Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии задержки роста при ювенильном идиопатическом артрите 11
1.2. Патогенез нарушения роста при ЮИА .15
1.3. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе задержки роста при ЮИА 18
1.4. Глюкокортикоиды в патогенезе нарушения роста при ЮИА 22
1.5. Роль гормона роста в патогенезе задержки роста при ЮИА 25
1.6. Генно-инженерная биологическая терапия в лечении задержки роста при ювенильном идиопатическом артрите .30
1.7. Влияние ГИБП на динамику роста детей с ЮИА 35
1.8. Заключение 40
Глава 2. Материалы и методы .42
Глава 3. Результаты собственных наблюдений 50
Клиническая характеристика больных 50
Глава 4. Оценка динамики роста у детей с системной формой ЮИА на фоне биологической терапии препаратами с разными механизмами действия .61
4.1. Оценка динамики роста у детей с сЮИА на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и блокатором костимуляции лимфоцитов .62
Клинический случай №1 68
4.2. Оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне терапии ингибитором ИЛ-6 тоцилизумабом .70
Клинический случай №2 .74
4.3. Сравнительная оценка динамики роста у детей с сЮИА на фоне терапии биологическими препаратами с разным механизмом действия .77
Глава 5. Оценка динамики роста у детей с суставной формой ЮИА на фоне биологической терапии препаратами с разными механизмами действия .79
5.1 Оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне терапии этанерцептом 80
5.2 Оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне терапии адалимумабом 83
Клинический случай №3 .87
5.3 Оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне терапии абатацептом 90
5.4 Сравнительная оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне биологической терапии препаратами с различным механизмом действия 93
Глава 6. Оценка динамики роста и костного возраста у детей с ЮИА 99
6.1.Сравнительная оценка динамики роста у детей с ЮИА и низкорослостью на фоне генно-инженерной биологической терапии .99
6.2. Оценка костного возраста у детей с ЮИА 101
6.2.1.Оценка динамики костного возраста у детей с различными вариантами ЮИА и задержкой роста .103
6.2.2.Динамика предполагаемого конечного роста у детей с задержкой роста на фоне терапии ГИБП 109
6.2.3. Оценка костного возраста у детей с различными формами ЮИА и нормальным ростом 112
Глава 7.Обсуждение 116
Выводы .135
Практические рекомендации 137
Список используемых сокращений 138
Список литературы 139
- Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе задержки роста при ЮИА
- Оценка динамики роста у детей с сЮИА на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и блокатором костимуляции лимфоцитов
- Сравнительная оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне биологической терапии препаратами с различным механизмом действия
- Оценка костного возраста у детей с различными формами ЮИА и нормальным ростом
Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе задержки роста при ЮИА
Цитокины – группа гликозилированных и негликозилированных полипептидов и белков, секретируемых клеткой в соответствии с ее функцией в ответ на стимул. Система цитокинов сложная и динамичная и лежит в основе ключевых биологических ответов.
Фактор некроза опухоли (ФНО)- играет одну из ключевых ролей в патогенезе ЮИА. ФНО- проявляет многочисленные иммуномодулирующие и провоспалительные эффекты, лежащие в основе многих ревматических заболеваний. ФНО- участвует в развитии клинических признаков воспаления (лихорадка, боль, потеря костной массы); индуцирует миграцию лейкоцитов в полость сустава, стимулирует синтез провоспалительных медиаторов (простагландины, фактор активации тромбоцитов, металлопротеиназ, которые в свою очередь вызывают повреждение кости и хряща. ФНО- индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов, ИЛ-1, ИЛ-6), стимулирует неоангиогенез и пролиферацию фибробластов [47,48,45,55,87,108].
Интерлейкин-6 – гликопротеид, являющийся плейотропным цитокином, участвующим в регуляции иммунных реакций.ИЛ-6, основной индуктор острофазного ответа, продуцируется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, мезангиоцитами и эпителиоцитами почечных канальцев. Этот цитокин обладает разносторонним биологическим действием: стимулирует пролиферацию полипотентных кроветворных клеток-предшественников, дифференцировку и созревание Т- и В-лимфоцитов, вызывает агрегацию тромбоцитов, пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, опосредует синтез и выделение С-реактивногобелка (СРБ), фибриногена и других белков острой фазы воспаления гепатоцитами, способствует экспрессии тканевого фактора, белка хемотаксисамоноцитов-1, молекул адгезии и других хемокинов препятствует апоптозу нейтрофилов. ИЛ-6 стимулирует остеокласты и активирует резорбцию кости [47,45,81,83,108,115].
Многими исследованиями в настоящее время доказано, что в патогенезе разных вариантов ЮИА имеются различия, прежде всего в цитокиновом профиле, что является ключевым моментом в понимании как особенностей заболевания, так и причин задержки роста при ювенильных артритах. Подробно на этом моменте мы остановимся ниже.
Так, ряд авторов при исследовании уровней провоспалительных цитокинов показали достоверное повышение концентрации как ФНО-, так и ИЛ-1, ИЛ-6 и других медиаторов воспаления при различных вариантах ЮИА [74,98,116,131,132,133]. Однако многими исследователями выявлены различия в уровнях определенных цитокинов в зависимости от варианта ювенильного артрита. Так, многие исследователи указывают на ключевую роль ИЛ-6 в развитии системного ЮИА: в работах F. De Benedetti и соавт. В том числе и на моделях животных показано максимальное повышение концентрации ИЛ-6, коррелирующее с клинической и лабораторной активностью [47]. В исследовании GuoL, LuM и соавт. выявлено значительное повышение концентрации ИЛ-6 у детей с системной формой ЮИА в дебюте заболевания, коррелировавшее с высокими показателями СОЭ, СРБ и другими островоспалительными показателями. В этом же исследовании авторами выявлено снижение концентрации ФНО-. [61]. Дальнейшее изучение патогенеза системного ЮИА подтвердило решающую роль ИЛ-1 и ИЛ-6 в развитии проявлений этой формы заболевания [26,130,135,136,137,138]. При олигоартикулярном ЮИА исследователи так же выявляли повышение уровней провоспалительных цитокинов, однако в отличие от системного и полиартикулярного вариантов, концентрации ИЛ-6 и ФНО- в крови при олигоартрите, как правило были ниже таковых при сЮИА и полиартрите и значительное повышение уровней медиаторов воспаления фиксировалось в синовиальной жидкости [61,68,83,88,87,98].
Медиаторы воспаления и провоспалительные цитокины вызывают и поддерживают хроническое местное и общее воспаление и посредством прямых и непрямых эффектов играют одну из ключевых ролей в нарушении роста при ЮИА. За счет системных эффектов медиаторы воспаления поддерживают высокую активность заболевания, играют роль в развитии системных проявлений, поддерживают хроническое воспаление в суставах, что в совокупности ведет к прогрессированию заболевания и развитию низкорослости. Медиаторы воспаления снижают потребление энергетических веществ и метаболизм даже при достаточном питании, они так же индуцируют процессы белкового катаболизма [29,81,108].
Цитокины действуют как напрямую на зоны роста, так и за счет подавления эффектов инсулин-подобного фактора роста (ИФР)-1 (подробнее взаимодействие цитокинов и гормона роста (ГР) и ИФР-1 рассмотрено ниже). [36,47,48,45,81-83,120,134].
Многими исследователями подтверждена связь ИЛ-6 с нарушением роста у детей при длительном наблюдении. Так, по данным L.S.Souza и соавторов, в когорте из 77 пациентов за годичный период наблюдения процент низкой скорости роста составил 25,3%. Связано это было с высокой активностью заболевания, повышенными концентрациями ИЛ-6, и более высокими кумулятивными дозами глюкокортикоидов. Методом множественной линейной регрессии со скоростью роста в качестве зависимой переменной, только повышение ИЛ-6 было статистически значимо и отрицательно связано с показателями скорости роста [115]. На моделях животных были показаны механизмы, посредством которых ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- оказывают влияние на клетки-мишени в зонах роста. K. Takahi и коллеги на моделях коллаген-индуцированного артрита у крыс установили механизмы раннего закрытия зон роста в условиях хронического воспаления в суставах [120]. Fabrizio De Benedetti и соавторы на моделях трансгенных мышей установили связь между высокими уровнями ИЛ-6 и снижением концентрации инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИФР-1) [45,47]. K. Martenson и соавторы исследовали взаимодействие ИЛ-1 и ФНО- и их воздействие на метатарзальные кости эмбрионов крыс «invitro». В результате исследования показано, что эти цитокины усугубляют нарушение роста, действуя содружественно [87].
За счет локального воздействия цитокинов на зоны роста длинных костей, медиаторы воспаления вызывают пролиферацию синовиоцитов и остеокластов, синтез простагландинов, коллагена II типа, протеогликанов, активизацию лейкоцитов, синтез ферментов, что усиливает костную резорбцию и приводит к развитию локального и системного остеопороза [62,81].
Остеопороз, т.е. снижение костной плотности – частый симптом ЮИА, отражающий состояние костной ткани в условиях хронического воспаления.
Прирост костной ткани подавляется прямыми и непрямыми механизмами, такими как воспаление, лекарственная терапия, иммобилизация. Остеопороз подразделяют на периартикулярный (преимущественно в эпифизах) и генерализованный - во всех участках скелета, преимущественно в кортикальных костях, сопровождается снижением маркеров формирования кости (остеокальцин, ЩФ). При ЮИА в развитии остеопороза принимают участие провоспалительные цитокины. ФНО-альфа, ИЛ_6, ИЛ-1 вызывают избыточный остеокластогенез. ФНО-альфа значительно повышает костную резорбцию, таким образом препятствуя остеобластогенезу и формированию кости [66,82,108]. Результаты многих исследований показали снижение МПК у пациентов с ЮИА по сравнению с контрольной группой. Имеют значение системное начало заболевания, полиартрит, длительное лечение ГКС в высоких дозах, а также степень повреждения (функциональный статус и рентгенологическая стадия). Все эти факторы, играют негативную роль в костном метаболизме у детей с ЮИА [31,37,67,80,94]. Снижение минеральной плотности костей (МПК) уже в дебюте артрита имеют 5,5% пациентов с ЮИА, из них 30,6% -низкую МПК по отношению к хронологическому возрасту [11].
А. Grska и соавт. и М. Bartnicka и соавт. при изучении минеральной плотности костей у детей с ЮИА, выявили значительно большую потерю костной ткани у детей с более выраженной задержкой роста [59].
Таким образом, сложное взаимодействие провоспалительных цитокинов, их влияние как системно, так и непосредственно в зонах роста приводит к преждевременному закрытию зон роста, нарушению формирования костных структур и скелета у детей с ЮИА [87,108,119,132,133].
Оценка динамики роста у детей с сЮИА на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и блокатором костимуляции лимфоцитов
Группа I включала 25 пациентов с сЮИА, получавших терапию ГИБП с разным механизмом действия: все дети получали активную противоревматическую терапию, у 7 детей была инициирована терапия этанерцептом, 4 - абатацептом, 1 – адалимумабом, 13 детей (50%) длительно получали инфликсимаб, 6 из них впоследствии переведены на адалимумаб, 4 – на этанерцепт, 5 детей достигли 18 лет на терапии инфликсимабом. Средний возраст дебюта заболевания составил: 4,0 ± 3,3 лет. Средняя длительность стандартной противоревматической терапии составляла 6,2±3,3 лет, средний возраст инициации терапии ГИБП – 10,3±3,7 лет.
В этой группе на фоне стандартной противоревматической терапии, в том числедлительного приема ГК, средняя скорость роста у всех детей составила 3,16±0,52см/год, SDS скорости роста -2,02±0,70. Средняя SDS роста в группе I составляла -1,96±0,52. У 12 детей (48%) исходные показатели роста были в пределах возрастной нормы. У 13 детей (52%) отмечена задержка роста.
В первые 6 месяцев терапии биологическими препаратами у всех детей отмечено ускорение темпов роста: скорость роста возросла до3,98±0,38см/год, при этом SDS скорости роста статистически значимо увеличилсядо -0,42±0,54 (р 0,05).Через 12 месяцев терапии ГИБП средняя скорость роста увеличиласьдо 6,30±0,69см/год, SDS скорости ростадо 2,97±1,04.Через 24 месяца лечения скорость роста составила 5,27±0,65см/годи была достоверно выше скорости в первые6 месяцев терапии(р 0,05), SDS скорости роста 2,36±0,92(таблица 5а, рисунок 3).
Таким образом, в первой (I) группе выявлено достоверное увеличение скорости роста по сравнению с исходными показателями к 12 месяцам (р=0,004) и к 24 месяцам лечения ГИБП (р=0,011). Так же скорость роста к 12 месяцам терапии была достоверно выше скорости роста в первые 6 месяцев терапии (р=0,015, по SDS скорости роста р=0,021). Наибольшая скорость роста была достигнута к 12 месяцам лечения ГИБП. При этом показатели скорости роста через 12 и через 24 месяца терапии были сопоставимы (р=0,145, по SDS скорости роста р=0,454). Скорость роста и SDS скорости роста через 24 месяца лечения были достоверно выше таковых к 6 месяцам лечения в данной группе (р=0,036 и р=0,004 соответственно).
В первой группе у 13 пациентов (52%) с сЮИА на момент подключения ГИБП была выявлена соматогенная задержка роста (SDS роста -3,85±0,54, от -7,17; -2,14).Все эти пациенты имели длительность заболевания 8,0±2,8 лет и получали массивную противоревматическую терапию, в том числе длительную ГК терапию в высоких дозах и поддерживающих дозах в течение большого периода времени без достаточного клинико-лабораторного эффекта. Из 13 пациентов 6 девочек и 2 мальчика получали терапию инфликсимабом, 3-е девочек – абатацептом, 1 девочка – адалимумабом и 1 мальчик инициирован этанерцептом. У всех 13 детей на фоне терапии ГИБП отмечено снижение активности основного заболевания и ускорение темпов роста.
Исходная скорость роста до терапии ГИБП составила 2,75±0,46 CM/HW,SDS скорости роста -2,36±0,83.Средняя скорость роста в первые 6 месяцев терапии ГИБП возросла до 4,00±0,56см/год (SDS скорости роста 0,55±0,69). К 12 месяцам терапии скорость роста составляла6,32±0,85см/год (SDS скорости роста1,27±0,98). Через 24 месяца терапии ГИБП средняя скорость роста составила 5,27±0,64см/год, SDS скорости роста 5,02 ±1,08 (табл.5б, рис. 3в).
SDSроста у 13 детей с задержкой роста к 24 месяцам терапии достоверно улучшилось и составила -2,86±0,36 (от -5,87 до -2,08, р=0,020)(таблица 5б, рисунок 4).
В ходе анализа показателей скорости роста и SDS скорости роста у детей с задержкой роста получены следующие статистические данные. У детей с задержкой роста (N=13) исходная скорость роста достоверно ниже средних скоростей роста на всех этапах исследования: в первые 6 месяцев по SDS скорости роста - р=0,005 (по скорости роста р=0,057), к 12 месяцам лечения р=0,001 (по SDS скорости роста р=0,021). Через 24 месяца терапии у детей с задержкой роста отмечены максимальные значения скорости роста и достоверное отличие как от исходных показателей (р=0,006, поSDS скорости роста р=0,0002), так и по сравнению с темпами роста в первые 6 месяцев (р=0,028, по SDS скорости роста р=0,078). Средние скорости роста к 12 и 24 месяцам терапии сопоставимы (р=0,281, по SDS скорости роста р=0,090).
У 12 пациентов с исходно нормальным ростом (SDS роста исходно 0,33±0,32) на фоне терапии ГИБП в этой группе через 24 месяца соответствовал среднепопуляционным значениям – SDS роста -0,26±0,34. Средняя SDS роста у всех 25 детей в группе Iисходно составляла -1,96±0,52. К 24 месяцам терапии статистически значимого увеличения SDS роста в группе I (N=25) не отмечено: средняя SDS роста 2 годам терапии -1,61±0,39 (p=0,065).
Однако SDS роста у 13 детей с задержкой роста к 24 месяцам терапии значительно улучшилась. У 3 детей к 2 годам биологической терапии отмечена отрицательная динамика по SDSроста, в данных примерах у пациентов сохранялась высокая клинико-лабораторная активность на фоне недостаточной эффективности терапии ГИБП, отличными от тоцилизумаба. Через 24 месяца количество детей с задержкой роста сократилось до 9 (36%) пациентов (рисунок 5).
По результатам клинико-лабораторного обследования к 24 месяцам терапии отмечено снижение лабораторной активности, однако у 6 детей из 25 сохранялась IIIстепень активности и отдельные висцериты(24%), у 9 пациентов (36%) клинико-лабораторная активность соответствовала IIстепени и у 10 детей (40%) соответствовала I степени. Сохраняющаяся клинико-лабораторная активность к 24 месяцам лечения коррелировала с задержкой роста. У всех детей с низкорослостью в группе I лабораторная активность через 24 месяца была не ниже II.
Таким образом, темпы роста у детей с задержкой роста на фоне терапии ГИБП, не являющимися ингибиторами ИЛ-6 увеличивались, и были сопоставимы со скоростью роста пациентов с нормальным ростом. Однако, рост детей с низкорослостью к 24 месяцам терапии достиг нормальных значений только у 4 детей, имевших умеренную задержку роста.
На фоне терапии ГИБП с разным механизмом действия у детей с системным ЮИА отмечено увеличение скорости роста во все периоды терапии (через 6, 12 и 24 месяца). Наибольшие показатели скорости роста отмечены к 12 месяцам терапии. Средние показатели роста в группе I к 24 месяцам терапии улучшились, однако были сопоставимы с исходными.
Динамику роста у ребенка с сЮИА на фоне терапии иФНО- можно рассмотреть на примере клинического случая №1.
Сравнительная оценка динамики роста у детей с ЮИА на фоне биологической терапии препаратами с различным механизмом действия
Исходные скорости роста во всех группах сопоставимы, достоверного различия не выявлено (p 0,05). При этом исходные темпы роста наибольшие в группе детей, получавших абатацепт (группа V), наименьшие – в группе этанерцепта (группа) и группе детей с сЮИА на терапии разными ГИБП (группа I).
При сравнении скоростей роста в динамике во всех группах пациентов выявлено достоверное различие в показателях к 6 и 12 месяцам терапии.
Так, в группах детей, получающих адалимумаб, этанерцепт и абатацепт (III-V) максимальные значения скорости роста приходятся на период первых 6 месяцев терапии, с последующим снижением до сопоставимых, но все же более высоких по сравнению с исходными к 24 месяцам лечения.
Тогда как в группе тоцилизумаба и группе других ГИБП при сЮИА максимальная скорость роста наблюдается к 12 месяцам лечения, и к 24 месяцам терапии темпы роста в этих группах значительно выше исходных.
При статистической обработке данных выявлено достоверное отличие скорости к 6 месяцам терапии во всех группах по сравнению с исходной.
При этом скорости роста в группе детей, получающих тоцилизумаб, достоверно выше аналогичных показателей в группе других ГИБП как первые 6 месяцев лечения (р=0,022), так и к 12 и 24 месяцам (р=0,048 и р=0,031 соответственно).
Наиболее низкие показатели скорости ростав группе I (дети с сЮИА получавшие ГИБП с разным механизмом действия). К 12 месяцам терапии достоверно отличаются показатели скорости на терапии тоцилизумабом по сравнению с группой этанерцепта (р=0,019) иабатацепта (р=0,010). Тогда как при сравнении значений скоростей к 12 месяцам в других группах статистически значимых отличий не выявлено (p 0,05).
По достижении 24 месяцев лечения во всех группах отмечено снижение темпов роста. В ходе сравнения скоростей роста во всех группах статистически значимое различие выявлено в группах тоцилизумаба и абатацепта (р=0,040), в то время как темпы роста во всех остальных группах были сопоставимы, в том числе с группой тоцилизумаба (p 0,05). При этом средние показатели скорости роста в группах адалимумаба и тоцилизумаба к 24 месяцам терапии практически одинаковы, как и в группах II,III и V (таблица 10, рисунок 18).
Таким образом, наибольшие показатели роста отмечаются к 12 месяцам терапии тоцилизумабом по сравнению со всеми остальными препаратами. На фоне терапии препаратами с разным механизмом действия у всех детей с ЮИА отмечается снижение темпов роста к 24 месяцам лечения. Однако во всех группах скорости роста к 2 годам терапии несколько выше исходных.
В ходе сравнения данных роста детей исходно и через 24 месяца терапии выявлено значительное различие в частоте низкорослости и тяжести нарушения роста в соответствии с получаемой терапией (табл.10). У детей с системной формой ЮИА и поздним назначением ГИБП исходная задержка роста наиболее тяжелая и встречалась у 13 детей (52%) из 25 пациентов, SDSроста до -7,17. У детей с системным ЮИА, начавших получать тоцилизумаб в ранние сроки исходная задержка роста отмечена у 3 пациентов (12%) из 25 детей, SDSроста до -5,96. У детей с суставными формами исходная задержка роста отмечена у 6 (24%) детей из 25 в группе этанерцепта, у 4 (16%) детей их 25 в группе адалимумаба и у 3(12%) детей из 25 в группе абатацепта.
К 24 месяцам терапии отмечено улучшение показателей SDS роста и уменьшение количества детей с низкорослостью во всех группах. В первой группе задержка роста сохранялась у 9 детей (36%), во второй группе у 2-их детей (8%). В третьей группе – у 4 (16%), в четвертой – у 4(16%). В пятой группе у всех детей к 24 месяцам лечения ГИБП показатели роста соответствовали норме (таблица 11).
Необходимо отметить, что частота и выраженность задержки роста коррелировала с длительностью и активностью заболевания.Так, наибольшее количество детей с выраженной задержкой роста выявлено в группе детей с системным ЮИА, получающих ГИБП, отличный от тоцилизумаба (группа II).Из 13 детей в этой группе 6 пациентов (5 девочек и 1 мальчик) получали терапию инфликсимабом, 7 детей были переведены на терапию другими ГИБП и вошли в число детей с задержкой роста в группах I, III, IV и V. Все 13 случаев нарушений роста у этих детей характеризовались длительностью заболевания не менее 4,5 лет до начала терапии ГИБП (инфликсимаб), длительным приемомГК в высоких и средних дозах в течение большого периода времени. В то время как в группе абатацепта отмечена наиболее низкая клинико-лабораторная активность и даже с учетом длительности заболевания все случаи задержки роста характеризовались умеренным отклонением от нормы, полностью купированным к 2 годам терапии.
Таким образом, на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами в течение 24 месяцев у детей с разными формами ЮИА (системная и полиартикулярная) во всех группах отмечено значительное увеличение скорости роста и улучшение показателей роста и SDSроста по сравнению с исходными. Так, у детей, имевших выраженную задержку роста (SDSроста -3,5), показатели роста значительно улучшились по сравнению и с исходными, но в большинстве случав отставание в росте остается значительным. При умеренной низкорослости (SDSроста -3,5) к 24 месяцам терапии показатели роста достигают нормальных значений.
Форма, активность, длительность заболевания, продолжительность стандартной противоревматической терапии, ГК-терапия в анамнезе коррелируют с выраженностью отставания в росте.
Выявленные случаи отрицательной динамики SDSроста коррелировали с сохраняющейся активностью ЮИА.
Оценка костного возраста у детей с различными формами ЮИА и нормальным ростом
У детей с разными вариантами ЮИА и нормальным ростом рентгенография кистей проводилась по показаниям (при поражении суставов кистей). Необходимо учитывать, что при росте ребенка, укладывающемся в норму (SDS роста от -2 до 2), предполагаемый костный возраст должен соответствовать паспортному или отклоняться от такового в пределах 1,5лет, что так же является вариантом нормы.
Задачей данного этапа исследования была оценка костного возраста у 32 детей с нормальным ростом с целью определения особенностей костного возраста у детей с различными формами ЮИА без сопутствующей низкорослости.
У 32 детей с нормальным ростом проанализированы данные рентгенологического исследования кистей. Проведена оценка имеющихся данных о костном возрасте и полученные показатели проанализированы с учетом паспортного возраста, варианта ЮИА, длительности заболевания. Так как у детей с ЮИА имеются особенности окостенения и развития суставов (а именно мелких суставов кистей при вовлечении их в патологический процесс) и при нормальном линейном росте, в нашей работе проведена оценка костного возраста у детей с нормальным ростом, для выявления отклонений и особенностей окостенения при ЮИА.
Из 32 детей с нормальным ростом было 24 девочки и 8 мальчиков. В выборке было 8 детей с системной формой ЮИА и 24 с полиартикулярной формой. Длительность заболевания до начала ГИБП-терапии составляла 5,1 ±1,1 лет (от 10 до 1,5 лет). Все дети получали биологическую терапию с разным механизмом действия: 2 пациентов получали лечение тоцилизумабом, 12-этанерцептом,9 -адалимумабом, 9 - абатацептом. Клинико-лабораторная активность на момент начала терапии биологическими препаратами была не ниже III-II, 9 детей получали терапию глюкокортикоидами внутрь в низких доза (до 0,8мг/кг кратким курсом), 10 пациентов гормональную терапию не получали.
Показатели роста на момент начала ГИБП – терапии составляли по SDSроста 0,12±1,07 (от -1,97 до 1,76). По истечении 24 месяцев терапии у всех детей рост соответствовал норме:SDS роста составила 0,22 ± 0,99 (от -1,58 до 1,67) (таблица 12).
При разработке архивных данных и анализе текущих наблюдений у всех 32 детей костный возраст в период генно-инженерной биологической терапии соответствовал норме (отставание от паспортного не превышало 0,5-1,5 лет). В связи с тем, что из 32 детей рентгенография кистей в динамике у части пациентов не проводились (ввиду отсутствия показаний к исследованию), а у части детей не проведена в необходимые сроки (через 24 месяца от начала лечения), проанализировать динамику костного возраста у детей с нормальным ростом не представляется возможным.
Однако, при анализе имеющихся данных, можно говорить о том, что у всех 32 детей как с системной, так и с полиартикулярной формой ЮИА при нормальном росте выраженного отставания костного возраста не выявлено.
Размеры кистей и их пропорции у детей с нормальным ростом, как правило, соответствовали норме, с учетом деформаций и дефигураций, за счет течения ЮИА (Рисунок 23).
Таким образом, в данном разделе нами были проанализированы особенности костного возраста у детей с ювенильными артритами в зависимости от варианта ЮИА, длительности заболевания до назначения ГИБП, взаимосвязь тяжести задержки роста и отставания костного возраста. Так же изучена динамика костного возраста и показателей роста у детей с низкорослостью на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами.
Полученные результаты указывают на прямую корреляцию между дефицитом окостенения и ростом детей с ЮИА. Так, при выраженном отставании костного возраста от паспортного, линейный рост соответствовал костному возрасту у большинства детей, имеющих задержку роста. Степень задержки роста зависела от формы и длительности заболевания – наиболее выраженное нарушение роста встречалось при системном ЮИА и продолжительностью заболевания более 5 лет (в нашем исследовании максимальная длительность заболевания была 14 лет и задержка роста у ребенка была -6,67 на момент подключения ГИБП), терапия ГК.
У детей, имеющих нормальный рост при сохраняющейся клинико-лабораторной активности, выраженных отклонений в костном возрасте от паспортного не выявлено.
Исследование костного возраста при ювенильном идиопатическом артрите является важным диагностическим и прогностическим фактором.
Выраженное отставание костного возраста от паспортного в совокупности с задержкой роста может быть рассмотрено в качестве чувствительного критерия активности ЮИА, показателя оценки эффективности противоревматической терапии. У детей с ЮИА, получающих биологическую терапию, происходит увеличение темпов роста, а сопутствующее незначительное изменение костного возраста свидетельствует о возможности дальнейшего восстановления линейного роста в условиях низкой активности заболевания и у детей, достигших возраста пубертата.