественными показателями, распределенными ненормально, качественными бинарными и порядковыми показателями применялся непараметрический ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Критическое значение уровня статистической значимости нулевой гипотезы во всех случаях принимали равным 0,05.
На основании полученных в ходе исследования данных для всей выборки и для отдельных групп пациентов был рассчитан относительный риск ИНДП и относительный риск госпитализации с доверительным интервалом (ДИ) и абсолютная разница рисков до иммунизации и после иммунизации. Также для каждой группы и для всей выборки было определено число детей, которых необходимо иммунизировать для предупреждения одной госпитализации или одного случая ИНДП.
Кроме того, был проведен анализ кумулятивных частот госпитализации и ИНДП до и после иммунизации в группах и во всей выборке: были построены кривые Каплана-Мейера, сравнения проводились с использованием F-критерия Кокса. Критическое значение уровня статистической значимости нулевой гипотезы во всех случаях принимали равным 0,05. ГЛАВА
У большинства больных заболевание начиналось постепенно, манифестировало ухудшением общего состояния (вялость, снижение аппетита), появлением катаральных явлений (чихание, ринит, кашель). Появлялась и нарастала одышка, цианоз. Апноэ в дебюте заболевания отмечалось у 16 (40%) детей с ПКВ менее 44 недель. У большинства детей (25 из 40) температура тела не повышалась, у 11 заболевание сопровождалось субфебрилитетом, фебрильная лихорадка была зарегистрирована лишь у 4-х детей. Аускультативная картина заболевания характеризовалась симптомами бронхиальной обструкции - удлинением выдоха, сухими свистящими, влажными мелкопузырчатыми хрипами, крепитацией, а также ослаблением/асимметрией дыхания.
Тяжесть состояния больных определялась развитием ДН, которая проявлялась одышкой с участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, в тяжелых случаях,- цианозом, и характеризовалась снижением SpO2. В соответствии с классификацией ДН С.Н. Авдеева (2007), снижение SpO2 до 94-90% было расценено как ДН I степени (у 6 детей,), до 75-89% -ДН II степени (у 12 детей), 75% - ДН III степени (у 19 детей) [1]. В связи с этим 32 (80%) детям потребовалась кислородотерапия, в том числе 10 (25%) детей находились на ИВЛ (5 детей без БЛД, 5 с БЛД).
Бактериальная инфекция, которая, как известно, редко осложняет РСВ-бронхиолит, была диагностирована у 12 (30%) наблюдавшихся детей и проявлялась пневмонией (у 10 детей) и ИМВП/пиелонефритом (у двух детей).
Рентгенологическая картина РСВ-бронхиолита характеризовалась перибронхиальными изменениями и усилением легочного рисунка - у 26 (65%) детей (рис. 10), эмфизематозным вздутием легких - у 24 (60%) детей (рис. 8, 10), гиповентиляцией- у 15 (37,5%) (рис. 13), проявлениями интерстициального отека у 4 детей (10%). Сегментарная инфильтрация и/или ателектаз были обнаружены у 18 (45%) детей (рис. 8, 11, 12). У 4 (10%) детей рентгенограмма органов грудной клетки соответствовала норме (рис. 9)