Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Распространенность, структура и современные представления о маркерах фенотипов бронхиальной астмы у детей 14
1.1. Современные представления о патогенезе аллергической бронхиальной астмы у детей 14
1.2. Роль маркеров воспаления для диагностики и терапии бронхиальной астмы 21
1.3. Биологическая роль периостина и его концентрации в сыворотке 25
1.4. Модифицируемые факторы течения БА и их влияние на прогноз терапии 34
Глава 2. Материал и методы исследования 39
2.1. Материал исследования 39
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Иммуноферментный анализ. Биохимические методы исследования 46
2.2.2. Инструментальные методы исследования 49
2.2.3. Статистические методы исследования 54
Глава 3. Характеристика клинико-инструментального обследования больных бронхиальной астмой 53
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных бронхиальной астмой 57
3.2. Характеристика массо-ростовых показателей детей с бронхиальной астмой 66
3.3. Инструментальные и лабораторные данные у пациентов с бронхиальной астмой 68
Глава 4. Роль стандартных и альтернативных маркеров в диагностике бронхиальной астмы у детей 77
4.1. Традиционные предикторы атопического воспаления и их роль в течение бронхиальной астмы 77
4.2. Альтернативные маркеры диагностики бронхиальной астмы у детей 86
4.2.1. Значение сывороточной концентрации периостина у детей с бронхиальной астмой 86
4.2.2. Значение сывороточной концентрации витамина D у детей с бронхиальной астмой 98
4.3. Модель прогнозирования тяжелого течения бронхиальной астмы у детей 105
4.3.1. Корреляционный анализ уровня сывороточного периостина и основных показателей атопического воспаления 105
4.3.2. Регрессионный анализ влияния показателей атопического воспаления на количество обострений в год 109
4.3.3. ROC-анализ применимости аллергических маркеров для диагностики БА 115
Заключение 124
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Перспективы дальнейшей разработки темы 141
Список сокращений и условных обозначений 142
Список литературы 144
- Роль маркеров воспаления для диагностики и терапии бронхиальной астмы
- Клинико-лабораторная характеристика больных бронхиальной астмой
- Значение сывороточной концентрации витамина D у детей с бронхиальной астмой
- ROC-анализ применимости аллергических маркеров для диагностики БА
Роль маркеров воспаления для диагностики и терапии бронхиальной астмы
Широкую распространнность в практическом здравоохранении получили методики обследования, направленные на исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Исследование дыхательных объемов в реальной детской практической аллергологии представлено исключительно спирографией. Бронхофонография и бодиплетизмография не получили широкого распространения из-за стоимости и отсутствия референсных данных, в том числе в международных руководствах и консенсусах [11, 16, 31, 60, 61,].
Наиболее важной проблемой является неприменимость метода спирографии в раннем возрасте, не очень хорошая воспроизводимость результатов у детей при исследованиях, отсроченных во времени, зависимость результатов от усилия больного. Критика метода спирограммы состоит в ее низкой чувствительности к обструкции, особенно к ее легким формам. Для преодоления этих противоречий предлагается использовать СОС50 вместо ОФВ1 из-за сходной специфичности этого показателя при вдвое большей чувствительности [3].
Для оценки проходимости мелких дыхательных путей большинство авторов предлагает среднюю объемную скорость - СОС25-75. Наиболее валидными в современной научной практике являются показатели ОФВ1 ОФВ1/ЖЕЛ (индекс Тиффно) и ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслара) [3, 31, 41, 49]. БА лгкого течения, как правило, протекает с минимальным изменением ФВД в период ремиссии, что не означает отсутствия гистологических и иммунохимических изменений в дыхательных путях. При изучении биоптатов слизистой бронха в основном наблюдаются следующие изменения: при легкой БА – инфильтрация эозинофилами и тучными клетками lamina propria слизистой и эксфолиация эпителия из-за активного воспаления; при среднетяжелой персистирующей астме типичны нахождение гиперплазии эпителия и бокаловидных клеток, субэпителиальный отек; при тяжелой БА появляются атрофия эпителия и утолщение базальной мембраны. Сохраняется общая тенденция к замещению специализированных клеток соединительнотканными фибробластами [53].
При исследовании состоянии функции внешнего дыхания методом спирографии создатся впечатление отсутствия обструктивных изменений у пациентов с БА легкой и средней тяжести в межприступный период, однако при использовании бодиплетизмографии отмечается увеличение остаточного объема легких, что доказывает сохраняющийся отек мелких бронхов в межприступный период [43].
Существуют данные, что у детей за 10 лет течения персистирующей бронхиальной астмы происходят необратимые изменения в виде ремоделирования бронхов, остающиеся до конца жизни [32, 61, 137].
Зная, что в основе патогенеза астмы лежат различные механизмы хронического воспаления бронхов, можно использовать дифференцированные подходы к терапии, особенно в группах больных с трудно контролируемой астмой. Доказано, что подбор дозы терапии на основании уровня и типа хронического воспаления обеспечивает лучший уровень контроля БА, чем на основании жалоб [154].
«Золотым стандартом» в лечении БА является противовоспалительная терапия глюкокортикостероидами. Топические ГКС в терапии астмы на конец XX – начало XXI века являются основными препаратами, которые позволили снизить смертность до минимума и значительно улучшить качество жизни пациента. Большинство больных чувствительно к ГКС, поэтому БА удается адекватно контролировать. ГКС достоверно улучшают течение симптомов БА и при должной дозе и длительности применения, вероятно, замедляют ремоделирование бронха при некоторых фенотипах БА [59].
Максимальная эффективность достигается при аллергической астме, присоединение других типов воспаления, например, при курении или ожирении, резко снижает эффект от стероидов. Персонифицированная медицина предполагает таргетную терапию, воздействующую на ключевые молекулы воспаления индивидуально у пациента [118, 120, 64].
В настоящее время перспективной представляется терапия, направленная на связывание цитокинов воспаления и рецепторов к ним с помощью мо-ноклональных антител. Примером может служить хорошо зарекомендовавший себя омализумаб – моноклональные антитела к IgE. Омализумаб в РФ показан при персистирующей астме среднетяжелого и тяжелого течения, недостаточно контролируемой применением ГКС. Омализумаб при регулярном применении в комплексной базовой терапии достоверно снижает частоту обострений, в том числе требующих госпитализаций, потребность в средствах неотложной помощи и ГКС [64, 123].
В 2014 году проведн кохрановский обзор, отражающий эффективность омализумаба у детей и взрослых со среднетяжелой и тяжелой БА и рекомендующий поиск предикторов эффективности терапии моноклональными антителами [115].
В 2016-2017 годах в ряде стран зарегистрированы антитела к интерлей-кину-5: меполизумаб и реслизумаб. Они вошли в консенсус GINA, 2017 как терапия V ступени, применяемая в дополнение к ГКС при трудной астме [61, 28].
По данным кохрановского обзора, проведнного в 2017 г., антитела к интерлейкину-5 (меполизумаб) показали свою эффективность в снижении обострений у больных с тяжелой рефрактерной к ГКС астмой [68, 141]. Максимальная эффективность достигалась в группах пациентов с высоким содержанием эозинофилов в мокроте и частыми обострениями, причем отмечено, что уровень общего IgE и атопический статус не влияли на эффективность. Реслизумаб работает при эозинофильной БА у детей и взрослых, механизм действия связан с нарушением ИЛ-5-зависимой активации эозинофилов. Фенотип заболевания аналогичен меполизумабу, отличия наблюдаются в режиме дозирования и способе введения. Реслизумаб предназначен для внутривенного, а меполизумаб для подкожного ежемесячного введения. Сравнительных исследований между ними пока не проводилось [120, 166].
Бентрализумаб – альтернативный препарат к рецепторам ИЛ-5R, препарат зарегистрирован в США в 2017 г. и имеет обнадеживающие результаты в снижении количества обострений БА у чувствительных к нему пациентов [64].
В числе перспективных препаратов предложены моноклональные антитела к интерлейкину-13 – лебрикизумаб. Завершаются его клинические исследования, эффективность зависит от уровня СП. При применении в течение 12 недель лебрикизумаб способен достоверно снизить уровни эозинофи-лии крови, сывороточного IgE и периостина [85, 109, 110, 115, 153].
У пациентов, страдающих БА с исходно высокими уровнями оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) и периостина за 3 мес. применения леб-рикизумаба достоверно увеличиваются значения ОФВ1 по сравнению с группами пациентов, где эозинофильное воспаление не столь выражено. У взрослых, страдающих астмой, с невысокой эозинофилией мокроты и низким пе-риостином эффективность противовоспалительной терапии моноклональны-ми антителами не отличается от плацебо. Таким образом, определение концентрации сывороточного периостина позволяет рационально формировать группы терапии и персонализировать назначение препарата при сложной для контроля БА [64, 77, 115].
Клинико-лабораторная характеристика больных бронхиальной астмой
В соответствии с критериями включения и исключения были сформированы группы пациентов для дальнейшего анализа. Всего в исследование были включены 150 пациентов с БА. Клиническими особенностями выборки пациентов являлись достоверно подтвержденный диагноз аллергической БА с минимальной коморбидностью по соматической патологии. Применялись жесткие критерии невключения в исследование, в ходе которого в выборку не попали дети с БА, имеющие хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения, т.к. их показатели могли исказить показатели маркеров, связанные с аллергическим воспалением.
В холодное время года триггерами обострения были интеркуррентные вирусные инфекции. С апреля по октябрь преобладающим триггером обострений было цветение растений и грибов. Обращение детей за медицинской помощью всегда происходило при появлении жалоб на один или более симптомов: приступообразный кашель, одышка, появление дистанционных хрипов длительностью более 1 дня (табл. 6).
Учитывая региональные особенности Северного Кавказа, сохранялась тенденция к развитию обострений в летние месяцы в сезон цветения растений. Для Ставропольского края месяцы наиболее интенсивной палинации растений совпадают со среднегодовыми максимумами инсоляции, полученными на основе многолетних наблюдений [44].
По результатам статистического анализа, динамика поступления в отделения носит четко выраженный сезонный характер. Вне сезона цветения в исследование включено 28 (18,7%) детей, в «летнее» время – 122 (81,3%) ребенка, различия достоверные (2 = 29,45, df = 1, p= 0,0001).
Наследственный анамнез у 128 (8,53%) пациентов, как правило, был отягощен атопическими болезнями: прослеживались ранее в семье пищевая аллергия, атопический дерматит и аллергический ринит.
Все дети с БА поступали с жалобами на малопродуктивный умеренный кашель, непереносимость физической нагрузки, проявляющиеся быстрой утомляемостью по сравнению со здоровыми сверстниками и одышкой и имели неконтролируемое на момент осмотра течение.
Среди ночных симптомов больные отмечали пробуждение от кашля и сложности при засыпании, обусловленные навязчивым приступообразным кашлем. Пациенты, предъявляющие жалобы на «wheezing» (дистанционные свистящие хрипы, регистрируемые больным самостоятельно или окружающими), были единичные – 9 (6%) чел.
При клиническом осмотре регистрировались признаки системного аллергического процесса: сухая кожа (38,6%), заложенность носа (80,7%), периорбитальные тени (25,7%), персистирующий конъюнктивит слизистой (68,8%). Назальная обструкция варьировала от легкой (35,6%), выявляющейся при внимательном осмотре, до тяжелой (25,7%), нарушающей сон. Дополнительно предъявлялись жалобы на зуд в носу и чихание (78,9%).
Форма грудной клетки изменялась от нормальной цилиндрической (80,5%) до эмфизематозно вздутой (19,5%) у детей, поступивших в приступ-ном периоде. Перкуторно у большинства пациентов (82,5%) отмечался легочный звук с коробочным оттенком. Аускультативно выслушивалось жесткое дыхание. Для пациентов с обострениями нередкими бывали сухие свистящие хрипы (35,6%).
Со стороны сердечно - сосудистой системы для пациентов вне тяжелого обострения значимых изменений не регистрировалось. При приступе наблюдалась тахикардия (85,5%) как неспецифическое проявление гипоксии.
Гендерное распределение групп было пропорционально количеству детей, обращавшихся за медицинской помощью. Сравнение по половому признаку показало, что мальчики составили 128 (71,2%), девочки – 51 (28,8%). Достоверно чаще в исследовании встречались лица мужского пола (p = 0,0001).
В группе пациентов с БА мальчики встречались с частотой 72,0% (108), девочки 28,0% (42). Отмечается достоверное преобладание мальчиков среди больных БА, включенных в исследование (p = 0,0001).
В группе контроля также отмечались значимые различия между группами по половому признаку: мальчики - 20 (69,0%), девочки – 9 (31,0%) (2 = 4,17, df-1, p = 0,041). Для оценки уровня значимости различий между 3 группами (общая, больные БА и контрольная группа) построена трехпольная таблица сопряженности по 2 факторным признакам (пол, группа наблюдения) (табл. 7).
Значение критерия 2 = 0,11, df-2, p = 0,95 (p 0,05), связь между факторным и результативным признаками отсутствует – по половому составу исследуемые группы распределены симметрично.
Преобладание среди больных аллергической астмой в юношеском возрасте лиц мужского пола неоднократно отмечалась в отечественной и международной литературе. Полученные данные соответствуют распределению пациентов, наблюдаемых на базе городского аллергокабинета г. Ставрополя в 2000 - 2010 гг. [56]. Подобная асимметрия может быть связана с более тщательным наблюдением за лицами мужского пола в связи с их постановкой на первичный воинский учет в период с 14 до 17 лет, и, возможно, с особенностями иммунного статуса у лиц мужского пола до периода полового созревания.
В исследование включены дети 6 - 17 лет. Выбор данного диапазона возраста обусловлен способностью к выполнению дыхательного маневра для компьютерной спирометрии. Дополнительно важными факторами были хорошее развитие речевых функций и способность к чтению, что дало возможность хорошей коммуникации между ребенком, родителями и исследователем.
Средний возраст детей в общей группе составил M ± SD: 13,28 ± 2,75 (ДИ 95%: 12,74 – 13,82) лет. В группе больных астмой - 12,99 ± 2,88 (ДИ 95%: 12,32 – 13,65) лет; в контрольной группе – 14,07 ± 2,22 (ДИ 95%: 13,2 – 14,95) лет. Признак имеет распределение, скошенное вправо в сторону больших значений (рис. 1).
Средний возраст в контрольной и опытной группах детей с астмой значимо не различается, следовательно, группы репрезентативны по возрастному признаку (t = - 1,78, p = 0,08). Медиана возраста в группе астмы составила 13(11, 15,5) лет и соответствовала значению в группе контроля – 14 (13;16) лет.
Пациенты были разделены по медиане возраста на 2 группы: от 6 до 12 лет (72 детей) и от 12 до 17 лет (78 детей). При разделении детей по квартилям возраста образовано 4 группы: 6 – 9 лет: 22 (14,7%) детей; 9 – 12 лет: 48 (32,0%) ребенка; 12 – 15 лет: 42 (28,0) ребенок; 15 – 18 лет: 38 (25,3%) детей.
В исследование включались дети с подтвержденным диагнозом БА. Средний возраст выставления диагноза в общей группе детей с БА колебался в диапазоне от 2,0 до 15,0 лет. Среднее значение составило 7,18 ± 3,0 (ДИ 95%: 6,49 – 7,87) года. Средний возраст выставления астмы у девочек и мальчиков выставления примерно соответствовал средним по всей выборке (t для разных дисперсий = - 0,94, p = 0,355). Половые различия оказались незначимы. По группам, разделенным по степени тяжести, средние значения возраста начала заболевания составили: для группы легкой БА: 7,26 ± 2,83 (ДИ 95%: 6,45 – 8,07) года, для группы среднетяжелой БА – 7,00 ± 3,31 (ДИ 95%: 5,60 – 8,40) года. Различий между группами не получено (t = 0,35, p= 0,73).
Отсутствие различий по возрасту дебюта заболевания говорит о сходных иммунологических механизмах БА независимо от степени тяжести и опровергает тезис о том, что раннее начало заболевания свидетельствует о более тяжелом прогрессирующем течении заболевания в дальнейшем.
Чтобы оценить влияние длительности заболевания на течение астмы, дополнительно проанализированы стаж заболевания у пациентов с БА и его влияние на количество обострений и степень тяжести. Структура распределения пациентов по стажу заболевания, отражено в таб. 8.
Значение сывороточной концентрации витамина D у детей с бронхиальной астмой
Распределение витамина D и его связь c аллергической патологией в популяции широко изучались в последние годы. В 2017 году на съезде Союза педиатров России принята Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», в разработке которого принимали участие специалисты СтГ-МУ.
Согласно этому документу выделяют 5 пороговых уровней концентрации сывороточного гидроксикальциферола:
- Абсолютно токсический уровень – более 200 нг/мл;
- Уровень с возможным проявлением токсичности – 100 – 200 нг/мл;
- Адекватный уровень - 30 - 100 нг/мл;
- Недостаточность - диапазон 21 – 30 нг/мл;
- Дефицит – менее 20 нг/мл.
В проведенном исследовании концентрация витамина D в выборке пациентов 6-17 лет без учета патологии распределилась соответственно t – распределению и колебалась в широких пределах: 5,28– 53,54 нг/мл (рис. 11). Средний показатель по всему исследованию, включая контрольную группу и детей с БА, составил 25,58 ± 9,73 (95% ДИ: 23,49 – 27,67) нг/мл.
Группа пациентов с БА, у которых определен уровень витамина D, составила 150 (83,8%) чел., группа контроля – 29 (16,2%) чел.
Учитывая, что значения асимметрии и эксцесса распределены в пределах [- 1; 1], считаем распределение близко к нормальному. Для сравнения можно применить критерий Стьюдента для выборок с равными дисперсиями (критерий Ливеня = 0,448).
При статистическом анализе с помощью параметрических и непараметрических методов между контрольной группой и детьми с БА достоверных различий между концентрациями 25(OH)D не получено (t = - 1,69, p = 0,1; U = 649, p = 0,153).
В реальной практике гораздо чаще оперируют понятиями «дефицит», «недостаточность» и «норма витамина D», поэтому дети были распределены на 3 группы в соответствии с концентрациями гидроксикальциферола, соответственно критериям Национальной программы. Данные о распределении частот встречаемости дефицита D приведены в таблице 32. Сравнение между контрольной и группой детей с БА независимо от степени тяжести по уровню обеспеченности витамином D, учитывая значение в одной из ячеек менее 5, проведено с помощью точного критерия Фишера, различий получено не было (p = 0,39).
Полученные результаты объясняются отсутствием достоверных различий в обеспеченности D между легкой БА и группой контроля (p = 0,927). При попарном сравнении групп различия выявлены при сравнении группы контроля и среднетяжелой БА (p = 0,034).
Дети с легкой и среднетяжелой формами БА по обеспеченности витамином D достоверно различались - дефицит встречался чаще, а норма реже при более тяжелой БА (p = 0,017). Легкое течение заболевания не сопровождалось изменениями в частоте встречаемости дефицита 25(OH)D. Обеспеченность витамином D зависела от степени тяжести бронхиальной астмы у детей, частота дефицита и недостатка витамина D достоверно выше у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.
Принимая во внимание факт того, что витамин D метаболизируется в коже под действием УФ-излучения, был проведен анализ влияния инсоляции и времени года на концентрацию витамина D (рис. 12).
Как показали результаты исследования, у пациентов, поступивших с октября по март, отмечены более низкие значения гидроксикальциферола по сравнению с детьми, включенными в исследование с марта по сентябрь. В зимние месяцы средняя концентрация витамина D в группе детей с БА составила 17,91 ± 6,14 (ДИ 95%: 14,36 – 21,45), в летние месяцы – 26,48 ± 9,42 (ДИ 95%: 23,95 – 29,00), с достоверными различиями (t = - 3,23, p = 0,02, при использовании U, p = 0,003).
Подобная тенденция обеспечивается за счет пациентов с легкой БА. В этой группе в зимние месяцы уровень витамина D равен 19,51± 7,34 нг/мл, в летние – концентрация витамина D была выше - 28,44 ± 9,52 (t = - 2,20, p = 0,03).
При среднетяжелой БА достоверных отличий в концентрации гидрок-сикальциферола в течение года не получено (16,70 ± 5,26 и 21,57 ± 7,37; t = -1,67, p = 0,11), что может говорить о снижении синтеза кальциферола по эндогенным причинам. Кроме того, нельзя не принимать во внимание широко распространнную рекомендацию ограничивать прогулки у пациентов с пыльцевой аллергией в сезон цветения или смещать пребывание на улице на вечерние и утренние часы, что может влиять на синтез витамина D в коже.
Известно, что инсоляция не влияет на уровень обеспеченности витамином D в крупных популяциях. Регионы, располагающиеся в разных географических широтах, показывали сопоставимые уровни гидроксикальциферола в исследованиях. Различия были обусловлены не инсоляцией, а экзогенным поступлением витамина D в организм.
В Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» и более ранней литературе, недостаточная инсоляция неоднократно указывается, как фактор риска развития рахита и остеопороза [36, 51]. Наши данные, полученные на исследуемой выборке детей, подтверждают широкую распространнность недостаточности витамина D у детей на Юге России. Естественная инсоляция оказывает положительное влияние на сывороточную концентрацию гидроксикальциферола, но не способна компенсировать полностью гиповитаминоз витамина D. Собственные экспериментальные данные показывают достоверно различные цифры концентраций 25(OH)D в зависимости от месяца забора, что приводит к необходимости динамического исследования уровня 25(OH)D в течение года.
Применительно к практической деятельности, инсоляция при легкой БА позволяет получить значительный прирост сывороточной концентрации 25(OH)D, что позволит перейти от дефицита к недостатку витамина D.
Для среднетяжелой БА характерны стабильно низкие показатели витамина D. Дефицит хуже поддается естественной коррекции, что может быть связано с особенностями обмена холекальциферола при хроническом воспалении и, вероятно, требует дотации D3.
Связь концентрации 25(OH)D c массо - ростовыми факторами проверена статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.
При оценке различий у детей с БА, разделенных на 3 и более групп по оцениваемому признаку, использовался метод ANOVA (табл. 34).
ROC-анализ применимости аллергических маркеров для диагностики БА
Анализ чувствительности и специфичности лабораторных и инструментальных предикторов необходим для оценки применяемого метода и целесообразности назначения терапии. Учитывая, что современная терапия БА основана на контроле симптомов обострения, необходимо иметь представление о предсказательной роли основных маркеров и спирографических данных. Применялся ROC-анализ с построением кривых и подсчетом площади под кривым.
Для использования периостина как маркера аллергических заболеваний и бронхиальной астмы построена ROC - кривая влияния концентрации пери-остина на наличие астмы в выборке пациентов (рис. 16).
Значение AUC = 0,87 (ДИ 95%: 0,786 – 0,954), p 0,001 можно охарактеризовать как очень хорошее.
Чувствительность концентрации периостина для диагностики более тяжелого течения БА по степени тяжести представлена кривой на рисунке 17.
Для лгкой астмы AUC = 0,56 (ДИ 95%: 0,44 – 0,68), p = 0,336, что является слабым показателем, с недостоверными различиями, т.к. часть кривой лежит ниже диагонали эффективности. Напротив, для астмы средней тяжести AUC = 0,72 (ДИ 95%: 0,59 – 0,85), p = 0,003.
Заметно, что качество кривой ниже, чем для выявления различий между астмой и контролем, но выше, чем при определении концентрации для легкой степени, т.е. высокие концентрации сывороточного периостина более специфичны для тяжелой степени БА (рис. 18).
ROC-анализ показывает неудовлетворительную чувствительность и специфичность определения витамина D для среднетяжелой БА. Высокие концентрации 25(OH)D характерны для детей с легкой БА с редкими обострениями c удовлетворительной специфичностью (для легкой БА AUC = 0,62, p = 0,003, для редких обострений AUC = 0,65, p = 0,04).
Принимая во внимание изложенные данные по отсутствию различий в концентрациях эозинофилов крови у пациентов с БА, ROC-анализ подтвердил слабую применимость метода как оценки течения заболевания.
В нашей популяции пациентов 75% детей, независимо от степени тяжести и количества обострений, имеют эозинофилию крови менее 0,5, что во многих руководствах и лабораториях признается нормальным значением.
Использование с практической целью эозинофилии затруднительно (рис.19) для оценки состояния ребенка, по данным корреляционного, регрессионного и ROC-анализов. Сезонность оказывает гораздо большее влияние на этот показатель, скрывая индивидуальные различия.
Применимость метода регрессионного анализа в реальной практике зависит от наличия специализированного оборудования и программного обеспечения. При анализе влияния новых маркеров на количество обострений, проведенное по методу бинарной регрессии, получены значения отношения шансов. Эти коэффициенты дают представление о степени изменения результата в зависимости от меняющихся показателей. В практической работе неудобно оперировать понятиями ОШ для пациентов, т.к. у одного ребенка могут быть разнонаправленные показатели маркеров.
С практической целью, может быть создана формула в электронной таблице (или программная оболочка), куда вносятся значения показателей. Логистическая регрессионная модель способна принимать значения от 0 до 1. При получении результата 0,5 - пациент относится в группу с легким течением/редкими обострениями, иначе 0,5 - среднетяжелое течение/частые обострения.
Функция, описывающая логистическую регрессию, принимает вид для нашего исследования.
Для предсказания попадания в группу с разным количеством обострений можно рассмотреть практический пример с рандомно выбранным пациентом № 79. Это мальчик 8 лет, поступил в августе с сезонным обострением. ИМТ 21,5. Отклонений в росте нет. БА с 4 лет, стаж заболевания 4 года. Общий IgE составляет 1407 МЕ/мл, эозинофилия крови 1,66 10/л; отмечается сенсибилизация максимально к сорным травам и животным, менее к пылевому клещу и злакам. При спирографии ОФВ1 = 109%.
Как было доказано традиционные маркеры не дают возможности прогнозировать количество обострений. Высокая эозинофилия и сывороточный IgE могли бы наводить на мысль о среднетяжелом персистирующем характере заболевания. Используя только периостин, гидроксикальциферол и COC50 и уравнение регрессии с полученными коэффициентами попробуем оценить течение БА у ребенка. У пациента № 79: СП = 1,77 нг/мл, 25(OH)D = 28.7 нг/мл, СОС50 = 79%.
Выводом может служить высокая вероятность легкого течения заболевания в будущем году с 0-2 обострениями в год.
При проверке ИРК пациента получаем данные, что мальчик имеет легкую интермиттирующую форму БА с 1 сезонным обострением в период пал-линации растений уже на протяжение нескольких лет.
Из таблицы 40 получаем точность прогноза при легкой степени БА 94%. В противном случае, при получении (z) 0,5, дети могут быть отнесены к группе риска с частыми обострениями и/или среднетяжелым течением БА. Целесообразно расширить индивидуальный план наблюдения за пациентами и рекомендовать чаще остальных посещать специалиста для коррекции терапии по необходимости.
Понимая, что в практическом здравоохранении сложно без специализированного программного обеспечения рассчитать отношения шансов и функцию логистической регрессии, исходя из коэффициентов однофакторно-го анализа (таб.45) произведен подсчет пороговых значений периостина, после которых меняется знак (z) на противоположный и пациент переходит в другую группу.