Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Аналитический обзор литературы 17
1.1 Классификация ОНМК у детей. Формулировка понятий 17
1.2 Эпидемиология ОНМК в детской практике 22
1.3 Изученные факторы риска ОНМК в детской популяции 24
1.4 Малоизученные факторы ОНМК в детском возрасте 29
1.5 Современные представления о носительстве протромботических полиморфных вариантов генов у детей 33
1.6 Связь нарушений мозгового кровообращения у детей раннего возраста с носительством протромботических полиморфизмов 43
Глава 2 Материалы и методы исследования 46
2.1 Характеристика групп пациентов, включенных в исследование 46
2.2 Материал исследования 47
2.3 Методы исследования 48
2.3.1 Инструментальные методы исследования 48
2.3.2 Лабораторные методы исследования 50
2.4 Методы статистического анализа результатов 53
Глава 3 Частота протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови и генов ферментов фолатного цикла у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения 56
3.1 Характеристика исследованных генов факторов свертывания крови у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения 56
3.2 Характеристика исследованных генов фолатного цикла у детей с ОНМК 73
3.3 Распределение сочетаний генетических полиморфизмов у детей с ОНМК 85
Глава 4 Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска у детей с ОНМК 96
4.1 Постоянные и временные факторы тромбогенного риска у детей с ОНМК. 96
4.2 Результаты исследования лабораторных показателей и показателей системы гемостаза у пациентов, перенесших ОНМК 107
Глава 5 Прогностическая значимость постоянных и временных факторов тромбогенного риска в реализации острых нарушений мозгового кровообращения 112
5.1 Анализ значимости постоянных и временных факторов тромбогенного риска 115
5.2 Построение прогностической (диагностической) таблицы для отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска 119
Заключение 132
Выводы 146
Практические рекомендации 148
Список сокращений 150
Список литературы 152
- Изученные факторы риска ОНМК в детской популяции
- Характеристика исследованных генов факторов свертывания крови у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения
- Распределение сочетаний генетических полиморфизмов у детей с ОНМК
- Построение прогностической (диагностической) таблицы для отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска
Изученные факторы риска ОНМК в детской популяции
В современном мире проблема ОНМК у детей является междисциплинарной, формируется на границе детской неврологии, нейрохирургии, ангиологии, кардиологии, патологии свертывающей системы крови и требует совместного труда педиатров, неврологов, кардиологов, гематологов, генетиков, нейрохирургов, ревматологов и инфекционистов [19,38]. Это связано с большим количеством этиологических факторов, приводящих к сосудистой катастрофе [80,106,125].
За последнее десятилетие, наиболее частыми факторами риска развития ОНМК у взрослых называют: пожилой возраст, артериальную гипертензию, патологию сердца (ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушения ритма, патологию клапанов сердца), атеротромбоз, сахарный диабет, курение, нарушения обмена липидов, длительную гиподинамию, а так же болезни крови (васкулиты, лейкозы, тромбоцитемии), прием оральных контрацептивов и инфекционные заболевания, перенесенные в предшествующие 7-10 дней сосудистой катастрофе [11,20,39,47,51,73]. Вместе с тем, у детей характерно сочетание нескольких факторов риска [45,125,144]. Основными этиологическими факторами ОНМК у детей являются, по мнению отечественных и зарубежных авторов – врожденные нарушения коагуляции, это составляет от 10 до 50% всех возможных причин развития сосудистых осложнений [46,70,80,109]. Около 20% составляют болезни сердца [123]. Основные причины: тромбы или эмболы левых отделов сердца при пороках, заболеваниях эндокарда, опухолях, при стенозе легочной артерии или легочной гипертензии, усугубляет риск мерцательная аритмия. Тромбоз венозных синусов, васкулиты, травмы мозга, артериальная гипотензия, вазоспастические состояния, опухоли мозга, диабет - далеко не полный перечень этиологических факторов ОНМК у детей. Возможны повторные эпизоды ОНМК и встречаются они в 22% случаев. При одном факторе риска - у 8%, а сочетании нескольких факторов риска - у 42% [129,139].
В настоящее время известно, что ОНМК у детей многофакторны и обусловлены комбинацией постоянных и временных факторов риска [116,139]. Факторы риска разнообразны.
Выделяют пять основных групп этиологических факторов: болезни системы крови, васкулопатии, болезни сердца, врожденные нарушения метаболизма и васкулиты. В Западной Европе и Америке около 20% ОНМК у детей остаются этиологически неясными [80,90,126]. В России этиология остается неясной в 60% случаев, что связано с трудностями диагностики и отсутствием единых диагностических стандартов в педиатрии [22,29,30]. По мнению зарубежных авторов, наиболее встречающимися факторами риска ОНМК у детей в Европе, являются инфекции верхних дыхательных путей, врожденные пороки сердца, травма головы, нарушения обмена гомоцистеина и тромбофилические состояния [74,109,132,141]. Артериопатии, спровоцированные увеличенной физической нагрузкой или травмой, являются причиной инсульта от 17 до 33% случаев [120,160].
Значительная роль среди факторов риска в развитии инсульта отводится инфекциям. Это тяжелые инфекции центральной нервной системы (менингит, энцефалит) и тяжелые общие инфекции (бактериемии, сепсис). Острые инфекции респираторного тракта вызывают очаговое воспаление сосудистой стенки (артериит) с развитием артериопатии церебральных сосудов и повышением протромботического резерва крови [160]. Среди детей с инсультами заболеваемость ветряной оспой до инсульта составляла 30%, тогда как популяционный показатель – 9% по данным Askalan R., 2001 [84]. Несколько работ показывают значимость вируса простого герпеса типа 1, вируса Эпштейна-Барра, энтеровируса [76,81,84,85]. В результате проведенного международного исследования ОНМК у детей выявлено влияние банальных инфекций на развитие церебральной артериопатии по данным зарубежных авторов [109,145,160]. По данным исследований И.Б. Комаровой и В.П. Зыкова (2013г.), у 55,6% больных за месяц до ИИ было банальное инфекционное заболевание, у 5,6% – ветряная оспа за 3 месяца до ИИ, у 5,8% – тяжелая бактериальная инфекция непосредственно перед ИИ, у 2,8% – менингит [29]. Во время обследования, в остром периоде, были зафиксированы клинические признаки воспаления такие как: лейкоцитоз, ускорение СОЭ, гипертермия, корковая локализация очага ИИ, многоочаговое поражение мозга, а также указание на них в анамнезе за месяц до заболевания [19,53].
Данные международных исследований факторов риска артериального ишемического инсульта у детей представлены в таблице.
Основные цереброваскулярные заболевания и патологические состояния, приводящие к геморрагическому инсульту [23,25,53,55,75]:
1. Артериовенозные мальформации.
2. Артериальная гипертензия (эссенциальная, симптоматическая).
3. Патология крови (апластическая анемия, гемофилия, лейкозы, ДВС синдром, гемоглобинопатии, болезнь Шенлейна-Геноха, коагулопатии, тромбоцитопатии наследственные и приобретенные, тромбоцитопении и др.).
Анализируя факторы риска перинатального инсульта, необходимо отметить, что геморрагический инсульт у новорожденного чаще ассоциирован со стремительными родами, низкой массой тела при рождении, разрывами артериальных аневризм и артериовенозных мальформаций [45,46]. У детей дошкольного возраста геморрагические инсульты связаны с разрывами артериальных аневризм и артериовенозных мальформаций, васкулитами (инфекционными, аутоиммунными, медикаментозными), заболеваниями крови (гемофилией, болезнью Верльгофа и др.). У детей старшего возраста с разрывами артериальных аневризм и артериовенозных мальформаций, васкулитами (инфекционными, аутоиммунными, медикаментозными), заболеваниями крови (гемофилией, болезнью Верльгофа и др.), наркоманией (кокаином, амфетамином и пр.) [6,19,22,37,125].
До настоящего времени остаются мало изученными инфекционные, травматические и клинико-анамнестические, генетические факторы риска развития ОНМК у детей российской популяции.
Характеристика исследованных генов факторов свертывания крови у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения
Проведён молекулярно-генетический анализ восьми протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза: полиморфного варианта фактора II протромбина (G20210А); полиморфного варианта гена фактора V Лейден (Arg506Gln); полиморфного варианта гена фактора VII свертывания крови (Arg353Gln); полиморфного варианта гена фактора XIII свертывания крови (Val134Leu); полиморфного варианта гена фибриногена G(-455)A; гена тромбоцитарного рецептора коллагена – ITGA2-a2 интегрин (С807Т); гена тромбоцитарного рецептора фибриногена – ITGB3-b интегрин (Т1565С) GРIIIa; гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G(-675)5G.
Исследованные генетические протромботические полиморфизмы предрасположенности к повышенному тромбообразованию у обследованных детей с острым нарушением мозгового кровообращения с учетом гендерных различий представлены в таблице 1.
В ходе исследования были рассчитаны частоты аллелей изученных полиморфизмов генов факторов системы гемостаза у детей с острым нарушением мозгового кровообращения и здоровых детей. Результаты генотипирования выявили, что частота аллеля А гена FV Лейден (р=0,032) в группе здоровых детей определялась статистически значимо выше по сравнению с детьми, перенесших ОНМК. По другим исследованным частотам аллелей в изученных полиморфных вариантах генов факторов свертывания крови статистически достоверных различий не определялось (таблица 2).
Особый интерес представляло исследование частоты встречаемости аллелей генов факторов системы гемостаза у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения с учетом пола. Сравнительный анализ встречаемости частоты аллелей у мальчиков и девочек, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, демонстрирует таблица 3.
Из представленной таблицы следует, что частота минорного аллеля А гена 226 FXIII достоверно чаще определялась в группе мальчиков с ОНМК (р=0,011), чем у девочек, перенесших ОНМК. Вместе с тем, частота мажорного аллеля 5G (-675) гена PAI-1 достигала уровня статистической значимости у девочек, перенесших ОНМК (р=0,008), однако, частота минорного аллеля 4G (-675) гена PAI-1 достоверно выше зафиксирована у мальчиков, перенесших ОНМК (р=0,049).
Особое внимание было уделено гендерному анализу распределения частоты аллелей генов протромботических полиморфизмов у детей с ОНМК и здоровых детей. Анализ полученных результатов исследования отражён в таблице 4.
При анализе результатов исследования, установлено, что у мальчиков с острым нарушением мозгового кровообращения минорный аллель С 1565 гена GРIIIa встречался статистически значимо чаще (р=0,019), чем у мальчиков контрольной группы.
Выявленная частота распределения аллелей генов факторов свертывания крови у девочек с острыми нарушениями мозгового кровообращения представлено в таблице 5.
Интересно, что в группе девочек, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, уровня статистической значимости, достигал минорный аллель Т 807 гена ITGA2 (р=0,035) по сравнению с группой контроля. Однако, частота гомозиготного аллеля 5G (-675) гена PAI-1 значимо чаще определялась у девочек с ОНМК (р=0,027), чем у девочек контрольной группы.
При сравнении частоты встречаемости генотипов протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза у детей с острым нарушением мозгового кровообращения и здоровых детей определено (таблица 6), что гетерозиготный генотип (-675)4G/5G гена PAI-1с достоверно выше определялся у пациентов с ОНМК (больные – 65,5%; против 47,0% – здоровых детей; р=0,032).
По другим частотам генотипов протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови достоверно значимых различий не выявлялось.
В результате анализа, установлено, что в группе пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения гетерозиготный полиморфный вариант гена FV Лейден не регистрировался, тогда как в группе контроля выявлен – у 7,8% детей. Тем не менее, гетерозиготный полиморфизм 20210 GA гена FII определялся в обеих группах детей (р=1,000). Гомозиготных полиморфизмов (минорных аллелей) 20210 АA гена FII, 1691 АA гена FV у детей с ОНМК и контрольной группы обнаружено не было.
Большой интерес представляло исследование частоты встречаемости протромботических генотипов с учетом гендерных особенностей у пациентов с нарушением мозгового кровообращения. Результаты наблюдений демонстрирует таблица 7.
В результате анализа установлено, что частота гомозиготного генотипа 226 GG гена FXIII у обследованных девочек с ОНМК определялась с большей частотой и составила 85,7%, против 43,7% у мальчиков с ОНМК (р=0,026). Однако, гетерозиготный генотип 226 GА гена FXIII имел место преимущественно у мальчиков, перенесших ОНМК (р=0,038). По другим полиморфизмам генов факторов системы гемостаза с учетом половых особенностей различий не установлено.
Вместе с тем, проведен сравнительный анализ встречаемости частот генотипов генов факторов системы гемостаза у мальчиков с ОНМК, и контрольной группой мальчиков (таблица 8). Определено, что у здоровых мальчиков частота гомозиготного генотипа 1565 TT гена GРIIIA достигала уровня статистической значимости (91,3%), напротив, в группе мальчиков с ОНМК доля данного генотипа составила 62,5% (р=0,045).
Из представленной таблицы 10 следует, что фактическое (наблюдаемое) распределение генотипов G20210А FII, генотипа G1691A FV и других протромботических полиморфизмов генов системы гемостаза согласуется с теоретическими (ожидаемыми) частотами распределения. Наблюдаемое распределение генотипа (-455)GA гена FGB значимо снижено по сравнению с ожидаемым, тогда как, фактическое распределение генотипа (-455) AA гена FGB повышено (2=4,2187; р=0,040). Вместе с тем, наблюдаемое распределение Htzg (4G/5G) генотипа 4G(-675)5G гена PAI-1 достоверно значимо выше по сравнению с теоретическим (2=6,551; р=0,011) за счет избытка гетерозигот.
Проведенный анализ распределения частоты встречаемости аллелей и генотипов в генах факторов системы гемостаза с учетом половых различий равновесию Харди-Вайнберга (таблица 11), выявил, что в группе мальчиков с острым нарушением мозгового кровообращения имеется отклонение от канонического распределения для частоты генотипа G(-455)A гена FGB (2=5,5648; р=0,018). Определено, что фактическое распределение гетерозиготного генотипа (-455)GA гена FGB значимо снижено по сравнению с теоретическим, тем не менее, наблюдаемое распределение генотипа (-455) AA гена FGB повышено (2=5,5648; р=0,018).
Вместе с тем, при изучении встречаемости частоты аллелей и генотипов у девочек с ОНМК, выявлены следующие особенности (таблица 12), отклонение от равновесия Харди-Вайнберга для встречаемости генотипа 4G(-675)5G гена PAI-1 (2=4,5454; р=0,033), определено, что фактическое распределение Htzg (4G/5G) генотипа 4G(-675)5G гена PAI-1 достоверно значимо выше по сравнению с теоретическим (2=4,5454; р=0,033) за счет избытка гетерозигот, тогда как, ожидаемое распределение генотипа Hmzg (4G/4G) гена PAI-1снижено по сравнению с наблюдаемым распределением.
Распределение сочетаний генетических полиморфизмов у детей с ОНМК
Распределение сочетаний генетических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного метаболизма у детей с ОНМК представлено в таблице 25, которая содержит данные частоты встречаемости ген-генных ассоциаций у пациентов с учетом пола.
Полученные результаты исследования свидетельствуют об отсутствии половых различий в носительстве числа полиморфных вариантов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла у детей с ОНМК. Однако следует отметить, что сочетания 7, 8, 9 полиморфизмов регистрировалось только в группе мальчиков, перенесших ОНМК. Особый интерес представляло изучение распределения ген-генных сочетаний у детей, перенесших ОНМК и здоровых детей г. Барнаула Алтайского края, сопоставимых по полу и возрасту исследуемому контингенту больных. Полученные результаты исследования представлены в таблице 26.
Из таблицы 26 следует, что у детей, перенесших ОНМК носительство одного генетического полиморфизма, встречалось реже (3,6%, р=0,0006), чем у здоровых детей (26,1%, р=0,0006). Вместе с тем, носительство 5 генетических полиморфных вариантов генов (20%, р=0,005) значимо чаще определялось у детей с ОНМК, чем в группе здоровых детей (5,2%, р=0,005). В целом наибольшее количество генетических полиморфизмов, связанных с наследственной предрасположенностью к тромбофилии, определено: у детей с ОНМК – 100%, а у детей контрольной группы - 94,8%, (р 0,001). Установлено, что сочетание трех и более исследуемых полиморфизмов наблюдалось в 2,1 раза чаще в группе больных ОНМК по сравнению с группой контроля (49,1% и 28,7% соответственно, р=0,011). Отсутствие носительства полиморфных замен регистрировалось только у 5,2% здоровых детей.
По данным литературы известно, что до 87% детей, перенесших ишемический инсульт, являются носителями протромботических полиморфизмов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла, в количестве от двух до двенадцати [161,165].
В нашей работе мы провели сравнительный анализ встречаемости количества полиморфных вариантов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла у детей, перенесших ОНМК и у здоровых детей с учетом пола. Полученные результаты представлены в таблице 27.
В итоге наибольшее количество генетических полиморфизмов составило: у мальчиков с ОНМК – 9 (3,0%), у здоровых мальчиков – 6 (1,6%). Интересно, что носительство одного генетического полиморфизма значимо чаще встречалось в группе здоровых мальчиков (19,7%, р=0,029), напротив, у мальчиков с ОНМК носительство одного полиморфного варианта гена определялось достоверно реже (3,0%, р=0,029). Хочется отметить, что в группе здоровых мальчиков зафиксировано отсутствие носительства полиморфизмов у 9,8%, тогда как, в группе мальчиков с ОНМК отсутствие полиморфных замен не отмечалось.
Результаты анализа распределения сочетаний полиморфизмов у девочек с ОНМК и здоровых девочек позволили определить ряд особенностей (таблица 28), так частота встречаемости одной полиморфной замены значимо чаще встречалась в группе здоровых девочек (33,3%, р=0,017), чем в группе больных девочек (4,5%, р=0,017). Однако, носительство пяти генетических полиморфизмов достигало уровня статистической значимости в группе девочек, перенесших ОНМК (18,2%, р=0,023), по сравнению с группой здоровых девочек (1,9%, р=0,017). Отсутствие полиморфных замен в сравниваемых группах зафиксировано не было. По остальным количествам сочетаний полиморфизмов статистически значимых различий определено не было.
Таким образом, представленные результаты исследования свидетельствуют о наличии гендерных особенностей в носительстве числа полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла у детей с ОНМК и у группы здоровых детей.
По данным большинства авторов, именно сочетание различных протромботических полиморфизмов усиливает прокоагулянтную составляющую тромбофилического статуса [9,10,12]. В нашем исследовании сочетания компаундов C677T гена MTHFR и 4G (-675)5G гена PAI-1 чаще выявлялись у пациентов с ОНМК (64,0% и 57,0%, соответственно, р 0,05), но не имели достоверных различий. Однако, сочетание трех компаундов C677T гена MTHFR, А66G гена MTRR и гена ингибитора активатора плазминогена 4G(-675)5G достоверно чаще выявлялись в группе больных с ОНМК по сравнению с контрольной группой (56,7% и 30,0%, соответственно, р 0,001). Вместе с тем, у детей с ОНМК в отличие от контрольной группы, уровня статистической значимости достигали сочетания следующих полиморфизмов: C677T гена MTHFR, А66G гена MTRR, гена PAI-1 4G(-675)5G, гена тромбоцитарного рецептора к коллагену – C807T гена GpIa и тромбоцитарного рецептора фибриногена – Т1565С гена GРIIIa (36,7% и 12,0%, соответственно, р=0,002), которые имеют наибольшую патогенетическую значимость в развитии сосудистых событий.
Наиболее часто встречающиеся сочетания полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла (таблица 29).
В нашем исследовании было определено наличие гендерных особенностей по частоте носительства протромботических полиморфных вариантов генов у детей с ОНМК и детей контрольной группы. Учитывая полученные результаты, особый интерес представляло изучение распределения ген-генных ассоциаций у больных детей с учетом пола.
Результаты исследования зафиксированы в таблице 30.
Таким образом, можно констатировать, что у мальчиков с ОНМК в структуре ген-генных сочетаний с большей частотой встречается полиморфизм гена FXIII G226A (р=0,026) и полиморфизм гена MTHFR C677T (р=0,001) по сравнению с девочками, перенесшими ОНМК. Вместе с тем, следует отметить, что у мальчиков с ОНМК значимо чаще фиксируются сочетания минорных генотипов (р 0,05).
Резюме: Таким образом, установлено, что встречаемость трех и более ген генных ассоциаций полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла у детей с ОНМК выявляется в 2,1 раза чаще в группе больных по сравнению с контрольной группой (49,1% и 28,7% соответственно, р=0,011). Установлены половые особенности распределения сочетаний протромботических полиморфных вариантов генов, так носительство одного генетического полиморфизма значимо чаще встречалось в группе здоровых мальчиков (19,7%, р=0,029), напротив, у мальчиков с ОНМК носительство одного полиморфного варианта гена определялось достоверно реже (3,0%, р=0,029). Однако, носительство пяти генетических полиморфизмов достигало уровня статистической значимости в группе девочек, перенесших ОНМК (18,2%, р=0,023), по сравнению с группой здоровых девочек (1,9%, р=0,017). Выявлено, что сочетание трех компаундов C677T гена MTHFR, А66G гена MTRR и гена ингибитора активатора плазминогена 4G(-675)5G достоверно чаще регистрировались в группе больных с ОНМК по сравнению с контрольной группой (56,7% и 30,0%, соответственно, р 0,001). Вместе с тем, у детей с ОНМК в отличие от контрольной группы, уровня статистической значимости достигали сочетания следующих полиморфизмов: C677T гена MTHFR, А66G гена MTRR, гена PAI-1 4G(-675)5G, гена тромбоцитарного рецептора к коллагену - C807T гена GpIa и тромбоцитарного рецептора фибриногена - Т1565С гена GРIIIa (36,7% и 12,0%, соответственно, р=0,002), которые имеют наибольшую патогенетическую значимость в развитии сосудистых событий. Установлено, что у мальчиков с ОНМК в структуре ген-генных сочетаний с большей частотой встречаются полиморфизмы гена FXIII G226A (р=0,026) и полиморфизмы гена MTHFR C677T (р=0,001) по сравнению с девочками, перенесшими ОНМК. Вместе с тем, следует отметить, что у мальчиков с ОНМК значимо чаще регистрируются сочетания минорных генотипов (р 0,05).
Построение прогностической (диагностической) таблицы для отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска
Для работы с таблицей необходимо представить результаты исследования генетических протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла пациента, а также результаты клинических, лабораторных инструментальных методов исследования и анамнестические сведения.
Алгоритм формирования группы высокого тромбогенного риска по развитию ОНМК
1. При наличии протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла, наличии трех или пяти ассоциаций полиморфизмов, других результатов обследования по предложенной таблице производим расчет диагностических (прогностических) критериев и при результате суммы баллов +13, пациент включается в группу высокого тромбогенного риска.
2. Определено, если результат подсчета прогностических коэффициентов равняется в сумме +12 баллов, то тогда педиатр принимает решение о включении ребенка в группу высокого тромбогенного риска, принимая во внимание личный, семейный тромботический анамнез, а также наличие лабораторных маркеров тромбогенного риска.
Пациенты, отобранные в группу высокого риска по развитию тромботических осложнений, вносятся в региональный регистр, подлежат последующему обследованию и проведению индивидуальных мероприятий первичной профилактики.
Величины чувствительности, специфичности, прогностической значимости признаков для прогнозирования и отбора детей в группу высокого тромбогенного риска по ОНМК отражены в таблице 47.
Результаты расчета, представленные в таблице 47, позволяют установить, что наиболее чувствительными признаками для включения пациентов в группу высокого тромбогенного риска по развитию ОНМК, при исследовании протромботических полиморфизмов, выявлены: для генотипа 677 СТ гена МТНFR (Se=43,5%; 95% ДИ: 32,43–55,21); генотипа (-675) 4G5G гена PAI-1 (Se=40,0%; 95% ДИ: 30,49-50,33); ассоциации трех полиморфизмов (Se=53,1%; 95% ДИ: 36,45-69,13); ассоциации пяти полиморфных вариантов генов (Se=64,1%; 95% ДИ: 41,30-82,69). Самая высокая чувствительность определялась при выявлении отягощенного семейного тромботического анамнеза (Se=80,9%; 95% ДИ: 60,00-92,33). При статистическом анализе клинических признаков наибольшая чувствительность определена для патологии шейного отдела позвоночника (Se=74,2%), для заболеваний сердца (Se=73,0%), для ожирения (Se=57,9%). Исследуемый показатель специфичности колебался от 75,2%; 95% ДИ: 62,48-79,40 для Hmzg генотипа 677 СT гена MTHFR; до 76,3% для Hmzg генотипа (-675) 4G5G гена PAI-1 95% ДИ: 52,25-76,64; для сочетания 3 ген-генных взаимодействий от 72,5%; 95% ДИ: 56,25-80,90; до 69,7%; 95% ДИ: 67,6-88,45 для сочетания 5 ген-генных взаимодействий. Наиболее специфичными признаками явились: гетерозиготный полиморфизм гена PAI-1 (Sp=76,3%), гетерозиготный полиморфизм гена MTHFR (Sp=75,2%), ассоциации полиморфизмов, особенно наличие 5 ген-генных взаимодействий (Sp=69,8%), из соматической патологии – заболевания сердца (Sp=50,9%), патология шейного отдела позвоночника (ювенильный остеохондроз) (Sp=49,2%). Интересно, что прогностическая ценность положительного результата +PV была значима для гетерозиготного генотипа 4G5G гена PAI-1 (+PV=65,5); для гетерозиготного полиморфизма 677 СТ гена MTHFR (+PV=54,5), для трех ген-генных ассоциаций (+PV=56,7). Вместе с тем, прогностическая ценность вероятности развития заболевания была значима для заболеваний сердца (+PV=49,1); для аномалий сосудов головного мозга (+PV=52,7).
Значительные расхождения величин чувствительности и специфичности отмечают и другие авторы [5,68].
Резюме. В результате проведенных исследований с научной точки зрения обосновано и статистически определено наличие у пациентов с ОНМК прогностически значимых факторов риска, наличие которых способствует реализации сосудистых событий. Полученные нами данные позволили установить прогностические критерии, оформить их в виде диагностической (прогностической) таблицы для отбора детей в группу высокого тромбогенного риска по развитию ОНМК. Таблица характеризуется высокой величиной специфичности, средними величинами чувствительности и прогностической значимости положительного результата, при работе с которой может быть допущено не более 5% ошибочных решений.
Приведем клинические примеры пациентов со свершившимся фактом ОНМК с расчетом прогностических критериев тромбогенного риска в качестве пояснений к приведенному материалу.
Пример 1. Пациент Ф., 14 лет. История болезни № 2725
Диагноз: G45.1 Транзиторные ишемические атаки в бассейне левой средней мозговой артерии (12.05.15г, 10.09.15г), хроническое рецидивирующее течение.
Верхний спастический монопарез справа. Цефалгический синдром.
Церебрастенический синдром. Ангиопатия сетчатки по смешанному типу.
Гипергомоцистеинемия. Наследственная тромбофилия – сочетанная гетерозиготная мутация генов МТГФР, МTRR, MTR, F XIII, гомозиготы редкий аллель РАI 1 и ITGA2.
12 мая 2015г на фоне полного здоровья - интенсивная головная боль, кратковременная утрата сознания, тремор рук, афазия около 5 минут, слабость в правой руке 2 часа. В анамнезе жизни: эпизоды повышения АД до 160/90, 3 эпизода синкопальных состояний, головные боли беспокоят последние 2-3 года, в лобной области, давящего характера, 4-5 раз в неделю, без тошноты и рвоты. Семейный анамнез отягощен: дед по линии отца в 50 лет умер (тромбоэмболия).
Экстренно госпитализирован в ЦРБ с диагнозом: ОНМК? Начато консервативное лечение. На 2 сутки от начала заболевания переведен из ЦРБ в психоневрологическое отделение КГБУЗ «АККДБ».
Неврологический статус на 2 сутки заболевания:
Сознание ясное, адекватен. Оценка сознания по шкале Глазго 15 баллов. Речь не нарушена. ЧМН: зрачки D=S, реакция прямая, содружественная, пареза глазодвигательных нервов нет, чувствительность на лице не нарушена, лицо симметричное, небный и глоточный рефлексы живые симметричные, язык по средней линии. Двигательная сфера: сила в в/к слева 5 баллов, справа 3-4 балла, н/к -5 баллов, объем движений полный, сухожильные и периостальные рефлексы с в/к живые D S, с н/к живые, симметричные D = S, патологических симптомов нет. Походка, координация не нарушены.
Все клинические симптомы регрессировали полностью на 2 сутки, парез в\к справа рефлекторный. Результаты лабораторно-инструментальных методов обследования:
МРТ головного мозга в ангиопрограмме(на 21 сутки от начала заболевания):Заключение: Очаговые сосудистые изменения головного мозга, расширение периваскулярных пространств.
Дуплексное сканирование брациоцефальных и интракраниальных сосудов:
Гемодинамически значимых поражений экстракраниального отдела магистральных сосудов не выявлено, повышение сосудистой резистентности обеих ПА. Интракраниальный отдел: без структурных и гемодинамических нарушений.
ТДК: Микроэмболических сигналов на момент исследования не выявлено.
УЗИ внутренних органов: без патологических изменений.
ЭКГ: ЭОС нормальная, синусовый ритм, ЧСС 85-90 в мин. Диффузные нарушения процессов реполяризации.
ЭХО-КГ: Физиологическая митральная и трикуспидальная регургитация.
Р гр. шоп и С1: Косвенные признаки остеохондроза в шоп. Признаки дегенеративно-дистрофических изменений в шоп.
ЭХО-ЭГ: Смещения срединных структур не зарегистрировано.
ЭЭГ: патологических изменений при исследовании не выявлено. БЭА соответствует возрасту.