Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Гиперандрогения. Классификации синдрома гиперандрогении 13
1.2. Синдром поликистозных яичников. Клиника, диагностика, лечение 16
1.3. Надпочечниковая гиперандрогения у девочек. Клиника, проблемы диагностики стертых форм, лечение 32
1.4. Гипоталамический синдром пубертатного периода. Клиника, диагностика, лечение 45
1.5. Ожирение и метаболический синдром, как состояния, ассоциированные с гиперандрогенией 52
1.6. Гиперандрогения на фоне гиперпролактинемии или гипотиреоза .58
Глава 2. Материал и методы .63
2.1. Объект исследования .63
2.2. Методы исследования .65
Глава 3. Результаты исследования .73
3.1. Группа контроля. Клинико-лабораторная характеристика .73
3.1.1. Клиническая характеристика девушек группы контроля 73
3.1.2. Результаты лабораторного обследования в группе контроля .74
3.1.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девушек группы контроля
3.2. Общая характеристика основной группы 76
3.3. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с синдромом поликистозных яичников
3.3.1. Клиническая характеристика пациенток с синдромом поликистозных яичников 84
3.3.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с синдромом поликистозных яичников 88
3.3.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток с синдромом поликистозных яичников 90
3.4. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников 92
3.4.1. Клиническая характеристика пациенток с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников 92
3.4.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников .95
3.4.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девушек с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников 97
3.5. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с гипоталамическим синдромом пубертатного периода .98
3.5.1. Клиническая характеристика пациенток с гипоталамическим синдромом пубертатного периода 98
3.5.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с гипоталамическим синдромом пубертатного периода 103
3.5.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза в группе гипоталамического синдрома пубертатного периода 106
3.6. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с формирующимся синдромом поликистозных яичников 108
3.6.1. Клиническая характеристика пациенток с формирующимся синдромом поликистозных яичников 108
3.6.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с формирующимся синдромом поликистозных яичников 111
3.6.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девочек с формирующимся синдромом поликистозных яичников 114
3.7. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с гиперандрогенией на фоне субклинического гипотиреоза .115
3.7.1. Клиническая характеристика пациенток с гиперандрогенией на фоне гипотиреоза .115
3.7.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с гиперандрогенией на фоне гипотиреоза 117
3.7.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток с гиперандрогенией на фоне гипотиреоза 119
3.8. Клинико-лабораторная характеристика группы пациенток с гиперандрогенией на фоне гиперпролактинемии 120
3.8.1. Клиническая характеристика пациенток с гиперандрогенией на фоне гиперпролактинемии 120
3.8.2. Результаты лабораторного обследования пациенток с гиперандрогенией на фоне гиперпролактинемии .122
3.8.3. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток с гиперандрогенией на фоне гиперпролактинемии 123
3.9. Результаты лечения девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников. Обсуждение .124
3.10. Случаи сочетания различных вариантов гиперандрогенных состояний у девочек с периферической формой гиперандрогении.Сравнительный анализ .132
Глава 4. Сравнительный анализ разных форм гиперандрогении. Оценка степени тяжести гиперандрогении. Биохимические критерии гиперандрогении. Прогнозирование снижения репродуктивного потенциала .139
4.1. Сравнительный анализ данных клинического обследования пациенток с разными формами гиперандрогении 139
4.2. Сравнительный анализ данных лабораторного обследования пациенток с разными формами гиперандрогении .148
4.3. Сравнительный анализ данных ультразвукового обследования пациенток с разными формами гиперандрогении .154
4.4. Оценка степени тяжести гиперандрогении. Биохимические критерии гиперандрогении 158
4.5. Прогнозирование снижения репродуктивного потенциала у девочек подростков 167 4.6. Кластерный анализ. Фенотипы и эндотипы гиперандрогении 176
Глава 5. Обсуждение .187
Выводы 205
Практические рекомендации 206
Список сокращений 208
Список литературы
- Надпочечниковая гиперандрогения у девочек. Клиника, проблемы диагностики стертых форм, лечение
- Методы исследования
- Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девушек группы контроля
- Сравнительный анализ данных лабораторного обследования пациенток с разными формами гиперандрогении
Введение к работе
От успешного решения проблем со здоровьем детей "во многом зависит будущее нашей страны, будущее России, е экономическое, социальное и демографическое благополучие, обеспечение обороноспособности и безопасности страны и самое главное - физическое и нравственное здоровье наших граждан, всего общества", - из выступления президента РФ на заседании Координационного совета по реализации Национальной стратегии действий в интересах детей на 2012-1017 годы Были приведены следующие данные: по результатам диспансеризации 14-летних подростков, которая проводилась в 2011 году, абсолютно здоровыми было признано чуть больше 16% детей. Различные функциональные нарушения имели 54,3%, заболевания, связанные с инвалидностью - более 5%. Все эти показатели - явное свидетельство неблагополучия в сфере здоровья подростков, отметил В.В. Путин. «Состояние здоровья подростков напрямую влияет на их дальнейшую жизнь, на их способность обрести профессию, создать семью, воспитать детей».
В настоящее время в России около 11,6 млн. девочек-подростков; через несколько лет, вступив в репродуктивный возраст, они будут нести основную нагрузку в воспроизводстве населения (Ялфимова Е.А., Кутушева Г.Ф., 2015).
Раннее выявление нарушений репродуктивной функции у девочек позволяет профилактировать проблемы не только здоровья, но и социальной адаптации.
Синдром гиперандрогении (ГА) - значимая причина дисфункции репродуктивной системы. Это собирательное понятие, которое включает в себя состояния разнородные по патогенезу, но проявляющиеся сходной клинической картиной, характеризующейся избыточными эффектами андрогенов в женском организме. Наиболее частыми причинами являются синдром поликистозных яичников (СПЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) или метаболический синдром. Гораздо реже причиной неопухолевой гиперандрогении являются гипотиреоз и гиперпролактинемия.
Частота распространенности гиперандрогенных состояний у девочек-подростков составляет 4-7,5% (Шилин Д.Е., 2003; Гуркин Ю.А., 2009). Актуальность этой проблемы в педиатрической практике определяется доказанной сопряженностью гиперандрогении с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2 типа, сердечнососудистыми заболеваниями и нарушением репродуктивной функции (Вихляева Е.М., 2006; Дедов И.И., Андреева Е.Н., 2009; ConwayG.S. et al, 1992; Wild R.A. et al, 1992).
Клинические симптомы гиперандрогении в пубертатном периоде, к сожалению, часто завуалированы характерной для этого возраста размытостью границ между нормой и патологией.
В отчете рабочей группы, опубликованном в 2012 году (Амстердам,
2012), было отмечено, что критерии диагностики СПЯ (а это основной вариант
гиперандрогении), которые используются для взрослых женщин,
применительно к подростковому периоду приводят к гипердиагностике. Проблемными вопросами остаются отсутствие конкретных диагностических критериев для идентификации СПЯ в начале подросткового периода, отсутствие нормативных значений для ряда биохимических маркеров гиперандрогении в пубертате, отсутствие критериев для оценки степени тяжести симптомов СПЯ.
Выявление ГА в пубертатном периоде способствует проведению своевременной коррекции в связи с отсутствием вторичных проблем, таких как стойкая ановуляция, бесплодие, ожирение, онкопатология.
Определение диагностических критериев гиперандрогенемии,
исследование особенностей течения разных форм гиперандрогении в пубертатном периоде, выявление метаболических нарушений, сопряженных с гиперандрогенемией и влияющих на степень тяжести ГА, является важной и актуальной задачей педиатрии, представляет практический интерес, связанный с тактикой ведения и лечения девочек-подростков с гиперандрогенией.
Цель исследования
Установить клинико-морфологические и биохимические особенности течения синдрома гиперандрогении у девочек-подростков для разработки рекомендаций по оценке прогноза течения болезни и оптимизации терапевтической тактики.
Задачи исследования
-
Определить структуру пубертатной гиперандрогении и связь выявленных заболеваний с нарушениями репродуктивной системы.
-
Изучить клинические, гормональные, биохимические, ультразвуковые особенности различных вариантов ГА и определить гормональные маркеры гиперандрогении (тестостерон, индекс свободного тестостерона, индекс андрогенизации) у девочек-подростков.
-
Разработать критерии оценки степени тяжести гиперандрогении у девочек-подростков на основе клинических, гормональных, биохимических и инструментальных методов.
-
Установить варианты фенотипов гиперандрогении в зависимости от наличия и тяжести метаболических и гормональных нарушений у девочек-подростков с разными формами гиперандрогении.
-
Разработать дифференцированный подход к терапии различных форм гиперандрогении у девочек-подростков с учетом степени тяжести гиперандрогении и метаболических нарушений.
-
Разработать факторы прогноза снижения репродуктивного потенциала и нарушения фертильности.
Новизна исследования
Проведено комплексное изучение структуры гиперандрогении у девочек-подростков.
Изучен синдром гиперандрогении у девочек-подростков на основании
анализа важнейших показателей гормонального статуса (индекса свободного
тестостерона, индекса андрогенизации) в сопоставлении с данными
исследования углеводного обмена (С-пептида, инсулина, гликозилированного
гемоглобина, глюкозы венозной крови), данными ультразвукового
исследования (яичниково-маточный индекс, структура и объем яичников).
Впервые отмечена различная степень влияния метаболического синдрома в формировании клинической картины при разных формах гиперандрогении.
Впервые определены уровни индекса свободного тестостерона и тестостерона, являющиеся биохимическими маркерами гиперандрогении у девочек-подростков.
Впервые на основании индекса свободного тестостерона выделены различные степени тяжести гиперандрогении, что позволило улучшить диагностику и лечение заболевания.
Впервые на основании клинической картины, индекса свободного тестестерона, IR-HOMA, инсулина осуществлена попытка выделения фенотипов и эндотипов гиперандрогении (инсулин-зависимый и инсулин-независимый фенотип).
Показана эффективность комплексного лечения самой распространенной формы ГА (синдрома поликистозных яичников) с помощью дроспиренон-содержащих оральных контрацептивов и метформина у девочек.
Впервые на основании оценки степени тяжести гиперандрогении с помощью индекса свободного тестостерона определены вероятные риски снижения репродуктивного потенциала (фертильности) среди девочек-подростков с гиперандрогенией.
Практическая значимость
Определение пороговых значений индекса свободного тестостерона и
общего тестостерона в норме и при гиперандрогении у девочек-подростков
позволяет с высокой точностью диагностировать гиперандрогенемию с
помощью относительно недорогих лабораторных методов диагностики.
Доказана необходимость введения в стандарт диагностики
гиперандрогении выявления метаболических нарушений,
инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, которые проявляются в разной степени при различных вариантах гиперандрогении.
Определение степени тяжести гиперандрогении на основании индекса свободного тестостерона позволяет прогнозировать течение заболевания, определять длительность и интенсивность лечения, эффективность лечения, уменьшая риск снижения фертильности.
В исследовании подтверждена эффективность комплексного лечения гиперандрогении в сочетании с нарушениями углеводного обмена с помощью
дроспиренон-содержащих эстроген-гестагенных препаратов и сенситайзера инсулина.
Положения, выносимые на защиту
-
В структуре гиперандрогении неопухолевого генеза у девочек-подростков преобладает синдром поликистозных яичников. Наиболее тяжелой формой является гиперандрогения, сопряженная с гипоталамическим синдромом пубертатного периода.
-
Индекс свободного тестостерона является универсальным индикатором нарушений андрогенного статуса и репродуктивного здоровья девочек-подростков. При лечении девочек-подростков с гиперандрогенией необходимо учитывать степень тяжести заболевания на основании индекса свободного тестостерона.
-
При лечении девочек-подростков с гиперандрогенией необходимо учитывать фенотип заболевания (инсулин-зависимый или инсулин-независимый).
-
Гиперандрогения пубертатного периода способствует снижению репродуктивного потенциала (фертильности) у девочек-подростков.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI европейском
конгрессе детских и подростковых гинекологов «Репродуктивное здоровье
молодежи – здоровье следующих поколений» (Санкт-Петербург, 2008); научно-
практической конференции «Девочки – золотой фонд нации» (Санкт-
Петербург, 2009); общероссийской научной конференции «Репродуктивный
потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2011); VII межрегиональной
научно-практической конференции «Амбулаторная акушерско-
гинекологическая служба. Сохранение и восстановление фертильности»
(Санкт-Петербург, 2015); межрегиональной VIII научно-практической
конференции «Амбулаторная акушерско-гинекологическая помощь от
рождения до старости. Возможности профилактики» (Санкт-Петербург,2016); II Национальном конгрессе «Национальный и международный опыт по охране репродуктивного здоровья детей и подростков» (Москва, 2016).
Внедрение полученных результатов в практику
На основании полученных результатов разработаны практические рекомендации, которые используются в клинической практике отделения медико-социальной помощи подросткам СПб ГБУЗ ГП 24 Адмиралтейского района СПб, в работе СПб ГБУЗ ГКДЦ для детей «Ювента» (репродуктивное здоровье). Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии им. профессора И.М.Воронцова ФП и ДПО, кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ФП и ДПО ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России.
Личное участие автора
Автором проведен анализ литературных данных, посвященных
проблемам гиперандрогении, сформулирована цель исследования, определены
задачи. Автором разработан протокол обследования пациенток,
самостоятельно проведено клиническое обследование и лечение всех пациенток, включенных в настоящее исследование, осуществлен научный и статистический анализ полученных данных. Автором подготовлены все публикации по теме исследования.
Структура и объем диссертации
Надпочечниковая гиперандрогения у девочек. Клиника, проблемы диагностики стертых форм, лечение
Синдром поликистозных яичников (МКБ10: Е28.2) – состояние хронической ановуляции или олигоовуляции и овариальной гиперандрогении при отсутствии иных причин гиперпродукции андрогенов [77].
Синдром поликистозных яичников является самой частой причиной гиперандрогении [138]. По данным разных авторов, частота заболевания у женщин репродуктивного возраста колеблется от 1,8 до 11% [197], составляя около 80% в структуре всей гиперандрогении [44, 62]. У подростков синдром поликистозных яичников встречается с частотой 7,5% [19]. Данные зарубежной литературы противоречивы: E.D. Berlan (2009, США) сообщает о 5-10%, а по исследованиям S.B. Christensen с соавт. (2013), обследовавших более 144 тысяч американских девушек 15-19 лет, СПЯ встречается в подростковой популяции девушек с частотой 1,14% [95, 176]. Проблемы сформировавшегося СПЯ у взрослых, являются логическим завершением отклонений, формирующихся в пубертате [8,11, 88]. Результаты генетических исследований при СПЯ предполагают полигенное наследование без учета характера наследования, с равным вкладом женской и мужской родительских линий. Заболевание выделено в самостоятельную нозологическую форму в 1928 г. С.К. Лесным и в 1935 г. Штейном и Левенталем.
Долгое время заболевание рассматривалось как гинекологическое заболевание, проявляющееся нарушением менструальной и детородной функции и симптомами гиперандрогении. Лишь в начале 80-х гг. R.L. Barbieri [93, 94] впервые связал патогенез синдрома с инсулинорезистентностью (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ).
В исследованиях Д. Барген (1981) была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделано предположение: причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия, а не наоборот [23].
Доказательства того, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов яичниками путем активации своих собственных рецепторов, приводятся в сообщениях группы S. Franks, показавшей на культуре гранулезных клеток яичника человека, что эффекты инсулина на стероидогенез опосредуются собственными инсулиновыми рецепторами, а не рецепторами к инсулин-подобному фактору роста-1 [167].
В настоящее время полагают, что один из механизмов инсулинорезистентности при СПЯ – усиленное инсулиннезависимое сериновое фосфорилирование инсулинового рецептора [23, 118].
Развитие ГА при СПЯ можно объяснить стимуляцией инсулином яичникового цитохрома Р450с17, - ключевого фермента биосинтеза андрогенов в яичниках, который бифункционален, обладая одновременно активностью 17 18 гидроксилазы и 17,20-лиазы [22, 23, 153, 155, 177]. В тека-клетках яичника Р450с17 преобразует прогестерон в 17-гидроксипрогестерон с помощью своей 17-гидроксилазной активности, а затем превращает 17-гидроксипрогестерон в андростендион с помощью активности 17,20-лиазы. Андростендион преобразуется в тестостерон при помощи фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы [153, 155].
Miller с соавт. (1997) выявили сериновое фосфорилирование Р450с17 у человека [153]. Если один и тот же фактор, который фосфорилирует серин инсулинового рецептора, приводя к ИР, также фосфорилирует серин Р450с17а, приводя к гиперандрогении, то это могло бы объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР через единственный генетический дефект [22, 23].
Большинство исследователей рассматривают в настоящее время СПЯ как эндокринное заболевание, тесно связанное с ИР и компенсаторной ГИ.
ИР и компенсаторная ГИ – ведущие патогенетические факторы, обуславливающие гиперандрогению, включая ее надпочечниковый компонент [23]. В то же время патогенез СПЯ не ограничивается только ИР и ГИ. Возможно, что основной, генетически обусловленный фактор – нарушение цикличности выделения гонадолиберина (ГнРГ) или нарушение цирхорального ритма выделения ГнРГ, и ГА любого генеза, также как и ГИ, усиливает это нарушение [23].
Ожирение, которое встречается у половины женщин с СПЯ, усиливает проявления инсулинорезистентности и клиническую выраженность гиперандрогении [118, 36]. Сама гиперандрогения также усиливает инсулинорезистентность.
СПЯ и метаболический синдром. В 1988 году G. Reaven предположил, что ИР и компенсаторная ГИ играют основную роль в развитии синдрома совокупности метаболических нарушений [180]. Согласно рекомендациям Adult Treatment Panel (ATP ІІІ), метаболический синдром (МС) можно определить как совокупность метаболических осложнений ожирения. Основными проявлениями МС являются абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия; дислипидемия; артериальная гипертония; нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2 типа; ранний атеросклероз/ ИБС; нарушения гемостаза; гиперандрогения. В основные составляющие метаболического синдрома входят и основные симптомы СПЯ, что в ряде случаев позволяет считать СПЯ частным проявлением метаболического синдрома. Такие поздние проявления МС, как нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), сахарный диабет 2 типа, ИБС, встречаются у больных с СПЯ в среднем в 7 раз чаще, чем в общей популяции [23, 36, 101].
Хотя сложные метаболические взаимосвязи между ожирением и СПЯ до сих пор не в полной мере изучены, совместное появление их у девочек-подростков приводит к увеличению тяжести негативных последствий каждого из них [166, 114].
Методы исследования
Ожирение – это не только увеличение количества жировой ткани, которая сопровождается гиперплазией и гипертрофией адипоцитов, но и мультисистемная патология, сопровождающаяся хроническим воспалением органов и тканей [113].
Эпидемиология. Если в 2004 году избыточным весом страдало около трети населения планеты [10], то по данным ВОЗ на 2014 год, 39% людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточный вес, а 13% страдает от ожирения [49]. В 2013 году 42 миллиона детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или ожирение[49].
В нашей стране у женщин старше 20 лет избыточная масса тела определяется в 58,9%, ожирение – в 29,8% случаев [126]. Рассчитано, что к 2030 году число людей, страдающих ожирением, достигнет 1 млрд 120 млн [125].
По оценкам ВОЗ, 30 млн детей и подростков мсеют избыточную массу тела, 15 млн – ожирение [131].
Увеличение числа детей с ожирением и избыточной массой тела происходит также и в России. Е.А. Ялфимова (2015) сообщает о частоте ожирения у подростков от 4,7 до 20,4%. Детское и подростковое ожирение влечет за собой как краткосрочные, так и долгосрочные неблагоприятные последствия для физического и психосоциального здоровья, и во многом является фактором риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ортопедических проблем и психических расстройств [85].
В соответствии с рекомендацией ВОЗ, для диагностики ожирения следует определять ИМТ [164]. Показатель ИМТ, равный 25-29,9 кг/м2, указывает на наличие избыточной массы тела, а ИМТ 30 кг/м2 и более – является критерием ожирения. Различают I степень ожирения, когда значения ИМТ равны 30-34,9 кг/м2, II степень с ИМТ 35-39,9 кг/м2 и III степень при ИМТ 40 кг/м2 и более.
Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей определяются по данным перцентильных таблиц или стандарных отклонений ИМТ (SDS – standard deviation score). В них учитывается не только рост, вес, но также пол и возраст ребенка. С учетом рекомендаций ВОЗ, ожирение у детей и подростков следует определять как +2,0 SDS ИМТ, а избыточную массу тела от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ [128].
Ожирение часто является следствием современного образа жизни: потребления высококалорийной пищи с большим содержанием жиров и гиподинамии [99].
Если у женщин с нормальной массой тела бесплодие регистрируется в 18,6% наблюдений, то у больных ожирением этот показатель вырастает до 33,6%, а у больных с ожирением и менструальной дисфункцией бесплодие встречается в 53,9% наблюдений [66].
Ожирение наблюдается у 30-50% женщин с СПКЯ, причем характер распределения жировой ткани практически всегда имеет андроидный тип [36]. У женщин с избыточной массой тела распространенность СПЯ составляет 20% [163]. У большинства женщин с СПЯ время начала формирования ожирения относится к препубертату и пубертату, более того, появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска СПЯ [36]. Ожирение у девушек-подростков может увеличить выраженность симптомов синдрома поликистозных яичников, и это подчеркивает важность ранней диагностики и лечения [162, 189].
Развитие ожирения в подростковом возрасте имеет предпосылки, связанные с особенностями функционирования организма в этот период. Процессы пубертации в норме связаны с накоплением жировой ткани. При снижении массы жира (вследствие ограничения питания или избыточных физических нагрузок) возможна задержка полового развития и первичная аменорея [36].
Главным посредником эндокринного взаимодействия жировой ткани и репродуктивной системы предположительно является лептин. Примерно в 10-11 лет у здоровых девочек происходит резкое повышение уровня лептина в сыворотке крови, что совпадает с физиологическим скачком роста. После менархе уровень лептина снижается, и вновь начинает нарастать с периода половой зрелости вплоть до менопаузы [36]. Одно из ведущих патогенетических звеньев ожирения заключается в увеличении продукции инсулина [81].
Снижение чувствительности тканей к инсулину также является физиологичеким феноменом для пубертата [72, 83, 41]. Вклад в развитие инсулинорезистентности у подростков вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола, свойственные пубертатному становлению. В этот период изменения образа жизни, ведущие к нарушению баланса потребления и расхода энергии, могут спровоцировать прибавку массы тела.
Наличие ожирения у девочек-подростков отражается на процессе полового созревания. По данным И.В. Кузнецовой и многих других авторов [29, 36, 41, 46], пубертат у подростков с избыточной массой тела начинаются раньше, чем у девушек с нормальной массой тела, но с течением времени данная тенденция меняется на противоположную, в результате чего девушки с ожирением вступают в репродуктивный период позже, чем их здоровые сверстницы; у них раньше наступает менархе, а впоследствии формируется хроническая ановуляция, риск развития которой находится в прямой зависимости от величины индекса массы тела.
Кроме того, у девочек с избыточной массой тела могут наблюдаться отклонения в порядке появления половых признаков. Так, частота изолированного пубархе у девочек с избытком веса, по данным разных авторов [83, 148], доходит до 33%, в то время как в популяции этот показатель равен 15%. Эндокринной основой несвоевременной манифестации полового оволосения является чрезмерное адренархе.
Распространенность нарушений менструальной функции у девушек с ожирением, по данным И.В. Кузнецовой, составляет 67,7% и значительно превышает аналогичный показатель у девушек не только с нормальным (21,6%), но и с недостаточным (46,1%) весом [36].
Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у девушек группы контроля
Группу пациенток с гиперандрогенией на фоне синдрома поликистозных яичников составили 63 девочки-подростка от 14 до 19 лет включительно (в среднем 17,3±0,20 года). Менструальный возраст варьировал от 2,5 до 6 лет (в среднем 4,4±0,2 года).
Жалобы. В подавляющем большинстве случаев основной жалобой было нарушение менструального цикла (95%). 15 девушек (26,4%) имели также жалобы на проблемы с кожей (acne vulgaris, повышенная сальность кожи и волос). 3 пациентки (3,5%) предъявили жалобы на избыточное оволосение.
Возраст менархе - 12,9±0,2 года (от 10 до 15 лет). Лишь у 9 (15,8%) пациенток менструальный цикл установился сразу, а нарушения менструального цикла присоединились через 1-3 года. Цикл вообще не устанавливался у 39 девушек (68,5%). У 9 (15,8%) девушек цикл установился через 1-2 года, в течение 1-2 лет он был регулярным, затем стал удлиняться. У девушек с аменореей менструальный цикл нерегулярным был всегда.
Нарушения менструального цикла были представлены: олигоменореей - 47 случаев (74,6%), аменореей II - 11 случаев (17,5%), полименореей - 2 случая (3,2%). НМЦ отсутствовали - 3 случая (4,7%). 2 случая олигоменореи, возможно, перешли бы в аменорею, но на 150-й день в одном случае и на 161-й день в другом случае в связи с готовностью эндометрия было индуцировано отторжение его с помощью дидрогестерона. ЧМЦ (число менструальных циклов в год) составило 6,9±0,53 цикла в год (при исключении 2 девушек с полименореей) (таблица 10).
Этапы развития. Все обследованные девушки находились на 4-5-й стадии развития по J. Tanner. Этапы полового развития обследованных девушек группы ГА на фоне СПЯ соответствовали календарным нормам, за исключением 1 случая преждевременного полового развития. Но даже в этом случае имело место лишь преждевременное начало полового развития (Me и Te в 8 лет) и преждевременный пубертатный скачок роста (в 8-9 лет рост 168 см), далее темп роста приостановился, и менархе наступило в 13 лет, то есть соответственно норме.
В группе гиперандрогении на фоне СПЯ удалось выяснить о неправильном пубертате (нарушение последовательности появления вторичных половых признаков) в 3 случаях из 63 (4,8%) (из них 2 случая – при СПЯ в сочетании с избытком 5-редуктазы), одновременном появлении телархе и пубархе в 20 случаях (31,8%), также о раннем половом развитии у 3 девочек (4,8%).
Особенности этапов полового развития в группе СПЯ представлены в таблице 11. Таблица 11. Особенности этапов полового развития в группе СПЯ (n=63) Признаки Количественная характеристика Средний возраст появления, годы: Те Рв Ме 10,1 ± 0,3 10,7 ± 0,3 12,9 ± 0,2 Изолированное пубархе 0 Неправильный пубертат 3 (4,8%) Те=Рв 20 (31,8%) Раннее половое созревание 3 (4,8 %) Задержка полового развития 1 (1,6%) Без нарушений развития 36 (57,1%) По данным исследования выявляется частое присутствие в группе СПЯ такого признака, как одновременное появление роста молочных желез и лобкового оволосения, - 31,8%. Индекс массы тела варьировал от 17,3 до 24,2 кг/м (в среднем 20,85±0,40 кг/м ). Избыточная масса тела выявлена у 4 девушек (6,4%). Отношение ОТ/ОБ (объем талии к объему бедер) в среднем составило 0,75 ±0,01 (от 0,68 до 0,80). Артериальное давление имело высокие нормальные уровни у 9 девочек (9 из 63; 14,3%). Артериальная гипертензия выявлена в 1 случае (1,6%). Таким образом, высокие уровни АД выявлены в 10 случаях (15,9%).
Дермопатия в виде акне, от легкой угревой сыпи до тяжелой степени, имела место в 46 (73%) случаях, выраженная дермопатия (III—IV степени) - в 25 (39,7%).
При осмотре в основной группе отмечалась высокая частота роста стержневых волос вокруг ареолы сосков, по белой линии живота, в зоне «бикини», а также лобкового оволосения по мужскому типу. Редко отмечался рост волос на лице, пояснице и других гормональнозависимых зонах. Гормональное число по шкале Ферримана-Голлвея имело нормальные значения (4-7 баллов) у 27 девушек (42,9%), пограничные значения у 18 девушек (28,6%). У остальных 18 девушек (28,6%) был диагностирован гирсутизм (12 баллов и более), причем у 5 из них диагноз СПЯ сочетался с избытком 5а-редуктазы (таблица12). Одна девушка с пограничным значением по шкале Ферримана-Голлвея также имела высокий уровень 5а-редуктазы (937 нмоль/л). У 9 из 18 девушек с гирсутизмом имело место одновременное появление Те и Рв, у двух девушек с сочетанием СПЯ с периферической формой (избыток 5а-редуктазы) -Рв появилось раньше, чем Те. Высокая степень гирсутизма (17 баллов и более) отмечена в 3 случаях (4,8%).
Исследование гормонального фона выявило повышенные значения ЛГ у 23 девочек (36,5%), составляя в среднем 14,69±1,25 мМЕ/мл при норме до 8,7 мМЕ/мл, а отношение ЛГ/ФСГ при этом - 2,49±0,25 (от 2,1 до 3,3). У остальных пациенток определялись значения ЛГ в пределах референсных значений. Среднее значение лютеинизирующего гормона в группе СПЯ составило 8,31±1,29 мМЕ/мл.
Уровень ФСГ у всех девушек определялся в пределах нормы, но примечательно, что у 28 девушек (44,5%) значения данного гормона превышали значения ЛГ, то есть соотношение ЛГ/ФСГ было менее 1. Как известно, доминирование ФСГ над ЛГ характерно для пубертатного периода [31 ] и связано с незрелостью репродуктивной системы и незавершенностью процессов ее становления. Среднее значение ФСГ в группе СПЯ - 5,63±0,39 мМЕ/мл (от 2,88 до 9,82).
Тестостерон в среднем составил 3,18±0,21 нмоль/л (от 1,6 до 5,1). Критерием гиперандрогенемии у подростков С. Sultan (2004) предлагает считать уровень общего тестостерона 1,73 нмоль/л. В соответствии с этим критерием гиперандрогенемия была выявлена в 62 случаях из 63 (98,4%), и у единственной девушки с общим тестостероном ниже этого уровня - 1,6 нмоль/л, ИСТ оказался равным 44,5.
Сравнительный анализ данных лабораторного обследования пациенток с разными формами гиперандрогении
Тактика ведения девочек-подростков с гипоталамическим синдромом заключалась в обязательном совместном ведении пациентки гинекологом и неврологом. Неврологическое лечение заключалось в улучшении функционирования мозговых структур путем курсового применения ноотропов, атипичных анксиолитиков, препаратов магния и др. В связи с многообразием проявлений гипоталамического синдрома лечение подбиралось индивидуально для каждой пациентки. Помимо специфического неврологического лечения девушки получали комбинированный оральный контрацептив с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием (0,03 мг этинилэстрадиол и 3 мг дроспиренон) и препарат, улучшающий чувствительность тканей к инсулину, метформин в дозе 500 мг 2 раза в день 6 месяцев под ежемесячным контролем креатинина крови.
Группа девушек с гиперандрогенией на фоне СПЯ получала терапию в виде низкодозированного монофазного контрацептива с антиандрогенным действием (0,03 мг этинилэстрадиол и 3 мг дроспиренон). У пациенток с инсулинорезистентностью к терапии также подключали метформин в дозе 500 мг 1 раз в сутки (на ночь), в случае гиперинсулинемии – метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Пациентки с избыточной продукцией 5-редуктазы и гирсутизмом одновременно получали финастерид 5 мг в сутки. Курс лечения 6 месяцев. Через месяц после отмены препаратов на 2-4-й день естественного менструального цикла проводилось полное клинико-лабораторное обследование.
Девушки с неполной формой синдрома поликистозных яичников (формирующийся СПЯ) получали аналогичную терапию.
Группа девушек с ГА на фоне НФ ВДКН не получала специфической терапии в виде стероидных глюкокортикоидных препаратов; в схему лечения был включен комбинированный оральный контрацептив с антиандрогенным действием (0,03 мг этинилэстрадиол и 3 мг дроспиренон), а также в случае инсулинорезистентности – метформин (500 мг 1 раз в день). Пациентки с избытком фермента 5-редуктазы и гирсутизмом одновременно получали финастерид 5 мг в сутки. Курс лечения 6 месяцев. По согласованию с эндокринологом специфическая терапия была оставлена в резерве. Все пациентки были предупреждены о состоянии здоровья и о возможных репродуктивных проблемах в будущем, когда использование специфической терапии будет высоковероятным. Все девушки получили подробные письменные заключения с рекомендациями относительно достижения и ведения беременности в будущем.
Для всех девушек основной и контрольной групп проводились лекции и семинары на тему профилактики нежелательной беременности, абортов и инфекций, передаваемых половым путем, а также многократные индивидуальные беседы, посвященные вопросам контрацепции, сохранению репродуктивного здоровья. Просвещение и информирование являлось обязательным компонентом лечебного процесса. Девушки основной группы (ГА) были сориентированы на бережное отношение к своему здоровью в целом, к репродуктивному здоровью, в частности; и учитывая отягощенный анамнез – на более раннее (своевременное) осуществление репродуктивных планов вместо отсрочки их на поздний репродуктивный период, на неприемлемость таких методов планирования семьи как аборт. Всем девушкам с гиперандрогенией были даны рекомендации по профилактике метаболического синдрома, контролю углеводного и жирового обменов. В ходе многократных индивидуальных консультаций, бесед, лекций все пациентки были ознакомлены с рекомендациями по здоровому образу жизни, здоровому питанию, а также в ходе этих встреч было сформировано позитивное и продуманное отношение к своему здоровью.
По мере общения в процессе обследования и лечения приходилось преодолевать эти проблемы. Более высокая комплаентность в связке «врач-больной» наблюдалась в группе ГСПП и НФ ВДКН, а также у девушек с СПЯ с яркими клиническими признаками (аменорея, гирсутизм). После обследования 7 пациенток отказались от лечения в связи с неприемлемостью гормональных контрацептивных препаратов в понимании их матерей. Часть девушек, прошедших курс лечения, не удалось обследовать, так как девушки, нуждающиеся в контрацепции, не захотели отменять препараты и продолжали их прием. У части девушек невозможно было отследить долгосрочные результаты в связи с возвращением их к использованию препаратов, гарантирующих четкий график менструальных реакций и контрацептивный эффект.
Результаты лечения девочек-подростков с СПЯ. Из 63 пациенток с гиперандрогенией на фоне СПЯ отказались от лечения 9 человек (14,3%). В 7 из этих 9 случаев отказ был связан с категорическим неприятием мамами девушек терапии женскими половыми гормонами и нежеланием матерей более внимательно вникнуть в проблемы девушек, например, лично поговорить с врачом.
Остальные девушки (n=54) прошли полный курс лечения (таблица 37). В группе СПЯ 33,3% девушек на момент исследования не имели сексуального дебюта. Повторное клинико-лабораторное обследование после лечения (контрольное) проведено для 32 девушек (таблица 37). Не смогли пройти контрольное обследование по разным причинам 22 девушки: 7 девушек не захотели прерывать лечение препаратами с гарантированным контрацептивным эффектом и продолжали прием КОК, 9 девушек не смогли найти время для этого в связи с подготовкой к экзаменам, напряженным графиком учебы, 6 девушек – по другим причинам. При этом через год после окончания лечения было выяснено, что менструальный цикл после лечения сохранялся регулярным у 4 из 15 необследованных повторно девушек (и применявших препараты только 6 месяцев).