Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 – Бронхиальная астма и другие атопические заболевания у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией и без нее (обзор литературы) 12
1.1 Бронхолегочная дисплазия и бронхиальная астма: сложные взаимодействия 12
1.2 Клинико-функциональные последствия недоношенности и бронхолегочной дисплазии по результатам эпидемиологических исследований 25
1.3 Атопические заболевания у недоношенных детей 33
Глава 2 – Материалы и методы исследования 40
2.1 Дизайн исследования, пациенты, верификация диагнозов, профилактика и терапия 40
2.1.1 Дизайн исследования 40
2.1.2 Пациенты 47
2.1.3 Критерии диагнозов 50
2.1.4 Профилактика и терапия 53
2.2. Методы исследования 55
2.2.1 Мета-анализ 55
2.2.2. Эпидемиологический метод 58
2.2.3 Клинико-анамнестический метод и объективное исследование 58
2.2.4 Лабораторно-инструментальные исследования 59
2.1.5. Статистическая обработка данных 62
Глава 3 - Мета-анализ данных об эпидемиологии бронхиальной астмы и атопического дерматита у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией и без нее 64
3.1. Бронхиальная астма у недоношенных детей 66
3.2 Атопический дерматит у недоношенных детей 69
3.3 Бронхиальная астма у детей с бронхолегочной дисплазией 71
Глава 4 - Результаты собственных наблюдений 73
4.1 Частота атопических заболеваний у детей с бронхолегочной дисплазией 73
4.2. Предикторы бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией 74
4.3 Особенности течения и терапии бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией 90
4.4 Влияние иммунизации паливизумабом на риск развития бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией 102
4.5 Функциональные изменения легких у детей с бронхиальной астмой и бронхолегочной дисплазией 105
4.6. Клинические примеры 117
Заключение: обсуждение результатов исследования 127
Выводы 144
Практические рекомендации 146
Список сокращений 148
Список литературы 151
- Бронхолегочная дисплазия и бронхиальная астма: сложные взаимодействия
- Бронхиальная астма у недоношенных детей
- Предикторы бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией
- Функциональные изменения легких у детей с бронхиальной астмой и бронхолегочной дисплазией
Бронхолегочная дисплазия и бронхиальная астма: сложные взаимодействия
«Недоношенность – одна из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с показателями смертности, стоимостью медицинской помощи преждевременно родившимся детям, их возможной инвалидизацией в последующем» [106, 163, 198, 199, 206, 248]. По данным Всемирной организации здравоохранения, «ежегодно в мире рождается преждевременно 15 миллионов детей, что составляет 10% от всех новорожденных», причем частота рождения недоношенных детей увеличивается практически во всех странах [35]. «Среди патологических состояний у недоношенных детей особое место занимают респираторные расстройства, включающие целый ряд заболеваний» [81, 82, 154, 188, 193], имеющих предпосылки для своего развития в виде анатомо-физиологических особенностей респираторной системы в связи с преждевременным рождением и изменений, сохраняющихся на всю предстоящую жизнь [149, 195, 247]. Наиболее частым хроническим респираторным осложнением недоношенных новорожденных, особенно рожденных до 32 недели гестационного возраста, является бронхолегочная дисплазия [57, 139, 172]. Последние достижения в области выхаживания новорожденных привели к увеличению выживаемости экстремально недоношенных новорожденных, но одновременно с этим увеличили частоту БЛД [200, 220, 222, 227, 231, 243].
В свою очередь, наличие БЛД увеличивает респираторную заболеваемость, частоту госпитализаций в пульмонологическое отделение и способствует снижению функции легких в грудном, раннем детском, школьном возрасте и у взрослых [70, 99, 117, 122, 125, 130]. У детей с БЛД в анамнезе в школьном возрасте распространенность эпизодов бронхообструктивного синдрома (БОС), гиперреактивности дыхательных путей выше по сравнению со здоровыми детьми того же возраста [146].
Сложным представляется вопрос о взаимоотношении БЛД и БА. Рассматривая клинические и патоморфологические признаки астмы и БЛД, обнаруживается несколько интересных совпадений. Распространенность этих заболеваний увеличивается, они характеризуются свистящим дыханием и легкой/умеренной обратимой обструкцией дыхательных путей [99, 117, 236]. Также обращают на себя внимание некоторые схожие гистологические признаки, такие как гипертрофия и гиперреактивность гладкой мускулатуры бронхов, клеточная метаплазия эпителия бронхов. Так как хрипы являются одним из основных клинических проявлений БЛД, дискутируется вопрос, является ли БЛД вариантом течения астмы или БЛД способствует развитию астмы у детей [136, 177, 186].
Определения данных заболеваний различны. Бронхиальная астма, согласно GINA (2018), гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, вариабельных по длительности и интенсивности, таких как свистящие хрипы, одышка, стеснение в груди и кашель [116]. В то время как «БЛД – это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, главным образом глубоко недоношенных детей, в результате интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии. Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол; проявляется зависимостью от кислорода в возрасте 28 суток жизни и старше, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфичными рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка» [12, 40].
Распространенность БА неуклонно растет во всем мире [54, 201, 219]. По данным ВОЗ (2017), 235 миллионов человек страдают от бронхиальной астмы. Среди основных факторов, способствующих увеличению частоты данного заболевания, выделяют прямые причины, характерные для развитых стран, уменьшение контактов с бактериальными агентами в раннем детстве, а также изменение образа жизни, и косвенные (в развивающихся странах), они обусловлены совершенствованием диагностических подходов и улучшением знаний о БА как со стороны медицинского персонала, так и пациентов [22, 127]. В частности, в исследовании, проведенном в Канаде, оценивалось влияние стресса у матерей во время беременности на развитие бронхиальной астмы у их потомства. Среди 122333 детей, рожденных от матерей, обращавшихся за психологической помощью во время беременности, риск БА был выше (ОШ: 1,16, 95% ДИ, 1,12 -1,20, р 0,001) [194].
Распространенность симптомов бронхиальной астмы, по данным проводившейся в 56 странах с 1991 по 2012 гг. международной эпидемиологической программы, по изучению астмы и аллергических заболеваний у детей (ISAAC), варьировала более чем в 15 раз, от 2,1-4,4% в Албании, Греции, Грузии, Индонезии, Китае, России и Румынии до 29,1-32,2% в Австралии, Великобритании, Ирландии и Новой Зеландии [22, 166]. Частота БА в Азии остается низкой, но заметно возрастает с 1998 г. [123]. По результатам проведенного мета-анализа, включающего 117 исследований, опубликованных с 1988 по 2014 г. с общим объемом выборки 2 678 696 человек, текущая распространенность бронхиальной астмы у детей в материковом Китае составила 2,1% (95% ДИ, 1,98-2,25%), риск заболеть БА в течение жизни - 2,5% (95% ДИ, 2,17-2,8%) [123].
Распространенность БЛД также высока. Бронхолегочная дисплазия остается одним из самых частых заболеваний респираторной системы у детей на первом году жизни. В течение последних десятилетий заболеваемость бронхолегочной дисплазией остается стабильной и составляет около 40% среди выживших младенцев, не достигших 28-недельного гестационного возраста [94, 157, 224, 255]. В США ежегодно регистрируется 10000 - 15000 новых случаев [64, 140, 141]. По данным A.P. Anvekar и соавт., частота БЛД у детей, рожденных на 22-26 неделях гестации, составляет 68% [49].
Рутинное использование антенатальных стероидов, а также широкое применение препаратов экзогенного сурфактанта оказали значительное влияние на выживаемость недоношенных детей и, как ожидалось, должны были бы привести к снижению частоты БЛД [164, 200, 208]. Однако ни они, ни различные подходы к использованию кислородной терапии, к критериям постановки диагноза не позволили снизить распространенность данной патологии [159, 203, 226, 234, 250, 253, 255].
В настоящее время считается доказанной роль генетической предрасположенности в формировании как БЛД, так и БА [162]. Однако в обоих случаях отсутствует конкретный ген, ответственный за развитие каждого из заболеваний [30, 242]. Описаны гены, ответственные за некоторые патогенетические механизмы развития данных заболеваний. В частности, ген дисинтегрина и металлопротеазы ADAM33 определяет снижение легочной функции, выраженную гиперреактивность дыхательных путей, обусловленную ремоделированием стенки бронхов, характерной для пациентов с БА [144, 161]. У детей с БЛД ген SPOCK2 был определен как возможный ключевой регулятор альвеолеризации [124]. Кроме того, описаны общие генетические аспекты в развитии БА и БЛД у детей. Так, экспрессия гена NFKBIA отвечает за более высокую восприимчивость к формированию обоих рассматриваемых хронических заболеваний легких у детей [46]. Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание, проявляющееся обратимой обструкцией дыхательных путей и многоклеточной воспалительной реакцией [23, 116, 213]. Рекрутмент и активация тучных клеток, макрофагов, антигенпредставляющих дендритных клеток, нейтрофилов, эозинофилов и Т-лимфоцитов обуславливают воспалительную и клеточную инфильтрацию дыхательных путей [47, 197]. Т-лимфоциты-хелперы 2-го типа (Th2) активируют иммунный каскад, что приводит к продукции медиаторов – интердлейкинов (ИЛ), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в запуске B-лимфоцитов, продуцирующих IgE, ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-КСФ обуславливают эозинофильное воспаление (рисунок 1.1).
Бронхиальная астма у недоношенных детей
В настоящее время проведено большое количество исследований по БА у детей, однако причина большой распространенности БА в мире пока не найдена. Существует концепция о том, что факторы, оказывающие влияние на плод в перинатальный период, могут спровоцировать развитие тех или иных заболеваний, в том числе БА [166]. Неоднозначным остается вопрос о взаимосвязи недоношенности и риска развития БА у детей в дальнейшем. Мы изучили исследования, касающиеся эпидемиологии БА в группе детей, рожденных недоношенными (табл. 3.2).
В таблице 3.2 представлены 24 исследования, посвященные изучению эпидемиологии БА у недоношенных детей. На рисунке 3.2 показан форест-график проведенного мета-анализа по эпидемиологии сочетания недоношенности и БА. Исследования представлены по порядку повышения отношения шансов (ОШ).
Проведенный мета-анализ 24 исследований за период с 1996 по 2016 гг. охватил в общей сложности 1 385 440 пациентов со средним возрастом 8,25±5,5 лет и показал, что из 86 759 недоношенных детей было 11 236 (12,95%) пациентов с БА, тогда как в контрольной группе общее число пациентов составило 1 298 681, из которых БА обнаружена у 97 808 (7,5%).
Из 24 включенных в анализ исследований во всех получены данные о более высокой частоте БА среди недоношенных детей по сравнению с частотой развития БА у доношенных детей в популяции. В целом результаты проведенного мета-анализа (ОШ = 1,71; 95%ДИ 1,55-1,88) позволяют говорить о статистически значимом (p 0,00001) повышении частоты БА среди недоношенных детей по сравнению с доношенными в популяции.
Предикторы бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией
Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание, на развитие которого оказывают влияние генетическая предрасположенность и факторы воздействия внешней среды. В ходе выполнения третьего этапа исследования были проанализированы основные вероятные предикторы развития БА у детей с БЛД: пол, гестационный возраст, масса тела при рождении, длительность респираторной поддержки, тяжесть БЛД, продолжительность применения ИГКС, а также наличие и частота эпизодов бронхиальной обструкции. Для решения поставленной задачи дети были разделены на 2 группы: основную (БЛД+БА) и контрольную 1 (БЛД без БА). Сравнительная характеристика детей, включенных в исследование, по полу представлена в таблице 4.3.
В основной и контрольной группе 1 превалировали мальчики, составив 67,5% в основной группе и 60,1% в группе пациентов без БЛД (таблица 4.3).
В таблицах 4.4-4.6 и на рисунке 4.2 представлено распределение детей основной и контрольной группы 1 по гестационному возрасту и массе тела при рождении.
Среди пациентов основной группы среднее значение ГВ и массы тела при рождении было выше по сравнению с детьми, не сформировавшими в дальнейшем БА (Ме ГВ – 28,5 недель, ИКР – 27,0-31,0; Ме массы тела –1095,0 грамм, ИКР – 970,0 -1410,0 и Ме ГВ – 28,0, ИКР – 26,0-29,0; Ме массы тела – 1000,0 грамм, ИКР – 840,0-1250,0, р=0,0289 и р=0,0347 у пациентов основной и контрольной группы 1 соответственно) (табл. 4.4).
На рисунке 4.3 представлено распределение детей основной и контрольной группы 1 по массе тела при рождении. Как видно из рисунка 4.3 частота экстремально низкой и очень низкой массы тела среди сформировавших и не сформировавших бронхиальную астму детей с БЛД сопоставима (p 0,05). В то время как частота низкой массы тела при рождении (НМТ) была достоверно выше в группе детей, у которых развилась БА, по сравнению с группой детей без БА — 26,0% против 12,0% (p=0,0004). Частота нормальной массы тела при рождении в группах также значимо не различалась.
В таблице 4.5 представлены данные по частоте развития БА у детей с БЛД в зависимости от величины массы тела при рождении. Наиболее высокой была частота развития бронхиальной астмы у пациентов с НМТ, где достигала 14,0%. У детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела частота развития БА составляла лишь 6,0% и 5,9% соответственно, то есть была достоверно ниже по сравнению с пациентами с НМТ (p 0,05 для обоих сравнений). У детей с нормальной массой тела при рождении частота развития бронхиальной астмы была наименьшей — 4,7%, — однако попарные межгрупповые сравнения не показали статистически значимых различий между пациентами с нормальной и сниженной массой тела при рождении. Таким образом, НМТ может рассматриваться в качестве предиктора развития БА у детей с БЛД.
Как видно из рисунка 4.4, частота крайне, очень и умеренно недоношенных, а также доношенных детей среди пациентов с БЛД, сформировавших и не сформировавших бронхиальную астму, сопоставима (p 0,05). В то время как частота поздних недоношенных была достоверно выше в группе детей, у которых развилась БА, по сравнению с группой детей без бронхиальной астмы — 13,0% против 2,8% (p=0,0002).
В таблице 4.6 представлены данные по частоте развития БА у детей с БЛД в зависимости от гестационного возраста.
Наиболее высокая частота развития бронхиальной астмы у поздних недоношенных и составляет 23,1 %. У детей с ГВ 23-27 недель и 28-31 недели, а также доношенных частота развития БА составляла лишь 5,8%, 7,0% и 0% соответственно, то есть была достоверно ниже по сравнению с пациентами с ГВ 34-35 недель (p 0,05 для обоих сравнений). У умеренно недоношенных частота развития бронхиальной астмы была 8,7%, однако попарные межгрупповые сравнения не показали статистически значимых различий между пациентами с ГВ 32-33 недель и 34-36 недель (р=0,0523). Таким образом, ГВ 34-36 недель может рассматриваться в качестве предиктора развития БА у детей с БЛД.
Корреляция между массой тела при рождении, ГВ и частотой развития БА у детей с БЛД представлена на рисунке 4.5. У пациентов, сформировавших на фоне БЛД бронхиальную астму, в дальнейшем отмечается тенденция к увеличению массы тела при рождении и гестационного возраста по сравнению с детьми, не развившими БА (рис. 4.5, 4.6).
При анализе частоты и длительности применения респираторной поддержки у детей основной и контрольной группы 1 статистически достоверных различий выявлено не было (табл. 4.8 и 4.9).
Как видно из представленной таблицы 4.10, наличие тяжелой БЛД является предиктором развития БА.
Пациентам с БЛД назначалась патогенетическая терапия ИГКС, частота назначения и длительность применения которых представлена в таблице 4.11 и 4.12.
Представленные в таблицах 4.13-4.16 и на рисунке 4.8 данные свидетельствуют о более частых эпизодах бронхиальной обструкции у сформировавших в дальнейшем БА детей с БЛД, особенно на 2-м и 3-м годах жизни.
В ходе анализа предикторов развития БА у детей с БЛД нами был проведен корреляционный анализ (табл. 4.17).
Таким образом, полученные в ходе выполнения третьего этапа исследования данные позволяют констатировать, что риск развития БА у детей с БЛД увеличивает наличие следующих предикторов:
- низкая масса тела при рождении (р=0,0037),
- поздняя недоношенность (р=0,0007),
- отягощенный семейный аллергоанамнез по БА (р=0,0334),
- сопутствующие атопический дерматит (р=0,0018) и аллергический ринит (р=0,0022),
- наличие тяжелой бронхолегочной дисплазии (р=0,0002),
- эпизоды бронхиальной обструкции в первые 3 года жизни (р=0,0272).
Функциональные изменения легких у детей с бронхиальной астмой и бронхолегочной дисплазией
С целью изучения функциональных особенностей легких у наблюдавшихся пациентов, дети были разделены на 3 группы. Основную группу составили дети с БА и БЛД (18 человек), две контрольные – дети с БА (19 человек) и БЛД (29 человек). Исследование ФВД проводилось у детей старше 6 лет методом спирометрии.
Показатели ФВД у сформировавших и не сформировавших БА в дальнейшем детей с БЛД представлены в таблице 4.29.
Анализируя результаты исходной спирографии у детей из основной и контрольной группы 1 в сравнении с нормативными значениями (таблицу 2.11), можно видеть снижение показателей ЖЕЛ и МОС25-75 у детей с БА и БЛД и снижение показателей ЖЕЛ и МОС25, МОС 50 у детей с БЛД без БА, что позволяет косвенно судить о легком снижении бронхиальной проходимости на уровне крупных (МОС75), средних (МОС50) и мелких (МОС75) бронхов в соответствующих случаях.
При сопоставлении результатов ФВД детей из основной и контрольной группы 1 отмечено следующее. У сформировавших и не сформировавших БА в дальнейшем пациентов с БЛД отмечались статистически значимые различия между параметрами ЖЕЛ. У детей из основной группы ЖЕЛ составила 73,1% от должного значения, в контрольной – 85,3% от должного значения (p=0,016). Кроме того, у детей с БЛД без БА статистически значимо ниже, по сравнению с детьми с одновременным течением БЛД и БА, был показатель МОС25, р=0,0238 (рисунок 4.20).
Другие спирометрические показатели ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ ФЖЕЛ, ПСВ, МОС50, МОС75) статистически значимых различий у детей из основной и контрольной группы 1 не имели.
В таблице 4.30 представлены показатели ФВД у пациентов с БА и у детей с БА и БЛД.
Нормальные значения показателей ФВД пациентов с БА (таблица 4.30) могут свидетельствовать о характерной для данного заболевания вариабельности функциональных показателей респираторной системы.
У детей с БА и БЛД значение ЖЕЛ составило 73,1% от должного значения, что было статистически значимо ниже по сравнению с данным показателем у больных с БА без БЛД (84,7% от должного значения, p=0,0129). Такие функциональные параметры, как ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ ФЖЕЛ, ПСВ, МОС25–75, у детей из основной и контрольной группы 2 не имели статистически достоверных различий.
В ходе исследования ФВД показатель ОФВ1 у пациентов основной группы (Ме 83,8, ИКР - 77,5-99,8), детей с БА (Ме 80,7, ИКР - 71,1-86,82) и БЛД (Ме 86,2, ИКР - 65,0-99,4) не имел статистически достоверных различий и коррелировал с тяжестью обструкции.
Стоит отметить, что у детей с БЛД Ме отношения ОФВ1/ФЖЕЛ составила 89,7, ИКР – 82,0-100,3, что ниже по сравнению с детьми из основной группой (Ме – 101,7, ИКР – 87,9-107,3) и контрольной группы пациентов с БА (Ме – 92,2, ИКР – 86,0-98,0), что может свидетельствовать о более выраженных обструктивных нарушениях у контрольной группы 1.
Для диагностики обратимости бронхиальной обструкции у ряда пациентов (15 детей с БЛД и БА, 26 детей с БЛД, 16 детей с БА) была проведена проба с бронходилататором. Не у всех детей бронходилатационный тест был положительным (табл. 4.31).
Статистически значимых различий между основной и контрольными группами пациентов при проведении бронходилатационного теста получено не было, как и в зависимости от используемого в пробе с бронходилататором препарата (табл. 4.33, 4.33, рис.4.21, 4.22). Вместе с тем из данных, представленных в табл. 4.41, 4.42, можно видеть, что обратимость бронхиальной обструкции при использовании сальбутамола была максимальной у детей с БЛД и БА, при использовании фенотерола+ипраторопия бромида – у детей с БЛД без БА, будучи свойственной данной группе детей независимо от наличия или отсутствия БА.
Средний прирост ОФВ1 в пробе с бронходилататором у детей основной и контрольных групп сравнения в зависимости от препарата представлен в таблицах 4.34-4.36 и на рисунках 4.23- 4.25.
У 7 детей с одновременным течением БЛД и БА анализировали динамику показателей ФВД на фоне проводимой терапии для установления контроля над заболеванием и эффективности проводимой медикаментозной терапии. Детям, включенным в исследование, спирометрия проводилась до лечения ИГКС и после данного лечения продолжительностью не менее 3 месяцев (таблица 4.37).
На фоне проводимого лечения у пациентов с БА и БЛД отмечается статистически незначимая положительная динамика по результатам исследования функции легких (таблица 4.37). Значения ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС25-75 в динамике увеличились.
Для оценки динамики обратимости обструкции дыхательных путей пациентам была проведена проба с бронходилататором (табл. 4.38, 4.39). Необходимо отметить положительный характер пробы и после лечения у 3-х пациентов, несмотря на достигнутую клинически ремиссию заболевания.
При проведении функционального исследования на фоне медикаментозной коррекции отмечается положительная динамика в виде уменьшения значения прироста ОФВ1.